Therapie des Typ 2 - Diabetes

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1 Therapie des Typ 2 - Diabetes W. A. Scherbaum Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Direktor: Prof. Dr. med. Werner A. Scherbaum Vorlesung am 23. Mai 2011

2 Häufige Komorbiditäten beim Typ 2 - Diabetes Adipositas Arterielle Hypertonie Dyslipoproteinämie Koronare Herzkrankheit Herzinsuffizienz Hyperurikämie

3 Entwicklung des Typ 2 Diabetes Insulinresistenz & Betazelldysfunktion Relative Funktion (% des Normalen) Diabetesrisiko Diabetes Diagnosestellung Beginn des Diabetes Postprandiale Glukose Glukose (mg/dl) Insulinresistenz 50 Prädiabetes Insulinsekretion Metabolisches Syndrom Betazelldysfunktion Jahre Nüchternglukose Pearson, Powers, Diabetes Educator 2006, 32 (Suppl.): 19S-28S; Kendall & Bergenstal. International Diabetes Center

4 Metabolisches Syndrom 1. Erhöhter Taillenumfang: 94 cm bei Männern 80 cm bei Frauen oder BMI 30 kg/qm 2. Erhöhte Triglyzeride 150 mg/dl 3. Erniedrigtes HDL-Cholesterin < 40 mg/dl bei Männern < 50 mg/dl bei Frauen 4. Erhöhter Blutdruck 130 mmhg systolisch oder 85 mmhg diastolisch 5. Erhöhte Nüchternblutglukose 100 mg/dl oder Diabetes Drei der Kriterien müssen erfüllt sein

5 Nationale Versorgungs-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2 Differenzierte Therapieplanung Gemeinsam mit dem Patienten ist eine differenzierte Therapieplanung auf der Basis einer individuellen Risikoabschätzung vorzunehmen. Patient mit Diabetes mellitus Typ 2 Hyperglykämie arterielle Hypertonie Rauchen Fettstoffwechselstörungen Adipositas Individuelle und vereinbarte Therapieziele Nichtmedikamentöse Maßnahmen Nichtmedikamentöse Maßnahmen nicht ausreichend nicht ausreichend Pharmakotherapie Pharmakotherapie

6 Behandlung des Typ 2 Diabetes Multifaktorieller Ansatz 1. Lebensstil: - Ernährung - körperliche Betätigung - Nikotinkarenz 2. Blutdruck normalisieren 3. Lipidspiegel senken 4. Blutzuckereinstellung 5. evtl. Thrombozyten - Aggregationshemmer

7 Behandlungsziele beim Typ 2 Diabetes bei nicht-schwangeren Erwachsenen [Glukosestoffwechsel] [Wert] HbA 1c (%) < 7 % (<6,5 %) Nüchternglukose i. Plasma (mg/dl) [mmol/l] [5,0-7,2] Postprandiale Glukose [< 10] [Blutdruck] Systolisch [mmhg] Diastolisch < 80 [Lipide] LDL-Cholesterin [mg/dl] [mmol/l] < 100 [< 2,6] HDL-Cholesterin > 45 [> 1,2] Triglyzeride < 200 [< 2,3]

8 Überleben in Abhängigkeit vom HbA1c Currie et al. Lancet 2010 Primary care setting (UK). Data from computerized records Metformin + SU patients Insulin-based patients Niedrige und hohe HbA1c-Werte sind mit einer erhöhten Gesamtmortalität und einer vermehrten kardiovaskulären Ereignissen assoziiert

9 Typ 2 - Diabetes Antihyperglykämische Therapie Lebensstilmaßnahmen körperliche Bewegung Diät / Ernährung Orale Antibiotika GLP-1 Analoga Insulin

10 Senkung des Diabetesrisikos Relatives Risiko Bewegungsabhängig ngig Relatives Risiko Gewichtsabhängig , ,9 30 0, ,8 20 0, ,7 10 0,65 5 0,6 0 < >7.0 < >35 Stunden körperliche Aktivität pro Woche Body Mass Index (kg/m 2 ) Hu et al., N Engl J Med 2001: 345:

11 Frisch diagnostizierter Typ 2 - Diabetes Erfolg nicht medikamentöser Maßnahmen mittlerer HbA1c Wert initial 9,2 % nach 3 Monaten Diät alleine 7,0 % nach Ergebnissen der UKPDS - Studie

12 Lebensstil-Änderung bei Typ 2 Diabetes The Look AHEAD Research Group et al., Diabetes Care 2008; 30: Einschlußkriterien: Alter Jahre Diabetesdauer > 3 Monate BMI > 25 bzw 27 kg/m 2 bei Insulintherapie HbA1c < 11% Blutdruck <160/<100 mmhg Triglyceride < 600 mg/dl

13 Lebensstil-Änderung bei Typ 2 Diabetes The Look AHEAD Research Group et al., Diabetes Care 2008; 30: Personen mit Typ 2 Diabetes Randomisierung Intensive Lebens- Stil Intervention (ILI) > 7% Gewichtsverlust > 175 min/woche körperliche Aktivität Kontrollgruppe (DSE) Primärer Endpunkt: Sekundärer Endpunkt: Kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität Änderung kardiovaskuläre Risikofaktoren

14 Lebensstil-Änderung bei Typ 2 Diabetes The Look AHEAD Research Group et al., Diabetes Care 2008; 30: Ausgangswerte der randomisierten Patienten Intensive Lebensstil- Intervention Kontrollen Alter (Jahre) 58,6 58,9 Geschlecht (% Frauen) 59,3 59,6 BMI (kg/m 2 ) Frauen 36,3 36,6 Männer 35,3 35,1 HbA1c (%) 7,25 7,29 CVD (%) 14,4 13,6 Metabolisches Syndrom (%) 93,6 94,4 Insulintherapie (%) 4,8 15,8

15 Lebensstil-Änderung bei Typ 2 Diabetes The Look AHEAD Research Group et al., Diabetes Care 2008; 30: Ergebnisse nach 1 Jahr Intervention HbA1c Nüchtern Glukose HbA1c (%) 7,4 7,2 7 6,8 6,6 6,4 6,2 p < Intervention Kontrolle Glukose (mg/dl) p < 0.05 Intervention Kontrolle Systolischer Blutdruck HDL-Cholesterin Systolischer Blutdruck (mmhg) p < Intervention Kontrolle p < 0.01 HDL-Cholesterin (mg/dl) p < Intervention Kontrolle

16 Anti-hyperglykämische Therapie Viele Medikamente Welche auswählen?

17 Konsens-Algorithmus Antihyperglykämische Therapie des Typ-2-Diabetes (ADA und EASD) Nathan DM et al. Diabetes Care, 2008; 31: 1-11 Weg 1 gut validierte Kerntherapien Bei Diagnose Lifestyle + Metformin HbA1c-Ziel: <7,0%, Therapiekontrolle alle 3 Monate bis Ziel erreicht Lifestyle + Metformin + Basalinsulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylharnstoff Lifestyle + Metformin + Intensive Insulinth. Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Weg 2: weniger validierte Therapien Lifestyle + Metformin + Pioglitazon Lifestyle + Metformin + GLP-1 Agonisten Lifestyle + Metformin + Pioglitazon + Sulfonylharnstoff Lifestyle + Metformin + Basalinsulin

18 Stufentherapie bei Typ 2-Diabetes Schrittweise Intensivierung der Diabetestherapie für eine kontinuierliche Stoffwechselkontrolle ICT + bedarfsgerechtes Mahlzeiteninsulin Konventionelle Insulinther. OAD + Basalinsulin / + GLP1-Analoga Orale Antidiabetika (und Kombinationen) Veränderung des Lebensstils Progressive Verschlechterung der β-zellfunktion

19 Antihyperglykämische Therapie beim Typ 2 Diabetes Körperliche Aktivität Metformin Kombinations- Alleinige Diät Sufonylharnstoffe therapie Insulin- Acarbose OAD therapie Glitazone mit Insulin Glinide GLP-1 Mimetika DPP-4 Inhibitoren Glykämische Zielwerte bestimmen Eskalation

20 Pharmakologische Ziele Biguanide (Metformin) Vermindern die hepatische Gukoseproduktion und verstärken die Aufnahme Sulfonylharnstoffe Steigern die Insulinsekretion der pankreatischen Betazellen Meglitinide Steigern die Insulinsekretion der pankreatischen Betazellen Glitazone Erhöhen die Glukoseaufnahme in der Skelettmuskulatur und setzen die Lipolyse im adipösen Gewebe herab Alpha-Glukosidasehemmer Verzögern die intestinale Kohlehydratabsorption

21 Metformin (Biguanid) Wirkprinzip: Vorteile: Hemmung der Glukoneogenese, Verbesserung der peripheren Insulinwirkung keine Hypoglykämien gute Blutzuckermessung (HbA 1c - Senkung 1-2 %) günstiger Effekt auf Körpergewicht, Nachteile: gastrointestinale Nebenwirkungen(15 30 %) zahlreiche Kontraindikationen Gefahr der Laktazidose

22 Biguanide - Kontraindikation Niereninsuffizienz (Kreatinin > 1,2 mg/dl) Dekompensierte Herzinsuffizienz Respiratorische Insuffizienz Gewebshypoxie (Gangrän, pavk) Schwere Leberfunktionsstörung Schwere akute Erkrankung / Operation Konsumierte Erkrankungen Alkoholismus Präkoma / Koma Reduktionskost (<1000 kcal / Tag)

23 Sulfonylharnstoffe Wirkprinzip: Steigerung der Insulinsektion Vorteile: Gute Blutzuckersenkung (HbA1c - Senkung 1-2 %) Nachteile: Hypoglykämien (3-5 % / Jahr) Gewichtszunahme andere UAW selten

24 Wichtige Nebenwirkungen oraler Antidiabetika Metformin 1 Sulfonylharnstoffe 1 Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Diarrhoe), Laktatazidose (selten) Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Hyperinsulinämie Meglitinid 1 Glitazone 1,2 Gewichtszunahme, Ödeme, Herzinsuffizienz Alpha- Glukosidasehemmer 1 Gastrointestinale Nebenwirkungen (Flatulenz, Diarrhoe) KHK = Koronare Herzkrankheit; Rolle unbekannt 1. Inzucchi SE. JAMA. 2002; 287: Dormandy JA, et al. Lancet. 2005; 366: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28: Kolterman OG, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2005; 62:

25 Inkretin (GLP-1) Wirkung GLP-1 wird als Reaktion auf Nahrungsaufnahme sezerniert Förderung des Sättigungsgefühls und Verminderung des Appetits Alphazellen: Postprandiale Glukagonsekretion Betazellen: Verstärkung der glukoseabhängigen Insulinsekretion Leber: Glukagon vermindert die Glukosefreisetzung aus der Leber Magen: Hilft bei der Regulation der Magenentleerung

26 DPP 4-Inhibitoren verstärken die Inkretinwirkung Nahrungsaufnahme Pankreas Glukoseabhängig: Insulin (GLP-1 & GIP) Glukose Aufnahme in das periphere Gewebe GI-Trakt Sekretion von GLP-1 & GIP β-zellen α-zellen Normoglykämie DPP-4 Inhibitoren DPP-4 inaktiviert GLP-1 & GIP Glukose- Abhänggig: Glukagon (GLP-1) Hepatische Glukose Produktion Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

27 Orale/intravenöse Glukoseinfusionsstudie Der Inkretineffekt ist bei Typ-2-Diabetikern nach oraler Glukose vermindert Venöse Plasmaglukose (mmol/l) IR Insulin (mu/l) Gesunde Kontrollen (n=8) Orale Glukose (50 g/400 ml) Typ-2-Diabetes (n=14) Isoglykämische i.v. Glukose Normaler Inkretineffekt Venöse Plasmaglukose (mmol/l) IR Insulin (mu/l) Verminderter Inkretineffekt Zeit (Minuten) p 0,05 vs. jeweiligem Wert nach oraler Verabreichung IR=immunreaktiv Nauck M et al. Diabetologia 1986;29: Zeit (Minuten)

28 Blutzuckerabhängiger Effekt von GLP-1 an Beta- und Alphazellen (bei T2DM) Glukose (mg/dl) C-Peptid (nmol/l) Glukagon (pmol/l) 300 3,0 Infusionsdauer Infusionsdauer Infusionsdauer , ,0 1,5 1,0 0, Zeit (min) 0, Zeit (min) Zeit (min) GLP-1 = Glucagon-Like-Peptide-1; p < 0,05 GLP-1 (7 36 amide) infundiert mit 1,2 pmol/kg/min über 240 Minuten. Modifiziert nach Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993; 36: GLP-1-Infusion Placebo

29 Exenatide (Byetta ) GLP-1 Rezeptoragonist (Inkretin Mimetikum) gentechnisch hergestelltes Analogon des Speicheldgiftes (Exendin-4) der südamerikanischen Krustenechse (Gilamonster) Wirkung: dockt am selben Rezeptor an wie GLP, wirkt aber viel länger senkt Blutzucker durch Aktivierung aller GLP-1 Effekte führt zur Gewichtsabnahme Neu: Liraglutide (Victoza ) Gabe 1x täglich

30 Exenatide (Byetta ) Indikation: Typ 2 Diabetiker Kombinationstherapie mit Metformin und/ oder Sulfonylharnstoff-Präparaten Dosierung: 2 mal täglich Injektion 5-10µg subkutan, z.b. mit Pen

31 DPP-4 inaktiviert GLP-1 DPP-4 Hemmer erhöhen körpereigenes GLP-1 DPP-4 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A G R G K V L W A I F E K T ½ = 1 2 Minuten DPP-4 = Dipeptidyl-Peptidase-4

32 Vildagliptin supprimiert die Glukagonsekretion bei Einmalgabe Vildagliptingabe Mahlzeit Placebo Vildagliptin 100 mg Delta-Glukagon (ng/l) :00 20:00 23:00 Zeit 02:00 05:00 08:00 p < 0,05 vs. Placebo Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:

33 Vildagliptin reduziert die endogene Glukoseproduktion bei Einmalgabe Vildagliptingabe Mahlzeit Zeit 17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 0 Delta-EGP (mg/kg/min) 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 Placebo Vildagliptin 100 mg p < 0,05 vs. Placebo; EGP= endogene Glukoseproduktion Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:

34 Saxagliptin in Kombination mit Metformin Mittlere HbA1C-Werte im zeitlichen Verlauf 8,5 SAXA 5 mg+ MET PBO + MET 8,0 HbA1C (%) 7,5 7, Woche SAXA: Saxagliptin; MET: Metformin; PBO: Placebo De Fronzo, R.A. et al. Diabetes Care 2009; 32:

35 Typ 2 Diabetes: Steigender Therapiebedarf durch Fortschreiten des Betazellversagens 100 Betazellfunktion (%) Diabetesdiagnose IGT Versagen der Monotherapie Notwendigkeit der Insulintherapie 0 Monotherapie Lifestyleänderung Duale Kombinationstherapie Orale Kombi + Insulin Insulintherapie Zeitlicher Ablauf (Jahre) IGT = gestörte Glukosetoleranz UKPDS 16. Diabetes. 1995; 44: Turner RC, et al. JAMA. 1999; 281: ; Warren RE, Diabetes Res Clin Pract. 2004; 65: S3 S8.

36 GLP-1 Rezeptoragonisten (Inkretin Mimetika) Exenatide (Byetta ), Liraglutide (Victoza ) Wirkung: docken am selben Rezeptor an wie GLP, wirken aber viel länger senken Blutzucker durch Stimulation der Glukose-abhängigen Insulinsekretion Suppression der Glukagonsekretion Gewichtsabnahme durch Verminderung des Appetits Verlangsamung der Magenentleerung

37 Exenatide (Byetta ) Exenatide 1x wöchentlich (Bydureon ) Liraglutide (Victoza ) Indikation: Typ 2 Diabetiker Kombinationstherapie mit Metformin und/ oder Sulfonylharnstoff- Präparaten Dosierung: Byetta: 2 mal täglich (1 Std vor Frühstück und 1 Std vor Abendessen) Injektion 5-10µg s.c. Bydureon: 1x/Woche 2 mg s.c. Victoza: 1x täglich Injektion von 0,6-1,8 mg s.c.

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