Behandlung der Lyme-Borreliose. PD Dr. med. Walter Berghoff

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1 Behandlung der Lyme-Borreliose PD Dr. med. Walter Berghoff

2 Antibiotische Behandlung der LB Handicaps Erregerresistenz (angeboren, erworben) Aufenthalt von Bb - intrazellulär - ZNS - wenig durchblutete Kompartimente Zysten (und andere Pleomorphismen) Biofilm Seite 1

3 Bb zwischen Kollagen- Fasern Bb in einem Fibroblasten Seite 2

4 Seite 3

5 Morphologie von Borrelia burgdorferi (Bb) und deren Änderung unter Einwirkung von Antibiotika (Preac-Mursic et al, 1996) Normale Spiralform Elongierte Formen mit verminderter Mobilität Sphäroide Körper (frühe Entstehungsphase) Sphäroide Körper eingehüllt von ausgestülpten Teilen der Zellwand Seite 4

6 Seite 5

7 Morphologie von Borrelia burgdorferi (Bb) und deren Änderung unter Einwirkung von Antibiotika (Kersten et al, 1995) Zyste mit Bb-Anteilen Zysten bei Bb Granuläres Material (entstanden aus Spirochäte (Bb)) Seite 6

8 Round Body (Querschnitt) Seite 7

9 Menge von Spirochäten (Bb) und Zysten unter Antibiose in vitro (Sapi et al, 2011) Seite 8

10 Menge von Spirochäten (Bb) und Zysten unter Einfluss von Amoxicillin in unterschiedlicher Dosis in vitro (Sapi et al, 2011) Seite 9

11 Wirkung verschiedener Antibiotika auf Zysten von Bb in vitro (Sapi et al, 2011) Seite 10

12 Wirkung verschiedener Antibiotika auf spirochätale Formen von Borrelia (Bb) in vitro (Sapi et al, 2011) Metronidazole Seite 11

13 Doxycyclin-Konzentration in Liquor und Serum (Dosierung 200 bzw. 400 mg) Doxycyclin-Konzentration im Liquor bei Gesunden bzw. bei Patienten mit leichter Neuroborreliose sowie Serum-Konzentrationen nach Applikation von 200 bzw. 400 mg Doxycyclin täglich über 5-8 Tage. Seite 12

14 Komplement Resistenz verschiedener Genospezies von Borrelia burgdorferi Borrelie Komplementsystem Interaktion Aktivierung Komplementsystem TCC Abtötung der Borrelien (speziesabhängig) Komplement- Komplement- Komplementresistent intermediär sensibel B.afzelii B.sensu stricto B.garinii Seite 13

15 Borrelia afzelii, Auflagerung von TCC (Terminaler Komplement Komplex) syn. MAC (membrane attack complex) Kraiczy, 2004 Seite 14

16 Nachweis von Komplement-Regulatoren (FHL-1/ Reconectin, Faktor H) auf Borrelien (Bb) Kraiczy, 2004 FHL-1/Reconectin FAKTOR H Seite 15

17 Entwicklung von Biofilm bei Borrelia burgdorferi (Sapi et al, 2012) 0-2 Tage 3-6 Tage 7-21 Tage Seite 16

18 Bb-Kolonien im Hirnparenchym (M. Alzheimer, Obduktion) (Miklossy et al, 2004) Seite 17

19 Avidität von Arp-IgG-AK Arp = arthritis related protein (prototypisches Bb-AG) Arp-AK-Bildung von CD4-T-Zellen abhängig DbpA-AK-Bildung nicht von CD4-T-Zellen abhängig Abb. X Beeinträchtigung der CD4-T-Zell-Funktion durch Borrelia burgdorferi (Bb), sichtbar in der abnehmenden Avidität von Arp-IgG-AK Seite 18

20 Rangfolge von Antibiotika bei Behandlung der Lyme-Borreliose geordnet nach Wirksamkeit Fettgedruckte Zahlen signalisieren Probleme bei der therapeutischen Gewebskonzentration Antibiotikum MIC MIC Serumspiegel applizierte Dosis/Zeitpunkt mg/dl Höchstwerte mg/dl des Serumspiegels Ceftriaxon 0, g / 4h Cefotaxim 0,12 1,1 1g / 4h Azithromycin 0,04 0,4 0,5 g / 12 h Clarithromycin 0,04 0,5 0,25 g / 5h Erythromycin 0,05 0,25 Roxithromycin 0,02 0,25 6,0 0,15 g / 10 h Augmentan 0,12 0,1 0,5 g / 6 h Imipenem 0, ,5 g / 1 h Minocyclin 0,13 1,5 0,2 g / 15 h Mezlocillin 0,5 4,4 2 g / 4 h Amoxicillin 0,5 3,2 0,6 0,5 g / 6h Doxycyclin 0,6 4, ,2 g / 24 h Tetracyclin 0,8 3,2 2,5-4,7 0,2 g / 6 h 5-8 Tage Cefuroxim 1,0 2,0 2 0,5 g / 4 h Penicillin 1,0 4,0 5 1 Mil. E / 2 h Seite 19

21 Seite 20

22 Antibiotika-Gruppen bei der Behandlung der Lyme-Borreliose Betalactame Tetracycline Makrolide Gyrase-Hemmer Nitroimidazole Tigecyclin* Nur ein Teil der Substanzen aus den Antibiotika- Gruppen sind gegen Bb wirksam * Keine klinischen Erfahrungsberichte Seite 21

23 Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Wirkungsmerkmale verschiedener Antibiotika Hohe Gewebs- intracellulär wirksam wirksam auf wirksam konzentration wirksam im ZNS zystische Formen auf Biofilm Betalactame Minocyclin Betalactame Tinidazol Tinidazol (Ceftriaxon Azithromycin Minocyclin Metronidazol Metron- Cefotaxim Clarithromycin Azithromycin dazol Carbapeneme Telithromycin Hydroxychloroquin (POA)* Piperacillin (Otoba)* Mezlocillin) Gemifloxacin Gemifloxacin (Sera- pepti- Tigegyclin Tigecyclin Tigecyclin dase) Phytotherapeutika: *POA = pentazyklisches Oxindol-Alkaloid (Uncaria tomentosa) **Otoba (Otoba parvifolia) Seite 22

24 Wirksame Antibiotika bei Lyme-Borreliose (1) Antibiotikum intrazellulär liquorgängig wirksam wirksam Plasmawirksam (in ZNS wirksam) auf zystische auf Bio- halbwert- Formen film Betalactame Ceftriaxon - (+)* Std Cefotaxim - (+)* Std Cefuroxim-Axetil Std (Benzyl-Penicillin) (G-Penicillin) Min (Benzyl-Penicillin) (Benzathin) Tage (Phenoxymethyl Min Penicillin) Amoxicillin Std Imipenem - (+) (5%) Std Mezlocillin - (+)* Std Ertapenem - (+)* Std Meronem - (+)* Std Piperacillin - (+)* Min Tetracycline Doxycyclin + (+) 14% Std Minocyclin % Std Seite 21

25 Wirksame Antibiotika bei Lyme-Borreliose (2) Antibiotikum intrazellulär liquorgängig wirksam wirksam Plasmawirksam (im ZNS auf auf halbwertwirksam) zystische Biofilm zeit Formen Makrolide Clarithromycin + - (2-5%) Std Azithromycin + +* Std (Gewebshalbwertzeit) Telithromycin Std (Roxithromycin Std n. Gasser (3)) Gyrase-Hemmer Gemifloxacin + + (20%) - - >12 Std Tinidazol Std Metronidazol Std Hydroxychloroquin Tage (Gewebshalbwertzeit) Tigecyclin Std *Anreicherung im ZNS, nicht nachweisbar im Liquor Seite 24

26 Biofilm angreifbar durch Tinidazol Metronidazol (POA, Otoba) (n. Sapi 2010) Seite 25

27 Biofilm unter antibiotischer Behandlung Ba Kontrolle Bd Tigecyclin Bb Doxycyclin Be Metronidazol Bc Tinidazol Bf Amoxicillin Sapi et al, 2011 Seite 26

28 Datar et al, 2010 Seite 27

29 Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Stadium I (Frühstadium, Erythema migrans) Antibiotikum Doxycyclin Azithromycin Amoxicillin Cefuroxim Clarithromycin Dosis / Tag 400 mg 250 mg 3 g 500 mg 1 g Behandlungsdauer generell 4 Wochen (Wechsel des Antibiotikums bei Unwirksamkeit nach 1-2 Wochen) Seite 28

30 Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Stadium II (akute LB und akute Neuroborreliose) Antibiotikum Ceftriaxon Cefotaxim Penicillin G Ertapenem Piperacillin Mezlocillin Dosis / Tag 2 g 2 x 4 g 24 Mio 1 g 2 x 4 g 2 x 4 g Behandlungsdauer 4 Wochen, danach Behandlung wie bei Lyme-Borreliose Stadium III Seite 29

31 Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Spätstadium III (Spätstadium, chronische LB) Antibiotikum Ceftriaxon Cefotaxim Benzyl-Penicillin Ertapenem Imipenem Meropenem Piperacillin Mezlocillin Minocyclin Azithromycin Clarithromycin Telithromycin Gemifloxacin Tigecyclin Tinidazol Metronidazol Hydroxychloroquin Dosis / Tag 2 g 2 x 4 g 1.2 Mega, 2 x/wo. 1 g 2 x 1 g 2 x 1 g 2 x 4 g 2 x 4 g mg 250 mg 1 g mg 320 mg 100 mg 250 mg 400 mg 200 mg jeden 2. Tag Behandlungsdauer generell 3 Monate oder länger Seite 30

32 Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Beispiele für synchron kombinierte Antibiose (1) Beispiel A Betalactam hohe Gewebskonzentration ZNS-wirksam + Minocyclin intrazellulär wirksam wirksam im ZNS + Tinidazol wirksam auf zystische Formen und Biofilme Seite 31

33 Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Beispiele für synchron kombinierte Antibiose (2) Beispiel B Azithromycin wirksam im ZNS intrazellulär wirksam + Minocyclin wirksam im ZNS intrazellulär wirksam + Tinidazol wirksam auf zystische Formen und Biofilme Seite 32

34 Antibiotische Behandlung der Lyme-Borreliose Beispiele für synchron kombinierte Antibiose (3) Beispiel C Azithromycin wirksam im ZNS intrazellulär wirksam + Tinidazol wirksam auf zystische Formen und Biofilme + POA + Otoba wirksam auf Biofilme (und / oder Serapeptidase) Seite 33

35 Behandlungserfolg der Antibiose bei LB abhängig von Infektionsdauer Erfolgsquote - Frühstadium (ersten 4 Wochen) 90% - Spätstadium (Infektion > 4 Wochen) Monotherapie 50% Folgerung: LB möglichst früh behandeln Synchron kombinierte Antibiose Erkenntnis: Je länger Krankheitsdauer umso schwieriger Behandlung der LB Seite 34

36 Lyme-Borreliose Stadium III Synchron kombinierte antibiotische Langzeitbehandlung (Ceftriaxon, Minocyclin, Hydroxychloroquin) 1 beschwerdefrei 2 gelegentlich geringe Beschwerden (normale Lebensqualität) 3 rezidivierende Beschwerden (Nachbehandlung erforderlich, unter Behandlung kaum Beschwerden) 4 keine Besserung (bisher) Seite 35

37 22 Fälle 13 beschwerdefrei 4 geringfügige Beschwerden 4 mäßige Beschwerden (Nachbehandlung erforderlich) 1 deutliche Beschwerden (keine ausreichende Besserung) Seite 36