Therapie des Diabetes mellitus Typ II mit oralen Antidiabetika

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1 Therapie des Diabetes mellitus Typ II mit oralen Antidiabetika PD Dr. med. Gert Gabriëls, Medizinische Klinik und Poliklinik D, UKM Einführung Die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ II beruht vor allem auf Bewußtmachung und Schulung, die auf die Umstellung der Lebensweise vor allem in Bezug auf das Bewegungspensum und die Ernährungsweise der Betroffenen zielen. Diese sind die Säulen der Therapie. Darüber hinaus wird jedoch bei vielen Patienten eine medikamentöse Behandlung nötig, welche unter Berücksichtigung des Stadiums der Erkrankung und der individuellen Gegebenheiten des Patienten die Insulinresistenz vermindert und die Insulinsekretion optimiert. Folgende Ziele haben sich die Diabetes-Gesellschaften Blutglukosestoffwechsel-Optimierung gestellt: HbA1c (%) Nüchtern-BZ (mg/dl) ADA (USA) = 7,0 = 120 IDF(Europa) = 6,5 = 110 Diabetic Medicine 16: 716, 1999 Dass eine medikamentöse Therapie im Vergleich zu Diät allein wirksam sein kann hat die UKPD-Studie gezeigt (Lancet 352: 837, 1998). Eine Verminderung des HbA1c um -1% hat folgende Reduktionen der Inzidenzen zur Folge: -35% Mikrovaskuläre Endpunkte -18% Myokard-Infarkte -17% Mortalität Bezüglich der medikamentösen Therapie des Diabetes mellitus Typ II gibt es folgende 3 Optionen der medikamentösen oralen Therapie: I. Modifikation der intestinalen Absorption von Kohlenhydraten α-glukosidase-hemmstoffe II. Verstärkung der Insulin-Sensitivität Biguanide, Thiazolidindione ~ Glitazone III. Verstärkung der Insulin-Freisetzung Sulfonylharnstoffe, Modifikation der intestinalen Absorption von Kohlenhydraten: α-glucosidase-hemmstoffe Substanz Handelsname Darreichungsform sinnvolle Dosierungen Acarbose Glucobay 50, 100 mg Tbl 3 x 50 bis 3 x 100 mg Miglitol Diastabol 50, 100 mg Tbl 3 x 50 bis 3 x 100 mg Mechanismus: im oberen Gastrointestinaltrakt: Umsetzung von Kohlenhydraten zu Monosacchariden Absorption von Glukose postprandialer Anstieg des BZ (Die DECODE-Studie zeigte, dass vor allem mit den postprandialen Glukosespitzen die kardiovaskuläre Mortalität steigt [Lancet 354: 617, 1999]). Mittels der MeRiA-Studie (Hanefeld M et al. Eur Heart J 25: 10, 2004) wurde dargestellt, dass mit Acarbose kardiovaskuläre Endpunkte verhindert werden können. Im Vergleich mit Placebo reduziert Acarbose vor allem den postprandialen-bz und den HbA1c um 0,4 0,9%.

2 α-glukosidase-hemmstoffe sind - frühen Diabetes-Stadien - steilen postprandialen BZ-Anstiegen - Übergewicht - schlechter Stoffwechselsituation - schlechter Compliance - Anfälligkeit für gastrointestinale Beschwerden - Darmerkrankungen Therapie der mangelnden Insulinsensitivität Biguanide Substanz Handelsname Darreichungsform Metformin Glucophage 500, 850, 1000 mg Tbl Thiazolidindione ~ Glitazone Substanz Handelsname Darreichungsform Rosiglitazon Avandia 4, 8 mg Tbl Pioglitazon Actos 15, 30, 45 mg Tbl Biguanide Metformin - steigert Insulinsekretion nicht, - hepatische Glc-Ausschüttung, - Insulin-vermittelte, nicht-oxidative Glc-Utilisation Laktat (Die wichtigste Nebenwirkung, die Laktatazidose tritt 9 : Patienten-Jahre auf) - Lipolyse, FFA (Trigl., LDL, HDL, Substrat für Glukoneogenese ) - reduziert den nüchtern-bz um ~ 20% - reduziert das Gewicht mäßig Nebenwirkungen - metallischer Geschmack, milde Anorexie, Übelkeit, Diarrhoe - intestinale Absorption von Vitamin B12 Pause in der Therapie sollten bei allen Eingriffen eingelegt werden, welche mit hypoxischen Zuständen einhergehen können: bei OPs, 48 Stunden nach der Gabe von Jod-haltigem Kontrastmittel Metformin ist - Adipositas (I. Wahl) - ausgeprägter nüchtern-hyperglykämie - SH-Versagen (add on) - Niereninsuffizienz (Ältere!) - Leberinsuffizienz - schwerer Herzinsuffizienz - schwerer COPD, Asthma - Reduktionsdiät (<1000kcal/d) - schwerem Infekt - großen OPs - KM-Exposition - bekannter Laktazidose

3 Thiazolidindione ~ Glitazone Thiazolidinedione: im Fett-, Leber-, Muskelgewebe: Insulin-Sensitivität, Glukose-Transport-Aktivität, Muskelglykogensynthese, Glukoseoxidierung Rosiglitazon (2 x / d) Pioglitazon (1 x / d) mehr Gewichtszunahme als Metformin, Flüssigkeitsretetion, Monotherapie / Kombi mit Metformin, SH, oder Insulin effektiver in Kombi mit anderen Antidiabetika (Metformin, SH, Insulin) Anwendung nur bei KI gegen Metformin teuerer als alle anderen OAD Glitazone sind - ausgeprägter Insulinresistenz - frühen Diabetes-Stadien - Dyslipidämie (Pioglitazon) Überwachung des Gewichts! regelmäßige Überwachung der Leberenzyme! - Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) - Leberinsuffizienz - Ödemneigung - Wunsch zur Gewichtsreduktion - Insulintherapie Steigerung der Insulinsekretion Sulfonylharnstoffe Glibenclamid (Euglucon 1,75, 3,5 mg Tbl) Glimepirid (Amaryl 1, 2, 3 mg Tbl) Gliquidon (Glurenorm 30 mg Tbl) Glipizid (Minidiab, Glibenese 5 mg Tbl) Repaglinid (Novonorm 0,5, 1, 2 mg Tbl) Nateglinid (Starlix 60, 120 mg Tbl) Sulfonylharnstoffe (SH) Rezeptor: Teil des ATP-abh. K+-Kanals: SH-Bindung: Hemmung, Depolarisation, Ca++-Influx, Sekretion senken BZ um ~ 20%; Wirksamkeit der verschiederner Präparate ähnlich lange HWZ (Glibenclamid, Glimepirid) 1x/d, nächtlicher Glukoseabfall kurze HWZ (Glipizid) geringere Hypo-Neigung typischer Beginn einer SH-Therapie: 2,5 mg Glipizid 30 Minuten vor dem Frühstück BZ in 2-4 Wo nicht O.K.: 5 mg, dann 10 mg Glibenclamid: maximal: 20 mg/d Glipizid: kürzere HWZ 2 x 5 mg, maximal: 40 mg/d Hypoglykämie, v.a. bei langwirksamen SH: Risikofaktoren: Alter, Alkoholabusus, Mangelernährung, NI

4 Sulfonylharnstoffe sind - Normgewicht (I. Wahl) - Versagen nicht-insulinotroper OAD (add on) - schlechter Compliance (Glimepirid) - leichter bis mäßiger NI (bes. Glimepirid, Gliquidon) - erhöhtem nü- und pp-bz - Adipositas - schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz (Gliquidon auch bei schwerer NI möglich) - Hypo-Neigung (weniger problematisch für Glimepirid) regulieren ATP-abh. K+-Kanäle, andere Rezeptoren ähnliche Wirkung und Wirksamkeit wie SH Repaglinid kurzwirksam, Maximaleffekt nach min kein Dauerstimulus der ß-Zellen Elimination über die Leber initial: 3 x 0,5 mg; maximal 3 x 4 mg Nateglinid Monotherapie oder Kombination als Monotherapie weniger effektiv als Metformin, Kombination effektiver als jede Substanz einzeln (HbA1c) Vergleich mit Glibenclamid: Glibenclamid größeren Effekt auf nüchtern BZ Nateglinid: postprandialer BZ wird um 64% gesenkt sind - Wunsch nach sehr flexibler Therapie - ausgeprägtem pp-bz - Niereninsuffizienz - mit schlechter Compliance - schwerer Leberinsuffizienz Reduktion postprandialer Glukosespitzen Resorptionsverzögerer s.o. Acarbose, Mglitol s.o. Nateglinid, Repaglinid

5 Auf einen Blick: erhältliche orale Antidiabetika: Typ α-glucosidase- Hemmstoffe Biguanide Thiazolidindione (Glitazone) Sulfonylharnstoffe Mechanismus Glc-Absorption hepat. Glc- Produktion periph. Glc- Ablagerung Insulin-Skretion Insulin-Skretion Vorteile pp Glykämie keine Hypos, nicht systemisch etabliert, Gewicht Ø Hypos, mikro-+ makrovas. Risiko Lipid Fibrinolyse [Insulin] Ø Hypos, Lipide Fibrinolyse [Insulin], evtl. ß-Zell-Schutz etabliert mikrovask. Risiko gut anzuwenden pp Glykämie weniger Hypos / Gewicht als SH, geringe renale Ausscheidung Nachteile 3 x / d GI-NW GI-NW, viele KI, Laktat-Azidose Leber-Kontrollen, Gewicht, Ödeme, langs.wirkbeginn Hypos, Gewicht, [Insulin] 3 x / d, Hypos, Gewicht, [Insulin] Anwendung Mono-, Kombi mit SH Mono-, Kombi- mit SH, n, Glitazonen, Insulin Mono-, Kombi- mit Metformin, SH, Insulin Mono-, Kombi- mit AGI, Metformin, Glitazonen, Insulin, Mono-, Kombi- mit Metformin Orale Antidiabetika sollten kombiniert werden, da die Therapie mit einer Kombination von oralen Antidiabetika zu einer HbA1c-Senkung von ~ 2-4% führt, während eine Monotherapie im Mittel zu einer HbA1c-Senkung von 0,8 bis 1,6% führt. Stufentherapie des Typ II Diabetes Basistherapie: Ernährung, Gewichtsreduktion, Schulung, Bewegung HbA1c-Zielwert: 6,5 %, Intervention 7% Bei HbA1c > 7% nach 3 Monaten erstes orales Antidiabetikum bei Übergewicht bei Normalgewicht Monotherapie mit Metformin Monotherapie mit Glibenclamid wenn KI: Suflonylharnstoffe Bei HbA1c > 7% nach 3 Monaten zweites orales Antidiabetikum bei Metformintherapie bei Sulfonylharnstoff-Therapie Acarbose Glitazone oder Glukosidasehemmstoffe Glitazone oder Metformin Sulfonylharnstoffe Bei HbA1c > 7% nach 3 Monaten + Insulin weitere Optionen Alpha-Glukosidase-Hemmstoffe Insulin andere Sulfonylharnstoffe weitere Optionen Bedtime-Insulin + Metformin (SH/=B.O.T.) präprandial kurzwirksames Insulin, abends Metformin CT / ICT zusätzlich Bedtime-Verzögerungs-Insulin konventionelle Insulintherapie / ICT / Insulinpumpe

6 Literatur Akazawa S et al., Diab Care 23: 1067, 2000 Arnoff S et al., Diab Care 23: 1605, 2000; Chiasson J, Ann Intern Med 121: 928, 1994 DECODE Study group: Lancet 354: 617, 1999 DeFronzo R et al., NEJM 333: 541, 1995 Del Prato S et al. Diab Care 26: 2075, 2003 Dunning B: Exp Opin Drug 6: 1041, 1997 Fonseca V et al., JAMA 283: ; Garratt K JACC 33: 119, 1999 Gribble F et al., Diab Care 24: 1221, 2001 Hanefeld M et al. Eur Heart J 25: 10, 2004 Hollander P et al. Diab Care 24: 983, 2001 Horton E et al.: Diabetes Care 23: 1660, 2000 Hu S et al. JPET 291: 1372, 1999; Hu S et al. Diabetologia 46: M37, 2003 Inzucchi S: JAMA 287: 360, 2002 Kalbag J et al. Diab Care 24: 73, 2001 Kipnes M et al., AJM 111: 10, 2001 Lebovitz H et al., J Cl Endocr Metab 86: 280, 2001 Mathaei S et al.: Endocr Rev 2000, Monnier L et al.: Diab Care 26: 881, 2003 Rosak C J Diab Compl 2002 Rosenstock J Drugs & Aging 2001, Scherbaum W + Landgraf R Diab Metab 11 Suppl. 2, 2002 Schwartz S et al., NEJM 338: 861, 1998; UKPDS-24: Ann Intern Med 128: 165, 1998 UKPDS: Lancet 352: 837, 1998 Yki H et al.: Ann Int Med 130: 389, 1999 Adresse des Autors: Priv.-Doz. Dr. med. Gert Gabriëls Medizinische Klinik und Poliklinik D, UKM Albert-Schweitzer-Str. 33, Münster Tel: , Fax: gabrie@uni-muenster.de Die genannten Empfehlungen sind ohne Gewähr, die Verantwortung liegt bei der behandelnden Ärztin bzw. dem behandelnden Arzt.