Pharmakotherapie seltener Erkrankungen

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1 Pharmakotherapie seltener Erkrankungen Rare Disease Day Symposium MHH, Seltene Krankheiten und ungleiche Gesundheitsversorgung Roland Seifert, MHH

2 Themen Zulassung von Orphan Drugs und aktuelle Trends Strategien zur Entwicklung von Orphan Drugs Beispiele für Orphan Drugs Zwangserkrankungen als ungelöstes pharmakotherapeutisches Problem: Lesch-Nyhan-Syndrom als Modell Strategien zur Verbesserung der Arzneimittelversorgung von Patienten mit seltenen Erkrankungen

3 Zulassung von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen (Orphan Drugs) Vergangenheit: selten Entwicklung zur Marktreife geringe Patientenzahlen für klinische Studien sehr kleiner Markt zu hohe Entwicklungskosten, kein Profit Aber: ethisch-moralischer Anspruch von Patienten auf Behandlung Seit 2000 EU-Gesetz zur Entwicklung von Orphan Drugs 10 Jahre Marktexklusivität (auch bekannte Arzneistoffe) Fast-Track-Zulassung (Phase II-Studien genügen) Derzeit ca. 60 zugelassene Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen 600 Arzneimittel in Entwicklung

4 Aktuelle Entwicklungen bei Orphan Drugs zunehmende Probleme von Pharmafirmen, für Volkserkrankungen neue und bessere Arzneimittel zu entwickeln hoher Konkurrenz- und Preisdruck (Krankenkassen) zunehmende Fokussierung auf Nischenmärkte mit teuren Orphan Drugs 10 % aller Orphan Drugs sind bereits Orphan Blockbuster (> 1 Mrd. US$ Jahresumsatz) bereits 50 % aller Arzneimittelzulassungen für Orphan Drugs Konkurrenzpräparate

5 Strategien zur Entwicklung von Orphan Drugs Off-label use bekannter Arzneistoffe geringe Entwicklungskosten bekannte Pharmakokinetik bekannte UAW Metformin (Diabetes mellitus Typ 2) Polyzystisches Ovar (Off-label) Bisphosphonate (Osteoporose) Osteogenesis imperfecta (Off-label) Weiterentwicklung gescheiteter Arzneistoffe ( failed drugs ) z.b. Antioxidanz Idebenon (Catena, Coenzym Q-Derivat) für M. Alzheimer gescheitert Friedreich-Ataxie Leber-Optikus-Atrophie Neuentwicklung von Arzneistoffen z.b. Enzymsubstitution bei lysosomalen Speicherkrankheiten (z.b. M. Fabry, M. Gaucher) Agalsidase α,β, X-chromosomal Gal-Gal-Clc-Ceramid (Ceramidtrihexosid, toxisch) Gal + Gal-Clc-Ceramid (nicht toxisch)

6 Enzymsubstitution: Jährliche Therapiekosten (Patient mit 35 kg Körpergewicht) Agalsidase-β (Fabrazyme ), M. Fabry: Agalsidase-α (Replagal ), M. Fabry: Aglucosidase-α (Myozyme ), M. Pompe: L-Iduronidase (Aldurazyme ): Mucopolysaccharidosis Typ I Glucocerebrosidase (Cerezyme ): M. Gaucher Idursulfase (Elaprase ), Mucopolysaccharidosis Typ II: Galsulfase (Naglazyme ) Mucopolysaccharidosis Typ VI: Andere Strategien: Diät Organtransplantation Gentherapie

7 Beispiele für Orphan Drugs Indikation Arzneistoff/Mechanismus Erkrankte (EU) Primäre pulmonale Sildenafil (PDE5-Inhibitor) Hypertonie Bosentan (ET A R-Antagonist) Akromegalie Pegvisomat (pegyliertes Wachstumshormonderivat, GHR-Antagonist) Plasmozytom Lenalidomid, Thalidomid (antiproliferativ, antiangiogenetisch) Schwere chronische Ziconotid (ω-conotoxin, N-Calcium Schmerzen kanalblockade) Hereditäres Icatibant Angioödem (Bradykinin-BK2-Rezeptorantagonist)

8 Zwangserkrankungen Obsessiv-kompulsive Erkrankungen (OCDs) Sehr unterschiedliche klinische Manifestationen (Waschzwang, Spielsucht, Computersucht, Tourette-Syndrom, Phobien, Alkoholabhängigkeit, Panikattacken) Häufige Erkrankungen Chronische Erkrankungen Sehr schlecht therapierbare Erkrankungen Nicht gut verstandene Pathophysiologie Lesch-Nyhan-Syndrom als Modell

9 Lesch-Nyhan-Syndrom (LNS): Verzweiflung und Ratlosigkeit Aus einer Hallo, Herr Doktor Seifert! Wir sind es wieder, Familie X aus Y. Wir wollen Sie nicht nerven, aber Sie sind die einzige Bezugsperson für uns. Die Ärzte hier im Krankenhaus sind nur in Panik, wenn sie Z (unseren Sohn) sehen und nicht wissen, was sie tun sollen, weil bei dieser Erkrankung alles anders als normal ist. und die Krankenkasse hat sich gemeldet und gesagt, dass der Termin bei Dr. Visser (einem LNS- Experten in den Niederlanden) nicht übernommen wird. Hilfe, Hilfe, wir können nicht mehr!!

10 LNS als Modell für eine schwerste Zwangserkrankung Unstillbarer Selbstverletzungszwang Bisswunden, abgebissene Finger, etc. Primitive Therapiemöglichkeiten Fixierung im Rollstuhl und vorbeugendes Entfernen der Zähne zur Verhinderung von Selbstverletzungsattacken

11 LNS: Vom Gen zur Erkrankung *HPRT-Gendefekt, X-chromosomal, 1 : HPRT-Enzymdefekt? Erkrankung *HPRT: Hypoxanthin-Phosphoribosyl-Transferase

12 Purinstoffwechsel: Zentrale Rolle von HPRT beim Purin-Recycling PRPP + Glutamin GTP GDP De Novo Purin-Synthese ATP ADP GMP IMP AMP HPRT Guanosin HPRT Inosin Adenosin Guanin Hypoxanthin XOD Xanthin XOD Harnsäure

13 Purinstoffwechsel: Zentrale Rolle von HPRT beim Purin-Recycling PRPP + Glutamin GTP GDP De Novo Purin-Synthese ATP ADP GMP IMP AMP HPRT Guanosin HPRT Inosin Adenosin Guanin Hypoxanthin XOD Xanthin XOD Harnsäure

14 LNS: Vom Gen zur Erkrankung HPRT-Gendefekt HPRT-Enzymdefekt Purin-Recycling Harnsäure Allopurinol? Gicht? Neuropsychiatrische Störungen Bisher KEINE Therapie!

15 Strategien zur Verbesserung der Arzneimittelversorgung von Patienten mit seltenen Erkrankungen Hypothesen-gerichtete Grundlagenforschung: Kausal orientierte Therapieansätze Interdisziplinäre Forschungsansätze Rekrutierung und Ausbildung wissenschaftlichen Nachwuchses Verbesserte Ausbildung von Medizin- und Pharmaziestudenten Fortbildungen für Medizinische Chemiker in der pharmazeutischen Industrie sowie von Ärzten und Apothekern Öffentlichkeitsarbeit: Darstellung der gesamtgesellschaftlichen Bedeutung seltener Erkrankungen

16 LNS-Forschungsgruppe Department of Pharmacology and Toxicology, University of Kansas, Lawrence, KS, USA Cibele Pinto Department of Neurology, Emory University, Atlanta, GA, USA Martin Göttle Hyder Jinnah Lesch-Nyhan Children s Research Foundation Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Regensburg Susanne Brüggemann Miriam Erdorf, MHH Heike Burhenne Annette Garbe Volkhard Kaever Liz Kinast Juliane von der Ohe Annette Stanke (Design & Layout)