27/06/2011. Stellenwert der 'neuen' Antidiabetika. Patientin x / Typ 2 - Denk 3 (Update 2011) Therapie des T2DM: Sulfonylharnstoffe

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Tomas Fried
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Median HbA c (%) Relative risk reduction (%) 7// Stellenwert der 'neuen' Antidiabetika Peter Diem Universitätspoliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung Inselspital - Bern

% Therapie des TDM: Biguanide Wirkmechanismus: Primäre Wirkung Hemmung der hepatischen Glukoneogenese Verminderung der Insulinresistenz Nebenwirkungen: Gastrointestinale Nebenwirkungen

1 Median HbA c (%) Relative risk reduction (%) 7// Stellenwert der 'neuen' Antidiabetika Peter Diem Universitätspoliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung Inselspital - Bern Patientin x / 97 Zusammenfassung (): Kindergärtnerin TDM seit kg, cm, BMI 4. kg/m Glucophage x mg Amaryl x mg HbA c : 7.% Therapie des TDM: Biguanide Wirkmechanismus: Primäre Wirkung Hemmung der hepatischen Glukoneogenese Verminderung der Insulinresistenz Nebenwirkungen: Gastrointestinale Nebenwirkungen (Magenschmerzen, Durchfall, Metallgeschmack) bei - %, meist transitorisch Laktatazidose (selten bei Beachten der Kontraindikationen; cave: alte und polimorbide Patienten) Kontraindikationen: Alle Zustände, welche mit einer erhöhten Laktatproduktion einhergehen (Schwere Herzinsuffizienz, COPD, PAVK) Leber- und / oder Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ml/min) Schwangerschaft und Stillzeit Therapie des TDM: Sulfonylharnstoffe Wirkmechanismus: Primäre Wirkung via Stimulation der Insulinsekretion solange die Betazellfunktion genügend Nebenwirkungen: Hypoglykämien (abhängig von Halbwertszeit) Gewichtszunahme Allergische Reaktionen Kontraindikationen: Diabetes mellitus Typ Leber- und/oder Niereninsuffizienz Inappetenz Schwangerschaft und Stillzeit Typ - Denk (Update ) Hyperglykämie: HbA c : allgemein: -7 % neuentdeckter DM: <. % Alter > 7J. bzw. Lebenserwartung <J.: 7- % Diabetesdauer >J.: ~7 % Hypoglykämieneigung: ~7 % Blutdruck BD: / mmhg BD: /7 mmhg (Proteinurie) Lipide Cholesterin (total): <. mmo/l LDL-Cholesterin: <. mmol/l HDL-Cholesterin: m >. mmol/l f >. mmol/l Quotient Total/HDL: < Nikotinstopp Tc-Aggregationshemmung 9 7 UKPDS: Long-term follow-up and legacy effect UKPDS Active Conventional Intensive Intervention ends UKPDS Follow-up Years from randomization Biochemical data no longer collected P =.4 Bailey CJ & Day C. Br J Diabetes Vasc Dis ; :4 47. Holman RR, et al. NEJM ; 9: % 4% P =. % % P =.7 P =.4

) Exhaustion of beta-cells 7: HbA c.7 bzw. 9.

2 % 7// Steno- Follow-up Patientin x / 97 Mortality ARR % NNT Cardiovascular Events ARR 9 % NNT.4 Zusammenfassung (): Kindergärtnerin TDM seit kg, cm, BMI 4. kg/m Glucophage x mg Amaryl x mg HbA c : 7.% Bemühungen: Gewichtsreduktion kg Gaede et al.; NEJM 4:-9, Gaede et al.; NEJM :-9, 7 Patientin x / 97 (Forts.) Exhaustion of beta-cells 7: HbA c.7 bzw. 9. % Will kein Insulin 9 Metformin Glibenclamid HbA c 7 4 Jahre 9 UKPDS 99 GLP- Analoga Schema zur Behandlung des TDM Consensus der SGED/SSED Rimonabant? DPP-4 Inhibition V.a. bei eingeschränkter Nierenfunktion Bei Hypoglykämierisiko, Vermeidung einer Gewichtszunahme, eingeschränkter Nierenfunktion, schwerer Insulinresistenz (Swiss Medical Forum 9)

3 Proportion of patients (%) (% of Baseline) (% of Baseline) HbA C (%) Proportion of patients (%) 7// Lifestyle Modifikation + Metformin (Sulfonylharnstoff bei Metformin-Unverträglichkeit) In ausgewählten Zusätzlich: Situationen: Sulfonylharnstoff a Glitazon b oder Gliptin c Metf. + SH + Gliptin Metf. + Gliptin + SH oder oder Metf. + SH + Glitazon Metf. + Glitazon + SH Langwirksames Insulin Metformin weiterführen andere OAD eventuell absetzen HbA c >. % Symptome der Hyperglykämie Dekompensation Sitagliptin mg (n=) Glipizide (n=4) LS mean change from baseline (for both groups): -.7% 4 4 Week Intensivierte Insulintherapie Basis-Bolus, Metformin weiterführen Δ = -.% and -.% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 7 4 Therapie des TDM: DPP-4 Hemmer Wirkmechanismus: Hemmen Inaktivierung von GLP- Stimulation Insulin- bzw. Hemung Glucagon-Sekretion Nebenwirkungen: Pankreatitis Allergische Reaktionen Kontraindikationen: Diabetes mellitus Typ Leber- und/oder Niereninsuffizienz Schwangerschaft und Stillzeit Cahnges in HbA c, -, -,4 -, -, -, -, -,4 -, -, -, Baseline HbA c <7% 7 to <% to <9% 9% n= n=7 -,4 -, -, -,9 -, -, Sitagliptin+ Metformin -, Glipizide + Metformin -,7 Glipizide; Sitagliptin ( mg/d) plus Metformin ( mg/d) Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 7 Body weightt (kg ± SD) Body weight Glipizide + Metformin (n=4) Sitagliptin + Metformin (n=9) Wochen Hypoglycemia 4 % p<. % Woche Glipizide + Metformin (n=4) Cahnges in HbA c, -, -,4 -, -, -, -, -,4 -, -, -, Baseline HbA c <7% n=7 n=7 -,4 -, Sitagliptin+ Metformin Glipizide + Metformin Hypoglycemia 4 % p<. % Woche Glipizide + Metformin (n=4) Sitagliptin mg/tag + Metformin (n=) Sitagliptin mg/tag + Metformin (n=) Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 7 7 Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 7

4 Number of patients HbA C (%) Number of episodes Mean Change in Body Weight From Baseline (kg ± SEM) HbA c (%) Up to mg/week.9 mg OD Up to mg Change in FPG (mg/dl) Change in body weight (kg) 7// GUIDE Study: Hypoglycemic episodes with blood glucose <. mmol/l Sulfonylurea = Sulfonylurea? Patients Episodes 4 p=. p=.7.9% 4.7% Gliclazide MR n = 4 Glimepiride n = 49 Gliclazide MR n = 4 Glimepiride n = 49A Schernthaner et al. Eur.J.Clin.Invest. 4; 4:-4) 9 Schramm et al.; Eur Heart J, Epub ahead of print. Patientin x / 97 (Forts.) 7: HbA c.7 bzw. 9. % Will kein Insulin Amaryl stopp Neu: Januvia mg HbA c :. bis. % Kombination: Glucophage, Amaryl, Januvia HbA c : % Gewicht - kg Open-Label Extension: Body Weight Over Weeks Placebo-Controlled Trials Placebo µg Exenatide BID µg BID µg Exenatide BID µg BID µg Exenatide BID Time (week) Mean (SE); N = 9; Completer population; -week data; Weight change was a secondary endpoint. Baseline weight: placebo = 9 kg, µg = 9 kg, µg = kg. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Change in HbA C Weight Change Quartile at Weeks Summary of effects of GLP- agonists and DPP-4 inhibitors I II III IV Weight Quartile Studies selected are those with highest efficacy Exenatide BID Heine, Insulin glargine Heine, Exenatide LAR /week Kim, Liraglutide OD Vilsbøll, Sitagliptin Aschner, Mean SE Significant differences vs. placebo or respective comparator; if no comparator shown, results placebo-subtracted. AMIGO I; AMIGO II; AMIGO III Blonde L, et al. Diab Obes Metab. ;: Adapted from Drucker and Nauck, Lancet ;:

; Diab Med Diabetes and mortality Diabetes Treatment & Cancer Mortality Retrospective Cohort Study Saskatchewan, Canada, 99-999 Time fixed Cox regression analysis; Metformin use as the

5 Patients reaching target (%) 7// Composite endpoint BMI and mortality in DM HbA c <7.%, no weight gain, no hypos 4 9% % % 4% % % % Liraglutide Liraglutide. mg. mg (n=) (n=9) SU TZD Glargine Exenatide Placebo (n=49) (n=) (n=) (n=) (n=4) p<. vs. liraglutide. mg Mulnier et al.; Diab Med Diabetes and mortality Diabetes Treatment & Cancer Mortality Retrospective Cohort Study Saskatchewan, Canada, Time fixed Cox regression analysis; Metformin use as the reference group; Insulin add-on as covariate HR adjusted for age, sex, Chronic Disease Score Sulfonylurea Monotherapy. Insulin Added.9 age, sex, Chronic Disease Score Adjusted HR: Reduced Risk Increased Risk The Emerging Risk Factors Collaboration; NEJM 7 Bowker SL et al., Diabetes Care,

6 Change in HbAc (%) Change in weight (kg) Gewichtsveränderung vs. Baseline (kg) Weight Change from Baseline (kg) Patients reporting hypoglycaemia (%) 7// Sulfonylurea = Sulfonylurea? Adverse effects of conventional therapy include weight gain and hypoglycemia - - x x 4 TIME (years) DeFronzo Diabetes :77-79, 9 Glyburide Glimpepiride SU Glyburide x GLY SU x x Gliclazide Glyburide Gliclazide Glyburide Alvarsson (n=9) x Alvarsson (n=4) RECORD (n=) Hanefeld (n=) Charbonnel (n=7) UKPDS (n=,7) Chicago (n=) ADOPT (n=,4) Periscope (n=7) Tan (n=49) Weight gain (UKPDS 4 ) Insulin (n=49) Metformin (n=4) Glibenclamide (n=77) Conventional (n=4) Time from randomisation (years). Adapted from UKPDS Study Group. Lancet 99;:4. Adapted from Kahn S et al. N Engl J Med ;:47 44 Hypoglycemia (ADOPT ) n=44 n=44 n=4 Rosiglitazone Metformin Glibenclamide Islet β-cell function (HOMA %B) in the UKPDS Islet β-cell function (%) 4 Non-overweight Conservative (primarily diet) Overweight Sulfonylurea Metformin Therapie mit Exenatide: % der -Jahres-Completer erreichen eine Senkung des HbA c und des Körpergewichts % % n = 7 Loss ~4% per year 4 4 Years from randomization UKPDS Group. Diabetes % % HbA C Change from Baseline (%) Veränderung des HbA c vs. Baseline (%) Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin ;4:7-. 4 HbA c and mortality in TDM ADVANCE: Treatment effect on all-cause mortality Cumulative incidence (%) HR.9 (.-.) P =. Standard control Intensive control Follow-up (months) Currie et al. Lancet ; 7: 4 9 The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med ;:-7

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