Mantelzell-Lymphom Leitlinie

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1 Mantelzell-Lymphom Leitlinie Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen

2 Herausgeber DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.v. Alexanderplatz Berlin Geschäftsführender Vorsitzender: Prof. Dr. med. Mathias Freund Telefon: +49 (0) Telefax: +49 (0) info@dgho.de Ansprechpartner Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann Medizinischer Leiter Quelle Die Empfehlungen der DGHO für die Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen entbinden die verantwortliche Ärztin / den verantwortlichen Arzt nicht davon, notwendige Diagnostik, Indikationen, Kontraindikationen und Dosierungen im Einzelfall zu überprüfen! Die DGHO übernimmt für Empfehlungen keine Gewähr.

3 Inhaltsverzeichnis 1 Was ist das? Was ist ein Mantelzell - Lymphom? Krankheitszeichen Welche Krankheitszeichen sind typisch? Untersuchungen Wie wird ein Mantelzell-Lymphom festgestellt? Was bedeutet die Stadieneinteilung? Gibt es besondere Risikogruppen? Behandlung Wie wird ein Mantelzell-Lymphom behandelt? Wann wird behandelt? Wie sieht die erste Behandlung in fortgeschrittenen Stadien aus? Wie wird bei einem Rückfall behandelt? Wie geht die Behandlung weiter? Kontrollen Welche Kontrollen sind sinnvoll? In welchen Abständen? Kurzfassung Weitere Infos Wer behandelt? Onkologische Zentren DGHO Mitgliederdatenbank Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome Anschriften der Verfasser

4 Mantelzell-Lymphom Stand der Version: März Was ist das? 1.1 Was ist ein Mantelzell - Lymphom? Das Mantelzell-Lymphom gehört zu der Krankheitsgruppe indolente Lymphome. Es handelt sich um eine bösartige Erkrankung der B-Lymphozyten, einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen. Im Vergleich mit anderen Lymphomen in dieser Gruppe zeigt das Mantelzell-Lymphom einen aggressiveren Verlauf. 2 Krankheitszeichen 2

5 2.1 Welche Krankheitszeichen sind typisch? Typisch für Patienten mit Mantelzell-Lymphom ist die Kombination der Vergrößerung von Lymphknoten und einer Vergrößerung der Milz. Bei % der Patienten ist das Knochenmark betroffen. Da die Zellen des Blutes (Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten) im Knochenmark gebildet werden, kann es zu einem Mangel an Blutzellen kommen. Bei % der Patienten werden Zellen des Mantelzell-Lymphoms im Blut gefunden. Auch an anderen Stellen des Körpers kann sich das Mantelzell-Lymphom zeigen, z. B. im Darm oder in den Hirnhäuten. 3 Untersuchungen 3.1 Wie wird ein Mantelzell-Lymphom festgestellt? Für die sichere Feststellung eines Mantelzell-Lymphoms ist die Untersuchung von Lymphknotengewebe erforderlich. Hierfür sollte ein vollständiger Lymphknoten im Rahmen einer kleinen Operation entfernt werden. Wenn ein betroffener Lymphknoten nur schwer zugänglich ist, z. B. im hinteren Bauchraum, kann alternativ eine Gewebeprobe entnommen werden. Diese Gewebeprobe kann auch aus dem Knochenmark gewonnen werden. Wichtig ist die Abgrenzung von anderen Lymphomen. Dazu gibt es zwei mögliche Untersuchungen: Immunhistochemie zum Nachweis der Überexpression von CyclinD1 genetischer Nachweis einer Translokation t(11;14); diese Untersuchung wird mit der FISH Technik durchgeführt Bei einem unklaren Befund kann es auch sinnvoll sein, Proben an einen weiteren Experten oder an ein anderes Institut zu schicken (Referenzbegutachtung, Zweitmeinung). Zur Ausbreitung der Krankheit sind weitere Untersuchungen erforderlich, siehe Tabelle 1. Tabelle 1: Erstuntersuchungen bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom Untersuchung Beschreibung Anmerkungen 3

6 Tabelle 1: Erstuntersuchungen bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom Krankengeschichte, Krankheitszeichen insbesondere B Symptome Untersu- körperliche chung einschließlich vollständigem Lymphknotenstatus Blutuntersuchungen Knochenmarkpunktion großes Blutbild BSG, Gesamteiweiß, Eiweiß-Elektrophorese GOT, GPT, AP, Gamma- GT, Bilirubin, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker LDH, Beta-2-Mikroglobulin Quick-Wert, PTT Immunglobuline quantitativ, zusätzlich Immunelektrophorese bei Verdacht auf Paraprotein Immunphänotypisierung zum Nachweis von Lymphom-Zellen im Blut (leukämischer Verlauf) Knochenmarkaspirat Knochenmarkbiopsie Computertomographie (CT) Hals, Brustkorb, Bauchraum bei Verlaufsuntersuchungen können alternativ Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden Vor Beginn einer Behandlung sind Untersuchungen der Lungenfunktion und des Herzens (ÉKG, Echokardiographie) erforderlich. Sie dienen der Beurteilung von Risiken durch die Chemotherapie. 3.2 Was bedeutet die Stadieneinteilung? Da die Behandlung des Mantelzell-Lymphoms vom Ausbreitungsstadium abhängt, sind ausführliche Untersuchungen (Staging) unerlässlich, siehe Tabelle 1. Da bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom oft bereits das Knochenmark befallen ist, liegt in den meisten Fällen ein Stadium IV vor, siehe Tabellen 2 und 3. Wenn Zellen des Mantelzell-Lymphoms im Blut nachweisbar, wird von einem leukämischen Verlauf gesprochen. 4

7 Tabelle 2: Bezeichnung der Stadien bei Lymphomen Bezeichnung Beschreibung I - IV Stadium I ist das am wenigsten, Stadium IV das am weitesten fortgeschrittene Stadium N Lymphknotenbefall E Befall von anderen Organen A wenn keine B-Symptome bestehen B wenn B-Symptome bestehen Tabelle 3: Stadieneinteilung beim Mantelzell-Lymphom Stadium Beschreibung I Befall einer einzigen Lymphknotenregion (Stadium I/N) oder Vorliegen eines einzigen oder begrenzten Herdes außerhalb von Lymphknoten (I/E) II Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (also oberhalb oder unterhalb des Zwerchfells) (II/N), oder von begrenzten Herden außerhalb von Lymphknoten (II/E) und Befall von einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (II/N/E) III Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III/N), oder Befall von begrenzten Herden und Lymphknotenbefall, so dass ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt (III/E oder III/N/E) III1 Befall unterhalb des Zwerchfells, beschränkt auf die Milz, die Lymphknoten im Bereich des Truncus coeliacus (zöliakale Lymphknoten) und / oder die Lymphknoten im Bereich der Pfortader (portale Lymphknoten) allein oder gemeinsam 5

8 Tabelle 3: Stadieneinteilung beim Mantelzell-Lymphom III2 Befall unterhalb des Zwerchfells mit Beteiligung von Lymphknoten im Bereich der Bauchschlagader, im Bereich der Blutgefäße des Darms, der großen Blutgefäße im Becken und / oder der Blutgefäße im Bereich der Leiste allein oder gemeinsam IV Befall von einem oder mehreren Organen außerhalb der Lymphknoten mit oder ohne Befall von Lymphknoten Zusatzbezeichnungen Zum Lymphgewebe gehören: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyerscher Rachenring, Blinddarm. Lymphknoten im Bereich des Halses, der Achselhöhlen oder der Leiste sowie die Vergrößerungen von Leber oder Milz gelten jeweils als eine Region. Wenn ein Patient die allgemeinen Krankheitszeichen der B-Symptome (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß) aufweist, erhalten die Stadien zusätzlich den Buchstaben B. Wenn diese Krankheitszeichen nicht vorliegen, wird ein A hinzugefügt. 3.3 Gibt es besondere Risikogruppen? Außer den Stadien gibt eine Reihe von Befunden, die Einfluss auf die Prognose von Patienten mit Mantelzell-Lymphom haben. Kürzlich wurde MIPI (MCL International Prognostic Index) vorgeschlagen. MIPI fasst die wichtigsten Faktoren zusammen, die einen Einfluss auf die Prognose von Patienten mit Mantelzell- Lymphom haben. Für die Berechnung wurde eine Internet - Seite eingerichtet, siehe Kapitel 8: Wo bekomme ich weitere Informationen? Eine weitere, wichtige Information zur Beurteilung der Prognose ist der Marker Ki67. Er gibt in einer Gewebsprobe an, wie viele Zellen sich in der Wachstumsphase befinden. Die Untersuchung wird von den Pathologen an der Gewebsprobe durchgeführt. Bei % der Patienten mit Mantelzell-Lymphom verläuft die Krankheit nicht aggressiv, sondern langsam und schleichend. Diese besondere Gruppe von Patienten lässt sich nur am Verlauf der Krankheit in der Beobachtung über mehrere Monate erkennen. 6

9 4 Behandlung Wie wird ein Mantelzell-Lymphom behandelt? Wann wird behandelt? Patienten mit indolenten Lymphomen sollten, wenn immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Ein Schema für die Entscheidung über die Behandlung ist in Abbildung 1 dargestellt. Abbildung 6: Entscheidung über die Behandlung Legende: 1 AZ - Allgemeinzustand; Wie sieht die erste Behandlung in fortgeschrittenen Stadien aus? Unterschieden wird zwischen jüngeren und älteren Patienten. Als Altersgrenze gelten 65 Jahre. Dazu kommt aber auch der allgemeine Gesundheitszustand. 7

10 1. Bei jüngeren Patienten (Alter < 65 Jahre) wird eine intensive Behandlung empfohlen. Dazu gehört zuerst eine Induktion mit R-CHOP, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation. Dieses Konzept führt zu einer deutlichen Verlängerung der Zeit bis zum Rückfall. 2. Bei älteren Patienten (Alter > 65 Jahre) gibt es mehrere mögliche Behandlungen, sie sind in Tabelle 1 aufgelistet. An erster Stellen stehen R-CHOP oder R-Bendamustin. R-FC wird vor allem für Patienten mit einem leukämischen Verlauf empfohlen, s. Kapitel 4. Allerdings erleidet die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 3 Jahren einen Rückfall der Erkrankung, bedingt durch die Aggressivität des Lymphoms. Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab verlängert die Zeit bis zum Rückfall und die Überlebenszeit der Patienten. 3. Bei der kleinen Gruppe von Patienten mit einem langsamen und schleichenden Verlauf ist eine sofortige Behandlung nicht erforderlich. Sie könnte mehr Schaden als Nutzen bewirken. Diese abwartende Haltung wird als watch & wait bezeichnet. Eine Behandlung wird erst begonnen beim Auftreten von Krankheitszeichen, die mit dem Mantelzell-Lymphom zusammenhängen. Die verschiedenen Kombinationen und der Zulassungsstatus sind in den Tabellen 4 und 5 aufgeführt. Tabelle 4: Möglichkeiten einer kombinierten Immunchemotherapie Schema Medikamente R-CHOP Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison R-Bendamustin Rituximab, Bendamustin R-MCP Rituximab, Mitoxantron, Chlorambucil, Prednison R-FC(M) Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid, (Mitoxantron) Tabelle 5: Medikamente und Stand der Zulassung Substanz Zulassung Anmerkungen Bendamustin Non - Hodgkin Lymphom 8

11 Tabelle 5: Medikamente und Stand der Zulassung Chlorambucil Non - Hodgkin Lymphom Cyclophosphamid Non - Hodgkin Lymphom Doxorubicin Wirkung in Phase III Studie gezeigt Fludarabin Wirkung in Phase III Studie gezeigt Mitoxantron Non - Hodgkin Lymphom Prednison Blutkrankheiten, Tumortherapie Non - Hodgkin Lymphom Rituximab Erstlinie - Induktion: Wirkung in Phase III Studie in Kombination mit Chemotherapie gezeigt Rezidiv / refraktär - Induktion: Wirkung in Phase III Studie in Kombination mit Chemotherapie gezeigt Erhaltung / Konsolidierung: Wirkung in Phase III Studie als Monotherapie gezeigt Temsirolimus rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell - Lymphom Vincristin Non - Hodgkin Lymphom Legende: zugelassen nicht zugelassen Wie wird bei einem Rückfall behandelt? 1. Auch bei einem Rückfall wird eine Immunchemotherapie durchgeführt, wenn die Zeit zwischen der ückbildung des Lymphoms nach der ersten 9

12 Behandlung und dem Rückfall mindestens 6 Monate gedauert hat. Die Wahl der Medikamente im Rückfall hängt von der vorherigen Behandlung ab. 2. Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Rückfall ist Temsirolimus wirksamer als die Behandlung mit einem Einzelmedikament aus der Gruppe der Zytostatika. 3. Es gibt eine ganze Reihe von viel versprechenden, neuen Ansätzen. Dazu gehören Bortezomib,Thalidomid, Lenalidomid und ähnlich wirkende Medikamente. Allerdings liegen für diese Präparate noch keine vergleichenden Studien vor Wie geht die Behandlung weiter? 1. Wenn eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation nicht bereits im Rahmen der ersten Behandlung durchgeführt wurde, sollte sie nach dem ersten Rückfall diskutiert werden. 2. Bei einem Rückfall nach Hochdosistherapie kann bei jüngeren Patienten auch eine allogene Transplantation diskutiert werden. Vor einer solchen Transplantation wird als vorbereitende Behandlung keine erneute Hochdosistherapie, sondern eine weniger intensive Therapie empfohlen. 3. Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab hat in einer kleinen, vergleichenden Studie zu einer Verlängerung der Überlebenszeit geführt. In Einzelfällen kann Rituximab eingesetzt werden, das Medikament ist hierfür keine Zulassung. 4. Alternativ kann auch eine Radioimmuntherapie diskutiert werden. 5 Kontrollen klinik sonneneck wyk auf föhr 5.1 Welche Kontrollen sind sinnvoll? In welchen Abständen? Das Mantelzell - Lymphom ist eine chronische Krankheit. Ziele der Kontrollen sind die Erkennung von Komplikationen und Nebenwirkungen, die Kontrolle des Krankheitsverlaufs und die Erkennung eines Rückfalls. Die Verlaufskontrollen und die Nachsorge werden wie Patienten mit follikulärem Lymphom durchgeführt, siehe Mein Onkopedia Follikuläres Lymphom. 10

13 6 Kurzfassung Die Kurzfassung kann als Druckversion hier aufgerufen werden: Kurzfassung Mantelzell-Lymphom 7 Weitere Infos Prognose - Index: Deutsche Leukämie-Lymphom-Hilfe,: 8 Wer behandelt? 8.1 Onkologische Zentren Liste zertifizierter Onkologischer Zentren: DGHO Mitgliederdatenbank DGHO Ärzteverzeichnis: Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome 11

14 9 Anschriften der Verfasser Prof. Dr. med. Martin Dreyling Medizinische Klinik III Klinikum der Universität München Campus Grosshadern Marchioninistrasse München Tel.: 089 / Fax: 089 / martin.dreyling@med.uni-muenchen.de Prof. Dr. Mathias Rummel Medizinische Klinik IV, Hämatologie Universitätsklinikum Gießen Klinikstr Gießen Tel.: 0641 / Fax: 0641 / Mathias.Rummel@innere.med.uni-giessen.de Prof. Dr. med. Michael Herold 4. Medizinische Klinik Hämatologie/Onkologie/Hämostaseologie HELIOS Klinikum Erfurt GmbH Nordhäuserstr Erfurt Tel.: 0361 / Fax: 0361 / michael.herold@helios-kliniken.de Prof. Dr. med. Christian Buske CCC Ulm & Klinik für Innere Medizin III Institut für Experimentelle Tumorforschung Universitätsklinikum Ulm Albert - Einstein - Allee Ulm Tel.: 0731 / Fax: 0731 / christian.buske@uni-ulm.de Disclaimer: richtet sich an Patienten, Angehörige und alle Interessierten. Es basiert auf den aktuellen Leitlinien der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. für Ärzte, zusammengefasst in. Diese werden in Kooperation mit der OeGHO Österreichische Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, der SGMO Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Onkologie und der SGH+SSH Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie, erstellt. Fachbegriffe und Medikamente sind in einem getrennten Verzeichnis erklärt. 12

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