Orale Therapie Alternativen und deren Indikationen aus Sicht der DDG

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1 Orale Therapie Alternativen und deren Indikationen aus Sicht der DDG Hans Martin Reuter,Jena Diabetes kompakt für die Hausarztpraxis Deutscher Diabetes Kongress, Berlin, 16. Mai 2015 In Kooperation von

2 Was sagen die Leitlinien? Orale Antidiabetika- was folgt auf Metformin? Sulfonylharnstoffe? DPP4 Hemmer? GLP1 Analoga? SGLT2 Hemmer? Fallbeispiele Agenda

3 Nationale VersorgungsLeitlinie: Therapie des Typ 2 Diabetes Zweite Stufe: Pharmakologische Monotherapie DDG/DGIM 1. Wahl Metformin Alternative bei Metformin- Unverträglichkeit /- Kontraindikationen: DPP- IV Inhibitor Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT-2 Inhibitor Sulfonylharnstoff / Glinid Glukosidasehemmer Pioglitazon Modifiziert nach: Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes Langfassung, 1. Auflage. Version (abgerufen am ).

4 Nationale VersorgungsLeitlinie: Therapie des Typ 2 Diabetes Individuelles HbA 1c -Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Dritte Stufe: Pharmakologische Zweifachkombination (in alphabetischer Reihenfolge): DPP-IV Inhibitor GLP-1 Rezeptoragonist Glukosidasehemmer Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT-2 Inhibitor Sulfonylharnstoff / Glinid Pioglitazon Modifiziert nach: Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes Langfassung, 1. Auflage. Version (abgerufen am ).

5 Nationale VersorgungsLeitlinie: Therapiealgorithmus der DDG Individuelles HbA 1c -Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweierkombination Zur Dreifachkombination mit oralen Antidiabetika liegen keine Zweifachkombination nach DDG/DGIM: (Substanzen in alphabetischer Reihenfolge): Studien mit diabetesrelevanten Endpunkten vor und das DPP-4-Inhibitor GLP-1-Rezeptoragonist Sicherheitsprofil Glukosidasehemmer und die Therapieadhärenz werden durch Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) mögliche steigende SGLT-2-Inhibitor unerwünschte Arzneimittelinteraktionen Sulfonylharnstoff/Glinid Pioglitazon eingeschränkt. Dennoch können Dreifachkombinationen Individuelles HbA 1c wünschenswert und -Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht sinnvoll Vierte Stufe: sein, Intensivierte insbesondere Insulin- und Kombinationstherapieformen wenn sie keine hypoglykämisierenden Substanzen enthalten. Zusätzlich zu oralen Antidiabetika (insbesondere Metformin, evtl. DPP-IV Inhibitoren, SGLT2 Inhibitoren) Verzögerungsinsulin oder Verzögerungsinsulin & GLP-1-Rezeptoragonist (Zulassungsstatus beachten!) oder Präprandial kurzwirkendes Insulin (SIT) oder Konventionelle Insulintherapie (CT) oder Intensivierte Insulintherapie (ICT, CSII) Modifiziert nach: Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes Langfassung, 1. Auflage. Version (abgerufen am ).

6 Behandlung des T2DM in Deutschland: 3% Dreifachkombination, 13% Sulfonylharnstoff % diagnostizierter Patienten Patients in Millionen Patienten mit T2DM diagnostiziert in 2013: 6,99 Millionen (+4%) Patienten mit medikamentöser Therapie in 2013: 5,81 Millionen (+3%) OAD Monotherapie OAD Zweifachkombination OAD Dreifachkombination OAD > Dreifachkombination OAD + Insulin/ Insulin alleine 39% (+1%) 2,73 Mio Patienten 15% (+3%) 1,04 Mio Patienten 3% (+4%) 0,19 Patienten 0.2% (+15%) 0,014 Patienten 26% (+5%) 1,83 Mio Patienten MET SH 0,321 Lebensstiländerung 17% (+13%) 1,18 Mio Metformin 2,080 SH 0,348 DPP-4 FF 0,186 GLP-1 0,023 MET MET MET DPP-4 FF GLP-1 0,122 DPP-4 MET SH 0,026 FF 0,041 SGLT- MET 0,003 2 Sonstige 0,038 DPP-4 FDC 0,455 MET DPP-4 FDC SH GLP-1 0,008 SH 0,087 Insulin alleine Insulin+ GLP-1 (+X) Dual Insulin+ MET Dual Insulin+ DPP-4 FF Dual Insulin+ DPP-4 FDC 0,966 0,033 0,439 0,062 0,110 SGLT-2 0,005 SH DPP-4 FF 0,038 Dual Insulin+ SGLT-2 0,002 Sonstige 0,082 SH Sonstige 0,010 Sonstige 0,014 Sonstige 0,069 Sonstige Insulinbasierte Therapie 0,221 Quelle: IMS Disease Analyzer / Longest therapy per patient

7 Individualisierung der HbA 1c -Therapieziele Sehr intensiv Weniger intensiv Am wenigsten intensiv 6,0 % 7,0 % 8,0 % Hochmotiviert, adhärent, sachkundig, gute Selbstfürsorge und umfassende Unterstützung Psychosoziökonomische Überlegungen Weniger motiviert, nonadhärent, limitierter Einblick, schlechte Selbstfürsorge, schwache Unterstützung Erreichen des individuellen Therapieziels Hypoglykämierisiko unter gering moderat hoch Vermeidung von Nebenwirkungen, insbesondere Hypoglykämien und Gewichtszunahme Patientenalter, Jahre Erkrankungsdauer, Jahre Keine Geringe Komorbidität Schwer Manifeste vaskuläre Komplikationen Keine Kardiovaskuläre Erkrankungen Keine Frühe mikrovaskuläre Erkrankung Fortgeschrittene mikrovaskuläre Erkrankung Modifiziert nach: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011; 154:554-9.

8 Individualisierung der HbA 1c -Therapieziele Sehr intensiv Weniger intensiv Am wenigsten intensiv 6,0 % 7,0 % 8,0 % Hochmotiviert, adhärent, sachkundig, gute Selbstfürsorge und umfassende Unterstützung Psychosoziökonomische Überlegungen Weniger motiviert, nonadhärent, limitierter Einblick, schlechte Selbstfürsorge, schwache Unterstützung Hypoglykämierisiko das beschreibt exakt unsere alten Patienten! gering moderat hoch Patientenalter, Jahre Erkrankungsdauer, Jahre wenig motiviert, geringe Fähigkeiten hohes Risiko bei NW und Hypoglykämien lang andauernder Diabetes kurze Lebenserwartung Keine Geringe Komorbidität Schwer viele Co-Morbiditäten Manifeste vaskuläre Komplikationen Keine Kardiovaskuläre Erkrankungen Keine Frühe mikrovaskuläre Erkrankung Fortgeschrittene mikrovaskuläre Erkrankung kardiovaskuläre Begleiterkrankungen Modifiziert nach: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011; 154:554-9.

9 Multiple pathophysiologische Defekte tragen zur Hyperglykämie bei - Das "Ominous Octet" Impaired insulin secretion Islet β-cell Decreased incretin effect Increased lipolysis Increased glucagon secretion Islet α-cell Hyperglykämie Increased glucose reabsorption Increased hepatic glucose production Neurotransmitter dysfunction Decreased glucose uptake Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes 2009;58: Wolters Kluwer Health

10 ADA / EASD Positionspapier: Behandlungs- Algorithmus bei Typ 2 Diabetes Inzucchi SE et al., Diabetes Care 2012; 35: , Diabetologia 2012; 55:

11 ADA/EASD Positionspapier sehr konsequent Individualisierte Therapie des Typ 2 Diabetes weniger konsequent Psycho-sozial Erwägungen Hoch motiviert, adhärent, gute Selbstbehandlungs-Befähigung Weniger motiviert, nicht adhärent, geringe Selbstbehandluns-Befähigung Risiken im Zusammenhang mit Hypoglykämien und anderen unerwünschten Wirkungen niedrig hoch Bekannte Diabetesdauer neu diagnostiziert lange bestehend Lebenserwartung lang kurz Bedeutende Begleiterkrakungen fehlend wenige/gering ausgeprägt schwerwiegend Bekannte Gefäß- Komplikationen fehlend wenige/gering ausgeprägt schwerwiegend Finanzielle Resourcen, Unterstützung andere Art verfügbar begrenzt

12 Pharmakotherapie des Typ 2 Diabetes TZD Sulfonylharnstoffe Fettgewebe Glinide Insulin DPP4-Hemmer und GLP-1-Mimetika Glukose- Aufnahme Insulin- Sekretion Pankreas Glukagon - Sekretion Glukose Darm SGLT 2 Inhibitor DPP4- Inhibitoren GLP-1- Mimetika Alpha- Glukosidase- Inhibitoren Metformin (TZD) Hepatische Glukose- Produktion Hyperglykämie Glukose- Aufnahme TZD (Metformin) Leber Muskel Adaptiert nach 1. DeFronzo RA Diabetes 2009; 58: DDG-Leitlinien Medikamentöse antihyperglykemische Therapie des Diabetes Mellitus Typ vom , -diabetes-gesellschaft.de, Stand:

13 Die meisten Antidiabetika senken den Blutzucker, indem sie die Insulinausschüttung bzw. -wirkung beeinflussen 1 9 DPP-4-Hemmer 7 GLP1-Rezeptoragonisten 9 Erhöhte Insulinfreisetzung Erhöhte GLP1-Aktivität, erhöhte Insulinfreisetzung Senkung der Glucoselast unabhängig von Insulin Glinide 8 Sulfonylharnstoffe 6 Insulinfreisetzung Einfluss auf Gucoselast SGLT2- Hemmer 10,11 direkte Ausscheidung von Glucose Metformin 5 Thiazolidindione 4 Insulin- Sensitizer* Die Abbildung zeigt keine vollständige Auflistung aller Antidiabetika. *erhöhen Blutzuckeraufnahme auch im Fettgewebe und in der Leber. DDP4 = Dipeptidyl-Peptidase 4. SGLT2 = natriumabhängiger Glucosetransporter 2. Referenzen: 1. Bailey C, Day C. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010;10: / 2. Hardman TC, et al. Curr Pharm Des. 2010;16: / 3. Ferrannini E, Solini A. Nat Rev Endocrinol. 2012;8: / 4. Fachinformation Pioglitazon, Nov / 5. Fachinformation Metformin, Okt / 6. Fachinformation Glimepirid, März / 7. Fachinformation Sitagliptin, Juli / 8. Fachinformation Nateglinid, Okt / 9. Fachinformation Exenatid, Dez / 10. DeFronzo RA. Diabetes Obes Metab 2012;14:5-14. / 11. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14:

14 Nicht insulinotrope und insulinotrope Wirkstoffe Nicht insulinotrop -Glucosidasehemmer: Acarbose Miglitol Biguanid: Metformin Glitazone: Pioglitazon SGLT 2 Hemmer Dapagliflozin,Canagliflozin,Em pagliflozin 14 Insulinotrop Sulfonylharnstoffe: z. B. Glibenclamid, Glimepirid Glinide: Repaglinid,Nateglinid Inkretine: Haupt, Standl, Mehnert in: Mehnert et. al., Diabetologie in Klinik und Praxis, S , 5. Auflage 2003; Standl, Janka, Mehnert in: Mehnert et. al., Diabetologie in Klinik und Praxis, S , 5. Auflage 2003 GLP 1 Analoga und DPP 4 Hemmer

15 Alpha-Glucosidase-Hemmer

16 Alpha-Glucosidase-Hemmer

17 Gliptine

18 ANTIDIABETIKA NEUE GENERATION GLIPTINE (DDP-4-HEMMER) ZUSAMMENFASSUNG z.b. Galvus 50 mg, Januvia 50 / 100 mg, Onglyza 5 mg, Xelevia 100 mg Wirkungsprinzip (glukoseabhängig insulinotrop) Indikation Kontraindikationen Nebenwirkungen Hemmung des Enzyms Dipeptidyl-Peptidase-4 Steigerung des endogenen GLP-1-Spiegels Glukoseabhängige Stimulation der Insulinsekretion Hemmung der Glukagonsekretion Therapie von Typ 2 Diabetes in Kombinationstherapie Akute Leberentzündungen, Typ 1 Diabetes, Schwangerschaft, Stillzeit Insgesamt gute Verträglichkeit Selten: Nasopharyngitis, Cephalgien, Transaminasenerhöhung Dosierung Positive Effekte Januvia 100 mg 1 x täglich, effektiver in Kombination mit Metformin Onglyza 5 mg 1 x täglich, effektiver in Kombination mit Metformin Xelevia 100 mg 1 x täglich, effektiver in Kombination mit Metformin Geringe Hypoglykämie-Gefahr Gewichtsneutralität bis Gewichtsreduktion Reduktion von Proinsulin

19 GLP- Analoga Exenatide Exenatide once weekly Liraglutide Dulaglutide Albiglutide Lixisenatide

20 Exenatide / Liraglutid

21 Exenatide/ Liraglutid /Trulicity

22 Exenatide vs. Glimepirid EUREXA Studie HbA1c im Verlauf Gallwitz B, Lancet 2012, DOI: /S (12)

23 Exenatide vs. Glimepirid EUREXA Studie Hypoglykämien Gallwitz B, Lancet 2012, DOI: /S (12)

24 Pharmakologie von SGLT2 Inhibitoren Substanz C max maximale Konzentration nach [h] T ½ Halbwertszeit [h] Bioverfügbarkeit [%] Dosis [mg] Dapagliflozin mg bei Leberfunktionsstörung Canagliflozin 1, / 300 Empagliflozin 1,5 12,4 s.o. 10 / 25 Einmal tägliche Gabe in Standarddosis

25 Durchschnittlicher Gewichtsverlauf bei unterschiedlichen antihyperglykämen Therapieformen Antidiabetika Gewichtsveränderung (kg) Insulin Glitazon Sulfonylharnstoff 1 4 Acarbose Metformin 1 3 DPP-IV Exenatide Chiasson, Lancet Jun 15;359(9323): , Holman et al, Diabetes Care Jun;22(6): UKPDS 34, Lancet (1998); 352: , UKPDS 33, Lancet (1998); 352: , Kahn et al., NEJM, 2006, 355: Richter et al,, Cochrane Database Syst Rev. 2008, 16:CD006739, DeFronzo et al., Diabetes Care 2005, 28: , Drucker et al., Lancet Oct 4;372(9645):

26 Vielen Dank fürs Zuhören

27 28 Backup

28 Glibenclamid

29 Glimepirid

30 Sulfonylharnstoffe: Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und erhöhte Gesamtmortalität in mehreren Kohorten-Studien und Metaanalysen Risiko Quelle Studientyp UKPDS RCT, Subgruppenanalyse 34 1 Pantalone et al Retrospektive Kohortenstudie Forst et al Metaanalyse Schramm Nationale et al. dänische Registerstudie Rao et al Metaanalyse Roumie et al Morgan et al Retrospektive Kohortenstudie Retrospektive Kohortenstudie n = Patienten (Studien) MET zu SH (13 Beobachtungsstudien) (9 Beobachtungsstudien) Therapie Diabetes-assoziierte Risiko Mortalität RR: 1,96 (95% KI 1,02 3,75) SH vs. MET: GLIP GLIB GLIM SH Mono-/ Kombi vs. nicht- SH SH vs. MET: GLIP GLIB GLIM SH-/MET-Kombi SH vs. MET (Initial) SH vs. andere OADs Diabetes-assoziierte Mortalität RR: 1,96 (95% KI 1,02 3,75) Gesamtmortalität HR: 1,64 (95% KI 1, ) HR: 1,59 (95% KI 1, ) HR: 1,68 (95% KI 1, ) Gesamtmortalität HR: 1,64 (95% KI 1, ) HR: 1,59 (95% KI 1, ) HR: 1,68 (95% KI 1, ) Gesamtmortalität OR: 1,92 (95 % KI 1,48-2,49) Gesamtmortalität OR: 1,92 (95 % KI 1,48-2,49) Gesamtmortalität HR: 1,27 (95 % KI 1,17-1,38) HR: 1,19 (95 % KI 1,11-1,28) HR: 1,32 (95 % KI 1,24-1,40) Gesamtmortalität HR: 1,27 (95 % KI 1,17-1,38) HR: 1,19 (95 % KI 1,11-1,28) HR: 1,32 (95 % KI 1,24-1,40) Gesamtmortalität (gepoolt) RR: 1,19 (95% KI 0,88-1,62) Kardiovaskuläre Mortalität (gepoolt) RR: 1,29 (95% KI 0,73-2,27) Gesamtmortalität (gepoolt) RR: 1,19 (95% KI 0,88-1,62) Kardiovaskuläre Mortalität (gepoolt) RR: 1,29 (95% KI 0,73-2,27) Kardiovaskuläre Ereignisse oder Tod Δ angepasste Inzidenz: 2.2 (95% KI 1,4-3,0) Gesamtmortalität HR: 1,459 (95% KI 1,207 1,763) MACE HR: 1,578 (95% KI 1,187 2,099) Kardiovaskuläre Ereignisse oder Tod Δ angepasste Inzidenz: 2.2 (95% KI 1,4-3,0) GLIP: Glipizid; GLIB: Glibenclamid; GLIM: Glimepirid; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; MACE: major adverse cardiovascular event (MACE); MET: Metformin; OAD: Orales Antidiabetikum; OR: Odds Ratio; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SH: Sulfonylharnstoff; Δ: Änderung Gesamtmortalität 1. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854-65; 2. Pantalone KM, et al. Diabetes Obes Metab 2012; HR: 14:803-9.; 1,459 (95% 3. Forst T, KI et al. 1,207 1,763) Diab Vasc Dis Res 2013: / ; 4. Schramm TK, et al. Eur Heart J 2011; 32:1900-8; 5. Rao AD, et al. Diabetes Care 2008; 31:1672-8; 6. Roumie CL, et al. MACE Ann Intern Med 2012; 157:601-10; 7. Morgan CL, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: HR: 1,578 (95% KI 1,187 2,099)

31 Repaglinide / Nateglinide