Hyperadrenokortizismus Cushing-Syndrom

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1 Hyperadrenokortizismus Cushing-Syndrom Kulmbach, Dr. Sibylle Thüre Vet Med Labor, Ludwigsburg 2007 IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Cushing? - Hyperadrenokortizismus? Cushing Syndrom: Gesamtheit der klinischen und biochemischen Veränderungen, welche unter der Einwirkung eines chronisch erhöhten Glukokortikoidspiegels entstehen (auch iatrogen!) Cushing Disease: Hyperkortisolismus als Folge von erhöhter zentraler (=hypophysärer) ACTH-Produktion Hyperadrenokortizismus: Überproduktion von Kortisol in der Nebennierenrinde, unabhängig ob Ursache zentral oder peripher IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 1

2 Regelmechanismen der Kortisolproduktion Hypothalamus neg. feedback CRH (Corticoliberin) Hypophyse ACTH (Corticotropin) Nebenniere Kortisol IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Hypophysärer Hyperadrenokortizismus (PDH) 80-85% aller spontanen Fälle v.a. ACTH-sezernierender Tumor der Hypophyse meist Mikroadenome (< 10mm) im Hypophysen-Vorderlappen oder seltener in Pars intermedia seltener Makroadenome (> 10mm) selten diffuse Hyperplasie exzessive ACTH-Ausschüttung neg. Feedback-Mechanismus funktioniert nicht bilaterale Hyperplasie der NNR IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 2

3 Hypophysärer Hyperadrenokortizismus Hypothalamus CRH neg. feedback Hypophyse ACTH Nebenniere Kortisol IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Funktioneller Nebennierenrinden-Tumor (FAT) 15-20% aller spontanen Fälle Tumoren der Nebennierenrinde meist einseitig (ca. 90%) Adenome (ca. 50%) Adenokarzinome (ca. 50%) sehr selten makronoduläre Hyperplasie negatives Feedback erhalten ACTH wird supprimiert Atrophie der zweiten NNR IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 3

4 Funktioneller Nebennierenrinden-Tumor Hypothalamus CRH neg. feedback Hypophyse ACTH Nebenniere Kortisol IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Iatrogenes Cushing-Syndrom Exogene Zufuhr von Kortikoiden Injektionspräparate Tabletten Augen- und Ohrentropfen topische Dermatika klinische Symptomen eines Hyperkortisolismus supprimierte ACTH-Freisetzung durch neg. Feedback Atrophie der Nebennierenrinden IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 4

5 Iatrogenes Cushing-Syndrom Hypothalamus CRH neg. feedback Hypophyse ACTH Nebenniere exogene Kortikoide Kortisol IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Welche Auswirkung hat der Hyperkortisolismus? Glukoneogenese Lipogenese Proteinabbau IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 5

6 Symptome / klinische Befunde Polydipsie / Polyurie Polyphagie Stammfettsucht Muskelatrophie Hecheln Leistungsintoleranz Hepatomegalie Hodenatrophie, Anöstrus, Klitorisvergrößerung bakterielle Zystitis bakterielle Pneumonie IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Symptome / klinische Befunde Alopezie dünne Haut (pergamentartig) Seborrhoe (meist trockene Form) Pyodermie Calcinosis cutis Demodikose beim adulten Tier Hautmykosen beim adulten Tier IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 6

7 weitere klinische Befunde Diabetes mellitus ( 10%) Hypophysen-Makrotumor-Syndrom: neurolog. Symptome (oft erst Monate nach Diagnose des H.) pulmonale Thromboembolie systemischer Bluthochdruck (59-86%) Pyelonephritis Glomerulopathie Harnsteine kongestive Herzinsuffizienz Pankreatitis IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Signalement Alter: mittelalte bis alte Hunde > 6 J. (sehr selten junge Hunde) Geschlecht: keine eindeutige Geschlechts-Prädisposition (evtl. geringgradig höherer Anteil weibliche Hunde) Rasse: Prinzipiell bei fast allen Hunden möglich Pudel, Dackel, Terrier, Beagle, DSH, Labrador, etc. Größe: 75% der Hunde mit PDH < 20 kg 45-50% der Hunde mit FAT > 20 kg IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 7

8 Labordiagnostik - Minimale Datenbasis Komplettes Blutbild Klinisch-chemisches Profil Urinanalyse inkl. Urinkultur IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Labordiagnostik Blutbild Stressblutbild Neutrophilie (ohne Linksverschiebung) Eosinopenie Lymphopenie evt. Monozytose evt. leichte Polycythämie IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 8

9 Labordiagnostik Klinisch-chemische Parameter AP, hitzestabile AP ALT Cholesterin NF Glukose Gallensäuren Harnstoff ( ) TT IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Labordiagnostik Urinanalyse Glukosurie Proteinurie (75%) spez. Gewicht Urin (85%) Bakteriurie IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 9

10 Diagnose einmalige Kortisol-Bestimmung nicht geeignet!!! IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Diagnose 1. Untersuchungen zur Diagnose (Screeningtests) Dexamethason-Low-Dose-Test (LDDS) ACTH-Stimulationstest Kortisol-Kreatinin-Quotient im Urin (primär für Ausschluss) ACTH-Bestimmung Ultraschall CT/MRT IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 10

11 Diagnose 2. Untersuchungen zur Differenzierung der Lokalisation Dexamethason-Low-Dose-Test (LDDS) Dexamethason-High-Dose-Test (HDDS) ACTH-Bestimmung Kortisol-Kreatinin-Quotient Ultraschall CT/MRT IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. ACTH-Stimulationstest - Testprinzip zur Überprüfung der Sekretionskapazität der NNR Ca. 85% der Patienten mit PDH und 50% der Patienten mit FAT reagieren auf exogenes ACTH mit stärkerer Kortisol-Ausschüttung als gesunde Tiere einziger Test, der zwischen spontanem und iatrogenem Cushing-Syndrom unterscheiden kann IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 11

12 ACTH-Stimulationstest - Testdurchführung Erste Blutentnahme = Kortisolbasalwert Injektion v. ACTH (z.b. Synacthen ) i.m. (i.v.) 0.25 mg/tier (oder 5 ug/kg) (0.25 mg = 25 IU) Blutentnahme 1 Stunde p.inj. = Stimulationswert oder Injektion v. 2.2 IU/kg ACTH Gel i.m. Blutentnahme 2 Stunden p.inj IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. ACTH-Stimulationstest - Beurteilung Kort.-Stimulationswert < 16 g/dl: kein Verdacht Kort.-Stimulationswert g/dl: grenzwertig Kort.-Stimulationswert > 20 g/dl: PDH (80-85%) o. FAT (50%) Basalwert < (-5) g/dl: Verd. auf iatrogenes + Stimulationswert < (-5) g/dl: Cushing-Syndrom IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 12

13 ACTH-Stimulationstest - Beurteilung Physiologischer Befund Untersuchung ACTH-Stimulationstest Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Ergebnis Einheit Patholgischer Befund Untersuchung ACTH-Stimulationstest Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Ergebnis Einheit Grenzwertiger Befund Untersuchung ACTH-Stimulationstest Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Ergebnis Einheit Iatrogener Cushing oder Hypoadrenokortizismus Untersuchung ACTH-Stimulationstest Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Ergebnis Einheit IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. ACTH-Stimulationstest Warum könnte der ACTH-Stimulationstest ein unschlüssiges Resultat liefern? Kein Hyperadrenokortizismus? Atypischer Hyperadrenokortizismus? Sensitivität keine 100%! ACTH-Gel führt evtl. zu unzuverlässigen Resultaten Prednisolon, Hydrocortison, etc., 12-24h vor Testdurchführung: wird im Assay mitgemessen (Dexamethason nicht!) Langzeitgabe von Kortikoiden können Antwort auf ACTH reduzieren (z.b. einmalige Gabe von Depo Medrate kann Testresultat 4-6 Wo. beeinflussen, Dexamethason bis zu 7 Tage) Chron. Stress, chron. Erkrankungen evtl. falsch positiv IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 13

14 Dexamethason-Low-Dose Test (LDDS) Überprüft den negativen Feed-back-Mechanismus der Hypophysen-NNR-Achse Eine niedrige Dosis von Dexamethason supprimiert bei gesunden Hunden die Kortisolproduktion, nicht jedoch bei Patienten mit Hyperadrenokortizismus Erlaubt evt. Differenzierung zischen PDH und FAT IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. LDDS - Testdurchführung erste Blutentnahme = Kortisolbasalwert Injektion von Dexamethason 0.01 mg/kg i.v. Blutentnahme 4 Stunden p.inj. Blutentnahme 8 Stunden p.inj IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 14

15 LDDS - Testprinzip physiologisch Ca. 2-3 Std. nach Dexamethason-Gabe neg. Feedback-Mechanismus Suppression der ACTH-Sekretion (für ca Std.) NNR produziert weniger Kortisol der Kortisolspiegel fällt IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. LDDS - physiologisch Hypothalamus CRH neg. feedback exog. Kortisol (Dexamethason) Hypophyse ACTH Nebenniere Kortisol IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 15

16 LDDS - Adrenaler Hyperadrenokortizismus Tumoren der NNR produzieren autonom Kortisol Dexamethason hemmt ACTH-Sekretion führt aber nicht zu verminderter Kortisol-Sekretion Kortisolspiegel sinkt nicht/nur unwesentlich IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. LDDS - Adrenaler Hyperadrenokortizismus Hypothalamus CRH neg. feedback exog. Kortisol (Dexamethason) Hypophyse ACTH Nebenniere Kortisol IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 16

17 LDDS - Hypophysärer Hyperadrenokortizismus Dexamethason hat keine/geringe Wirkung auf Hypophyse ACTH-Sekretion wird nicht/nur kurz gehemmt weiterhin ACTH-Sekretion Kortisol-Sekretion der Nebennierenrinde stimuliert Kortisolspiegel fällt nicht ab... nur unwesentlich ab... oder nur für kurze Zeit ab IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. LDDS - Hypophysärer Hyperadrenokortizismus Hypothalamus CRH neg. feedback exog. Kortisol (Dexamethason) Hypophyse ACTH Nebenniere Kortisol IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 17

18 LDDS - Beurteilung 8 Std.-Kortisol-Wert < 1.0 g/dl physiologisch 8-Std.-Kortisol-Wert g/dl grenzwertig 8 Std.-Kortisol-Wert > 1.4 g/dl verdächtig IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. LDDS - Beurteilung Physiologischer Befund Untersuchung LDDS Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Ergebnis Einheit Patholgischer Befund Untersuchung LDDS Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Ergebnis Einheit Grenzwertiger Befund Untersuchung LDDS Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Ergebnis Einheit IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 18

19 LDDS - Differenzierung PDH/FAT 8-Std.-Kortisolwert > 1.4 g/dl und 4-Std.-Wert < 1.0 g/dl oder 4-Std.-Wert < 50% des Basalwertes oder 8-Std.-Wert < 50% des Basalwertes spricht eher für einen hypophysären H. (65%) = Suppressionskriterien! Ist keines der Kriterien erfüllt, ist eine Differenzierung nicht möglich!!! IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. LDDS - Beurteilung Physiologischer Befund Untersuchung LDDS Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Cortisol (3. Bestimmung) Ergebnis Einheit Patholgischer Befund mit hoher Wahscheinlichkeit PDH Untersuchung LDDS Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Cortisol (3. Bestimmung) Ergebnis Einheit Patholgischer Befund Differenzierung nicht möglich Untersuchung LDDS Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Cortisol (3. Bestimmung) Ergebnis Einheit IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 19

20 Kortisol-Kreatinin-Quotient - Testprinzip Erhöhter Serum-Kortisolspiegel und erhöhte Kortisolausscheidung bei Tieren mit Hyperadrenokortizismus Kreatinin dient nur als relative Bezugsgröße Probe sollte zu Hause ohne Stress für das Tier gesammelt werden hohe Sensitivität (95-99%) geeignet für Ausschlussdiagnose geringe Spezifität erhöhter Quotient z.b. auch bei anderen Erkrankungen mit erhöhter Kortisol-Ausscheidung z.b. Diabetes mellitus, Pyometra, Hepatopathien, etc. Stress bei pathologischem Resultat zur Diagnosesicherung weitere Funktionstests (z.b. Dexamethason-Low-Dose-Test) IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Kortisol-Kreatinin-Quotient - Testdurchführung a. zur Cushing-Diagnostik 1.Tag: Sammlung von Morgenurin = 1. Probe (2. Tag: Sammlung von Morgenurin = 2. Probe) IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 20

21 Kortisol-Kreatinin-Quotient - Beurteilung Resultate vor dem (VML) physiologisch Quot. < 10 x 10-6 grenzwertig Quot x 10-6 erhöhter Verdacht Quot. > 16 x 10-6 Resultate ab dem (VML) physiologisch Quot. < 33 x 10-6 grenzwertig Quot x 10-6 erhöhter Verdacht Quot. > 50 x IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Kortisol-Kreatinin-Quotient - Testdurchführung b. zur Diagnose und Differenzierung PDH/FAT 1. Tag: Sammlung von Morgenurin = 1. Probe 2. Tag: Sammlung von Morgenurin = 2. Probe Gabe von Dexamethason 3 x 0.1 mg/kg KGW p.o. im Abstand von 8 Std. 3. Tag: Sammlung von Morgenurin = 3. Probe IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 21

22 Kortisol-Kreatinin-Quotient - Beurteilung 3 Bestimmungen aus Quotienten der Tage 1 und 2 wird Mittelwert gebildet Beurteilung ob Hyperadrenokortizismus auszuschließen ist Quotient des 3. Tages dient der Differenzierung zwischen FAT und PDH (evtl. auch zur Diagnose) Quot. 3 < 50% des Mittelwertes der Quot. 1+2: PDH wahrscheinlicher Quot. 3 > 50% des Mittelwertes der Quot. 1+2: FAT oder PDH (Differenzierung nicht möglich) IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Kortisol-Kreatinin-Quotient - Beurteilung Physiologischer Befund Patholgischer Befund mit hoher Wahscheinlichkeit PDH Patholgischer Befund Differenzierung nicht möglich Untersuchung Kort.-Kreatinin-Quotient 1. Bestimmung 2. Bestimmung 3. Bestimmung Untersuchung Kort.-Kreatinin-Quotient 1. Bestimmung 2. Bestimmung 3. Bestimmung Untersuchung Kort.-Kreatinin-Quotient 1. Bestimmung 2. Bestimmung 3. Bestimmung Ergebnis Ergebnis Ergebnis IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 22

23 Kortisol-Kreatinin-Quotient - Beurteilung weitere Beurteilung (Universität Utrecht) Quotienten aller 3 Tage physiologisch aber Quotient des 3. Tages zeigt keine Suppression gegenüber Quotienten der Tage 1 und 2 autonome Kortisolproduktion ist wahrscheinlich IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Diagnose 2. Untersuchungen zur Differenzierung der Lokalisation Dexamethason-Low-Dose-Test (LDDS) Dexamethason-High-Dose-Test (HDDS) ACTH-Bestimmung Kortisol-Kreatinin-Quotient Ultraschall CT/MRT IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 23

24 Dexamethason high-dose Test (HDDS) LDDS 0.01 mg/kg Dexamethason bei PDH/FAT kein/unzureichender Abfall des Kortisol-Spiegels HDDS 0.1 mg/kg Dexamethason PDH: deutliche Suppression des Kortisol-Spiegels FAT: keine/geringe Suppression des Kortisol-Spiegels! Achtung: ca % der Tiere mit PDH reagieren auch bei High-Dose-Gaben mit unzureichender Suppression und reagieren wie ein FAT IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. HDDS - Testdurchführung erste Blutentnahme = Kortisol-Basalwert Injektion von 0.1 mg Dexamethason/kg KGW i.v. Blutentnahme 8 Std. p.inj IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 24

25 HDDS - Beurteilung PDH Suppressionswert < 50 % des Basalwertes bzw. < 1.4 g/dl Achtung: Hunde mit Makrotumor supprimieren u.u. nicht FAT Suppressionswert > 50 % des Basalwertes (bzw. > 1.4 g/dl) IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. HDDS - Beurteilung Befund spricht für PDH Untersuchung HDDS Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Ergebnis Einheit Befund spricht für FAT Untersuchung HDDS Cortisol (1. Bestimmung) Cortisol (2. Bestimmung) Ergebnis Einheit IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 25

26 ACTH-Bestimmung - Testprinzip NNR-Tumor produziert Kortisol neg. Feedback auf Hypophyse ACTH-Sekretion wird supprimiert ACTH-Spiegel sinkt deutlich Hypophysenüberfunktion exzessive ACTH-Sekretion läßt sich durch neg. Feedback nicht beeinflussen ungleichmäßiger ACTH-Ausschüttung/ Stressanfälligkeit erschweren Interpretation Bestimmung aus tiefgefrorenem EDTA-Plasma! IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. ACTH-Bestimmung - Beurteilung ACTH-Spiegel pg/ml ACTH-Spiegel < 10 pg/ml physiologisch Verdacht FAT oder M. Addison ACTH-Spiegel pg/ml keine Aussage möglich ACTH-Spiegel > 45 pg/ml PDH (85-90%) ACTH-Spiegel > 100pg/ml PDH (35%) IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 26

27 Diagnose Welcher Test ist denn nun der Beste? IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. LDDS Vorteile hohe Sensitivität (ca. 90%) evt. Differenzierung PDH/FAT möglich Nachteile nicht geeignet zur Diagnose eines iatrogenen Cushing nicht geeignet zur Therapiekontrolle zeitaufwändig geringere Spezifität falsch positiv durch Einfluss von Stress Antikonvulsiva andere Erkrankungen IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 27

28 ACTH-Stimulationstest Vorteile hohe Spezifität geeignet für Therapiekontrolle einziger Test für Diagnose eines iatrogenen Cushing zeitsparend Nachteile geringere Sensitivität (70-80%) keine Differenzierung PDH/FAT möglich IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Kortisol-Kreatinin-Quotient Vorteile hohe Sensitivität einfache Durchführung gut geeignet zum Ausschluss eines H. Nachteile geringe Spezifität falsch positiv durch andere Erkrankungen sollte durch weiteren Funktionstest ergänzt werden falsch positiv durch Stress nicht geeignet zur Therapiekontrolle IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 28

29 Diagnose Welcher Test ist der Beste? Soll ein Hyperadrenokortizismus ausgeschlossen werden: Kortisol/Kreatinin-Quotient Spricht Klinik deutlich für eine Hyperadrenokortizismus, Patient ist ansonsten aber gesund: Low-Dose-Dexamethason-Test Bei Vorliegen evtl. weiterer Begleiterkrankung: Nicht testen oder ACTH-Stimulationstest IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Diagnose Welcher Test ist der Beste? Wann sollte nicht getestet werden? Hund ist anderweitig erkrankt klinische Symptome sprechen nicht für Cushing, aber die Alkalische Phosphatase ist erhöht bei dem Patienten wurde erst neu ein Diabetes mellitus diagnostiziert, der noch nicht kontrolliert ist IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 29

30 Therapie Medikamente Trilostane (Vetoryl ) o,p DDD - Mitotane (Lysodren ) Ketokonazol Chirurgisch Adrenektomie Hypophysektomie Bestrahlung IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Trilostane (Vetoryl ) Synthetisches Steroidanalog Kompetitiver Hemmer der 3 -Hydroxysteroid-Dehydrogenase Hemmt die Synthese mehrerer Steroidhormone inkl. Kortisol und Aldosteron Blockade ist reversibel geringere Gefahr eines Hypoadrenokortizismus Folge ist Akkumulation von Steroidhormon-Vorstufen IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 30

31 Trilostane (Vetoryl ) Cholesterol Pregnenolon Progesteron 17 -OH-Pregnenolon 17 -OH-Progesteron DHEA * * * Androstendion Corticosteron 11-Desoxy- 11-Desoxy-Cortisol Sexual-Steroide Corticosteron 18-Hydroxy- Corticosteron Cortisol Glucocorticoide * 3-Beta-Hydroxysteroid- Dehydrogenase Aldosteron Mineralokortikoide IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Trilostane (Vetoryl ) - Dosierung Körpergewicht < 3 kg > 3 kg und < 10 kg > 10 kg und < 20 kg > 20 kg und < 40 kg > 40 kg Anfangsdosis 10 mg 30 mg 60 mg 120 mg mg Dosierung 3-10 mg/kg 3-10 mg/kg 3-6 mg/kg 3-6 mg/kg 3-6 mg/kg Vetoryl mit Futter verabreichen! IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 31

32 Trilostane (Vetoryl ) - Monitoring Herstellerempfehlung in Deutschland: Nach 10 Tagen Blutuntersuchung (z.b. Cushing-Monitoring-Profil) ACTH-Stimulationstest nach* 10 Tagen 4 Wochen 12 Wochen dann alle 3 Monate 4-6 Stunden nach Vetoryl -Gabe * Gemäß Hersteller IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Trilostane (Vetoryl ) - Monitoring Tag 1 Vetoryl morgens Tag 10 komplette Blutuntersuchung ACTH-Stimulationstest 4-6 h nach Vetoryl-Gabe Klinik besser Post-ACTH-Kortisol > 0.73 aber < 7.3 Klinik nicht besser Post-ACTH-Kortisol > 0.73 aber < 7.3 Klinik nicht besser Post-ACTH-Kortisol > 7.3 Klinik besser Post-ACTH-Kortisol > 7.3 aber < 9.1 Klinik gut aber Post-ACTH-Kortisol < 0.73 Klinik schlecht (Allgemeinsymptome) Dosis beibehalten ACTH-Stim.-Test wiederholen h nach Vetoryl Dosis erhöhen Dosis beibehalten Klinik gut monitoren Vetoryl absetzen 5-7 Tage dann erneute Gabe in red. Dosis Vetoryl absetzen symptomatische Behandlung Post-ACTH-Kortisol < 9.1 nach anderen Ursachen für Klinik suchen Post-ACTH-Kortisol > 9.1 Dosis erhöhen ev. Vetororyl auf 2x tgl. aufteilen Klinik überwachen Blutuntersuchung incl. ACTH-Stimulationstest nach 4 und 12 Wochen, dann alle 3 Monate IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 32

33 Trilostane (Vetoryl ) - Monitoring Vetoryl tgl. morgens mit Futter 2-5 mg/kg (Hd. <10kg kleinstmögl. Dosis) ACTH-Stimulations-Test 2-3 h post Trilostane-Gabe Klinik besser/gut und Kortisol post ACTH Klinik nicht besser aber Kortisol post ACTH Klinik nicht besser und Kortisol post ACTH > 5.4 Klinik gut aber Kortisol post ACTH Klinik gut aber Kortisol post ACTH < 1.5 Klinik schlecht (zusätzl. Symptome) Dosis beibehalten Inoffizielle Übersetzung des italienischen Leitfadens der Fa. Janssen 12/2008 abh. v. Klinik Dosis erhöhen oder Nachtestung nach 4 Wo. Dosis erhöhen Dosis beibehalten, Symptome gut kontrollieren Symptome kontrollieren ACTH-Stim.Test 4 und 12 Wo. nach Stabilisierung später alle 3 Monate Bei Dosisanpassung nach 1-2 Wo. kontrollieren Therapie für 5-7 Tage absetzen dann mit alter Dosis fortfahren Therapie absetzen, Ursache evaluieren evt. weitere Untersuchungen, falls Verdacht auf Addison: entsprechende Therapie einleiten IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Trilostane (Vetoryl ) - Monitoring Wie sollten sich weitere Parameter nach Therapie ändern? AP Abfall, aber u.u. nicht in den Referenzbereich ALT Abfall, aber u.u. nicht in den Referenzbereich Chol Abfall, aber u.u. nicht in den Referenzbereich Na Evtl. Abfall, sollte aber im Referenzbereich bleiben K Evtl. Anstieg, sollte aber im Referenzbereich bleiben BUN Evtl. Anstieg, sollte aber im Referenzbereich bleiben Crea Evtl. Anstieg, sollte aber im Referenzbereich bleiben Ery Evtl. Abfall, sollte aber im Referenzbereich bleiben IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 33

34 Trilostane (Vetoryl ) - Monitoring In welchem Zeitraum sind klinische Verbesserungen zu erwarten?* 11/11 deutliche Verbesserung PU/PD nach 7 Wochen 6/11 Verschwinden der PU/PD nach 12 Wochen 6/11 Verschwinden der Polyphagie nach 12 Wochen 11/11 deutliche Verbesserung des Hechelns 11/11 Verschwinden der Hautsymptome nach 12 Monaten 55/78 Verschwinden der PU/PD nach 4 Wochen 35/44 Verbesserung der PU/PD nach 4 Wochen 44/44 Verschwinden von Hecheln, Schwäche, Hautsymptomen nach 6 Monaten * Ruckstuhl et al 2002, Neiger et al 2002, Perez Alenza et al IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Therapie - Lysodren 2 Protokolle 1. Partielle Zerstörung NNR (Zona fasciculata und reticularis) 2. Totale Zerstörung der NNR (alle 3 Schichten) IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 34

35 Therapie - Lysodren - partielle Zerstörung Initialphase Fressverhalten überprüfen - Patienten mit schlechtem Appetit sollten kein Lysodren erhalten! Wasseraufnahme prüfen mg/kg/d auf mind. 2x/d aufgeteilt (25-35 mg/kg bei Tieren ohne PD o. mit D.m.) i.d.r. 5-7 Tage Beenden, wenn Wasseraufnahme (< 60ml/kg)... Futteraufnahme... Schlechtes Allgemeinbefinden, Erbrechen, Diarrhoe, etc IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Therapie - Lysodren - partielle Zerstörung ACTH-Stimulationstest nach ca. 4-8 Tagen Stimulationswert > 5 g/dl: weiter täglich Lysodren für ca. 3-7 Tage Stimulationswert g/dl: umstellen auf Erhaltungsdosis Stimulationswert < 1.5 g/dl: Aussetzen der Therapie für 2-3 Wochen IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 35

36 Therapie - Lysodren - partielle Zerstörung d. NNR Erhaltungsdosis mg/kg/woche auf 2-3x verteilt Einteilung der Hunde nach Ansprechen auf Initialtherapie Ansprechen innerhalb von 5-10 Tagen: sensitiv 25 mg/kg/wo. Ansprechen erst nach > 10 Tagen: resistent 50 mg/kg/wo. ACTH-Stimulationstest nach 1 u. 3 Monaten, danach alle 3-6 Monate (angestrebter Kortisol-Stimulationswert: g/dl) IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Therapie - Lysodren - totale Zerstörung d. NNR Initialphase mg/kg/d auf 3-4 x tgl. verteilt für 25 Tage ab 3. Tag Gabe von Prednisolon oder Hydrokortison ab 3. Tag evtl. zusätzlich Fludrokortison IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 36

37 Therapie - Lysodren - totale Zerstörung d. NNR Erhaltungsphase prinzipiell keine weitere Lysodren -Gabe nötig evtl. Übergang auf Erhaltungsdosis wie bei partieller, medikamenteller Zerstörung der Nebennierenrinde IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. Ketokonazol Unwirksamkeit (bis zu 50% der Hunde) beschrieben hohe Hepatotoxizität IDEXX Laboratories, Inc. All rights reserved. 37