5.Epigenetische Regulierung

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1 5.Epigenetische Regulierung

2 Die Grundeinheit des Chromatins ist das Nukleosom DNA Linker DNA Nukleosom Kern DNS H1 10 nm nm Nukleosom Perle (4x2 Hyston Moleküle Paare Nukleotiden) 10 nm Strang 30 nm Strang 30 nm Strang DNA Nukleosomen(10 nm-strang) Gerüst (scaffold) Heterochromatin (Konstitutives - fakultatives): Euchromatin: 30 nm Strang

3 Regulation des Chromatins 7. DNA a. Methylierung Demethylierung (hemmt die Transkription) histone Hyston-Methyl Transferase - Demethylase b. Acetylierung Deacetylierung (erleichtert Transkription) DNA methyl-transferase H3 lys9 histone lysine histone acetyl transferase Relaxierung von Nukleosomen freie Transkription deacetylase Umlagerung von Nukleosomen Hemmung der Transkription c. Histone repulsing sequences: LCR MAR SAR (locus control region) (matrix attachement region) (scaffold attachment region) Lysin Acetylierung Deacetylierung LCR e.g. -globin Genfamilie gene 1 gene 2 gene 3 LCR

4 Modifikation des Chromatins 3a. Nukleosom ( remodeling ) a. Veränderung in Struktur des Nukleosoms b. Nukleosom Bewegung c. Verlust des Nukleosoms

5 Chromatin Modifikationen Histon-Modifikation: Methylation, Acethylation, usw. 2. DNS Methylation 1. Enzyme (Methylase, Acethylase, usw.) Histon Chromatin-Modifizierer Transkription 2. Transkriptions Faktoren in bestimmten Fällen 3. Nicht-kodierende RNS-Moleküle Histon Schwanz Nicht kodierende RNS

6 Acethylierung der Histone 4a. Histon

7 Acethylierung der Histone 4b. Histon Acethylierung Aktivator schwache Bindung zwischen Hystone Aktivator Verschieben der Histone

8 Chromatin Modifikation: 4c. Iniciáció Initiation Acethylierung DNS nukleoszóma hiszton fehérjék Modifikator Protein átalakító fehérje transzkripciós komplex Transkriptionskomplex mrns Elongáció Elongation Modifikator Protein átalakító fehérje mrns

9 Histon Methylierung 5a. Met Met

10 Vermehrung der Histonmethylierung 1. H1P erkennt die CH 3 -Gruppe entahltende Hystone (H3-K9) 2. H1P1 zieht HMT an, welches methyliert das nachbarige Hyston 3. Das Prozess wird Kaskad-ähnlich vermehrt 5b. Geschlossenes Chromatin geöffnetes Chromatin Vermehrung des Heterochromatins Vermehrung des Heterochromatins

11 Die Vererbung des Histon-Methylierungs Muster in den Tochterzellen 5c. DNA Replikation Entstehung der neuen Nukleosomen Werbung der HP1 und MHT

12 6. DNA Methylierung - Die Methylierung der DNA hemmt die Genexpression - In einzelnen Zellenarten ist das Methylationsmuster unterschiedlich!

13 6. Die Methylierung der DNA (1) de novo METHYLIERUNG: neue Methylgruppen entstehen > epigenetisches Kode (2) Erhaltene Methylierung: der Methylierungsmuster der differenzierten Zellen wird erhaltet Rett Syndrom Dnmt1 DNA Replikation Neu DNS Strang Aufenthaltene Methylierung (Dnmt1 Enzym) Met Met Met Met

14 7. Human Epigenom Projekt (HEP) Programm zur erkundung des Methylierungsmusters vom Chromatin ( Die DNS Methylierung kann einfacher untersucht werden)

15 Epigenom 7. Menschliche Stammzellen + Fibroblast Zellen Joseph Ecker, Ryan Lister, Mattia Pelizzola Oktober 2009

16 Chromatinmodifikationaktivierende Proteine Hitzeshock Gene Nukleosomfreie Region Nukleosom 8. Nicht induziert Inaktives HSF kann nicht binden Lady Gaga Induziert Aktivation Nukleosom Der GAGA-Faktor bindet an DNA und entfernt das Nukleosom Transkription Steroid induzierte Gene Nicht induziert Der Hitzeshockfaktor bindet an DNA Aktivation in Transkription Der aktiver Transkriptionsfaktor bindet nicht Das Rezeptor-Steroid Komplex verschieb das Nukleosom Hitzeshock Gene Induziert Bindung des Transkriptionsfaktors Transkription

17 Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül 3. Determiniertheit der Zellarten hámsejt Determiniertheit der Zellarten: eine differenzierte Zelle produziert ähnliche Zellarten wie sie selbst, und nur in außergewöhnlichen Fällen andere Zellen, aber in diesen ist auch der DNS-Gehalt gleich.

18 Anweisungen: werdet 3. Motoneurone! Urzelle Signal: Sei nervensystem! Sei Rückenmark! Sei kein Glia! Stoss Axon aus! Knüpfe Kontakte! BRAVO!!! Anweisungen für die Entstehung eines Motooneurons

19 Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül Klonierung und Epigenetik 4. Während der Klonierung wird der Zellkern neu programmiert Eizelle Zellkern klonierte Zygote kloniertes Embryo kloniertes Baby Zellkern Körperzelle (z.b. Epithelialen) Kern einer körperlichen Zelle Zygote

20 Histon Code 5. Morse ABC Laut der Histon Code Hypothese führt die chemische Modifikation der Histone zu einer Reihe von vorher-programmierten Änderungen im Laufe der Zelldifferenzierung bzw. der Ontogenese.

21 12. Epigenetischer Kode 1. Histon Kode: Muster der Bindung eines Histons an ein DNA-Abschnitt oder an das ganze Genom, welches für eine Zellenart typisch ist. 2. DNA Methylierungs Kode: Methylierungsmuster der DNA, die für eine Zellenart typisch ist. EPIGENETISCHES KODE: Der Hystonkode und DNA Methylierungskode bestimmt die Zelltyp Und die molekulare Prozesse der Zelle Chromatin Modifikator Histon Transkription Hystonschwanz Nichtkodierende RNA

22 Epigenetisches Pogramm 1. Das epigenetische Programm: der Mechanismus des Ausdrucks der genetischen Information? 2. Epigenetisches Programm genetisches Programm: laufen parallel? Gibt es Alternativen? - Was ist die Rolle der folgenden Faktore: eigene DNS, ausgangs Voraussetzungen, Umgebung

23 Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül Epigenetisches Pogramm 5. Differenzierte Epithelzelle Zygote Differenzierte Leberzelle

24 Ontogenese: 14. Conrad Hal Waddington ( ) epigenetische Landschaft, Kanalisation, Robustheit Störungen im Umgebung - Mutationen - Genetisches Program (zb. Man-Frau) Robustheit: die Widerstandskraft gegen pheontypischer Störungen Epigenetische Landschaft Weg der Ontogenese 1. genetisch programmierter Effekt 2. Mutation 3. Wirkung des Umgebungs Kanalisation: Die Ontogenese entwickelt sich auf bestimmten Wegen, das Prozess auf einem bestimmten Weg resistant ist gegen Störungen, aber in kritischen Entwicklungspunkten kann es aufgrund der grosseren Auswirkungen andere Wege wählen.

25 DNA vs. Umgebung 15a. Wie beeinflusst der Umgebung und die DNA das epigenetische Program, welches die Ontogenese dirigiert?

26 Die DNS und auch die Umgebung 10. wirkt sich auf das epigenetische Programm aus Das frühe Embryo besteht aus Stammzellen, welche sich in Unterschiedliche differenzierte Zellen verwandeln können Das Phoetus besteht hauptsächlich Aus differenzierten Zellen Gehirn Später wird die Wirkung der Umgebung wichtig Muskel Haut Umweltwirkungen: Ernährung, Rauchen, Lernen

27 Epigenetikus öröklődés: 1 egyededen belül 11. X Chromosom Inaktivierung Bei weiblichen Saugetieren wird das eine X Chromosom Inaktiviert Funktion: Dosis Kompensation Ember Kenguru Zufallsartig Das väterliche X Chr. Wird inaktiviert