ADRENOGENITALES SYNDROM CUSHING KRANKHEIT UND SYNDROM

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1 ADRENOGENITALES SYNDROM CUSHING KRANKHEIT UND SYNDROM Dr. med. Peter Igaz PhD DSc Klinik II. der Inneren Medizin Medizinische Fakultät Semmelweis Universität

2 Adrenogenitales Syndrom Mangel des Enzymproduktes (cortisol, mineralokortikoide u.s.w.) UND Erhöhte Konzentrazion von Prekursoren Virilisierung Pseudohermaphroditismus femininus

3 Pseudohermaphroditismus Pseudohermaphroditismus: das chromosomale und gonadale Geschlecht ist verschieden vom Phenotyp. Pseudohermaphroditismus femininus Chromosomales und gonadales Geschlect: Frau Phenotyp: Männlich Pseudohermaphroditismus masculinus Chromosomales und gonadales Geschlect: Mann Phenotyp: Weiblich

4 Ursachen von Virilisierungszeichen symptomatischer Hirsutismus adrenale Ursachen Androgen-sezernierendes Adenom Androgen-sezernierendes Karzinom Cushing Syndrom Kongenitales adrenogenitales Syndrom ovarielle Ursachen Hyperprolaktinämie-Hypogonadismus- Syndrom Akromegalie Intersexformen Gonadendysgenese Pseudohermaphroditismus masculinus

5 Ursachen von Virilisierungszeichen idiopatischer Hirsutismus 3. medikamentöser Hirsutismus (Androgene, Progesteron-Derivate, Glukokortikoide, nichtsteroidale Medikamente (z.b: Diphenylhidantoin, Diazoxid, Penicillamin) 4. verschiedene Ursachen (Anorexia nervosa, Porphyrie, neurologische Erkrankungen)

6 Symptomen der vermehrten Androgenproduktion bei Frauen Klitorishypertrophie Hirsutismus Stirnglatze tiefere Stimme Amennorhö bei Männern Abnahme des Hodenvolumens bei Jungen Pseudopubertas praecox mit kleinen Hoden

7 Hirsutismus androgendependente Regionen z.b.: Gesicht, Brust, Bauch Hypertrichose nicht Androgendependente Regionen z.b. Arme, Beine

8 Virilisierung in utero Intersexualität Virilisierung von Erwachsenen Klitorishypertrophie Hirsutismus Stirnglatze tiefere Stimme Amennorhö

9 Formen von adrenogenitalen Syndrom 21-Hydroxylase Mangel (95-97%) 11β-Hydroxylase Mangel (3-5%) 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Mangel 17α-Hydroxylase Mangel StAr defekt (Steroidogenic acute regulatory protein)

10 21-Hydroxylase Mangel Die häufigste Ursache von AGS Hauptformen: Klassiche 21-Hydroxylase Mangel (1:14.000) salz-verlierende-virilisierende Form einfache virilisierende Form (nicht salzverlierend) Nicht klassich 21-Hydroxylase Mangel (1:50-1:1000) Late-onset Form (postnatale Virilisation, Hirsutismus, Infertilität, Zyklusstörungen) Asymptomatische Form: nur bei Hormonmessungen erkennbar

11 21-Hydroxylase Mangel Salz-verlierende Form: Mangel an Cortisol und an Aldosteron. Hyperkalemie, Hyponatremie, Flüssigkeitsverlust, Shock. Erhöhte Produktion von DHEA, Androstendion und daher Testosteron. Virilisation.

12 21-Hydroxylase Mangel Hormonale Diagnose: erhöhte Serumkonzentration des Steroidprekursors 17-OH-Progesteron (>80 ng/ml) und Urinkonzentration von Pregnantriol. Synacthen (tetracosactid, 250 μg i.v.)

13 Therapie von 21-Hydroxylase Mangel Glukokortikoide Hydrocortison: Neuling mg/tag Kind mg/tag Pubertät: mg/tag Erwachsene mg/tag Dexamethason Erwachsene: mg am Abend

14 Morbus Cushing Cushing Syndrom Hypercortisolismus Überproduktion von Glukokortikoiden ACTH, Glükokortikoide, selten CRH Klassifikation Morbus Cushing (ACTH-produzierende Hypophysenadenome) ACTH-abhängig Cushing Syndrom Nebennierenkrankheit (Adenom oder Karzinom) ACTH-unabhängig Ektope ACTH (sehr selten CRH) Überproduktion ACTH-abhängig Iatrogen häufigste, meistens schwierigste

15 Epidemiologie 10 % der Hypophysentumoren sind ACTH-produzierend Frauen-Männer: 8:1 Von allen M. Cushing/Syndrom Patienten: 70% M. Cushing (Inzidenz 5-25/Million/Jahr) 10-20% Nebennierentumor (Adenom und Karzinom) 10-20% Ektope ACTH Produktion

16 Symptome des Cushing-Syndroms 1. Rotes, rundes Gesicht 90% (Vollmond, Plethora) Stammbetonte Fettsucht 85% Diabetische Stoffwechsellage 85% Hypertonie 80% Hypogonadismus 75% (Amenorrhö, Libido- und Potenzverlust) Osteoporose 65% Striae rubrae, hämorrhagische Diathese 60%

17 Symptome des Cushing-Syndroms 2. Muskelschwäche 65% Hirsutismus 70% Knöchelödeme 55% Büffelhocker 55% Akne 55% Rücken- und Knochenschmerzen 50% Psychische Veränderungen 45% Schlechte Wundheilung 35% (z.b. ulcus Cruris) Polyurie, Polydipsie 30% Kyphose 25% Nierensteine 20% Leichte Polyzythämie 20% + Hypokalämie, Hypernatremie, Alkalose meistens bei Ektopen Cushing

18 Endokrinologische Funktionsdiagnose Fehlende Tagesrhytmik (normal Cortisolspiegel um Mitternacht: 0-5 μg/dl im Serum) im Serum und Speichel Mangelnde Suppression (>1.8 μg/dl) nach 1 mg Dexamethason (Kurztest, overnight) Erhöhtes freis Cortisol im 24-Stunden-Urin

19 Hormonelle Differenzialdiagnose von M. Cushing und Cushing-Syndrom ACTH-Plasmakonzentration Dexamethason-Hemmtest mit höheren Dosen 4x2 mg täglich für 2 Tage oder 8 mg overnight (kurze Form) Suppression >50 % bei M. Cushing Keine Suppression bei Cushing Syndrom CRH-Stimulationstest 100 μg CRH i.v. Stimulation bei M. Cushing Keine Stimulation bei Cushing Syndrom

20 Pseudo Cushing Cushing-ähnlicher Phenotyp Fettsucht, Depression, Alkoholiker keine totale Hemmung bei Dexamethason Kurztest Differenzialdiagnostik: Keine Hypophysenadenome Kein Nebennierentumor Dexamethasonsuppression mit CRH-Stimulation (Janofsky-Test) Mangelnde Komplikationen Keine Progression Leberfunktionswerte Anamnese

21 Bildgebende Verfahren Hypophyse: sella MRT Nebennieren: Bauch CT und MRI Nebennierenszintigraphie mit markierten Cholesterol (Szintadren)

22 Ektope ACTH-Produktion Aggressive Form von Cushing-Syndrom. Sehr hohe Cortisolwerte. Hyperpigmentation. Hyperplasie beiden Nebennieren. Hypokalemie, Alkalose, Ödemen (Mineralokortikoid Aktivität) Paraneoplastisches Syndrom. Ätiologie: Carcinoid der Lunge Kleinzelliges Bronchuscarzinom Carcinoid des Thymus Bösartiges Thymoma Phäochromozytom Pankreastumor Medulläre Schilddrüsentumor

23 Diagnose von ektopen ACTH Produktion Sella CT, MRI Sinus petrosus inferior Kathetherisierung Thorax CT/Bronchoskopie Somatostatinrezeptor-Scan (Octreotid) Bauch CT

24 Krankengeschichte von einem Fall von ektopen ACTH-Syndrom Mann, 49 Jahre alt. Okt Diab. mell. th. Metformin Jan Insulinbedarf steigt, Hyperpigmentation, Hypokalemie (se K: mmol/l), Hypernaträmie ( mmol/l), metabolische Alkalose (ph: 7.55, HCO3-: 43 mmol/l, BE: 18 mmol/l). Serum Aldosteron: 22.3 ng/dl (norm.: 5-15) Kortisol: g/dl am Morgen (normal: 3-25 g/dl, nmol/l) ACTH: 392 pg/ml le matin (normal: pg/ml).

25 Bauch CT mit der Hyperplasie von beiden Nebennieren Hyperplastische Nebennieren

26 Bild vom Somatostatin Scan Milz Isotopen Sammlung verdächtig für einen Lungentumor der rechten paravertebralen Region Leber Nieren

27 Thorax CT mit der verdächtigen Lesion

28 Die sicherste Diagnose in dubiosen Fällen: Katheterisierung von Sinus petrosus inferior Blutabnahme direkt von beiden Sinus petrosus inferior (Katheter durch V. femoralis) CRH (100 μg i.v.), Blutabnahmen regelmäßig bis 30 min. Diagnostisch: zweifaches Unterschied zwischen den zwei Seiten, oder dreifaches Unterschied zwischen einer Seite und der Peripherie

29 Therapie von m. Cushing Hypophysektomie Transsphenoidal (transseptal, paraseptal) Supraorbital Irradiationstherapie der Hypophyse Cortisolhemmende Medikamente Ketoconazol von Markt zurückgerufen Metopyron (Hemmung des 11β-Hydroxylase) Aminogluthetimid Etomidat schnellwirkende Anesthetik Bilaterale Adrenalektomie Pasireotid neue Somatostatinderivat unter klinischen Untersuchung

30 Nelson-Syndrom nach bilateralen Adrenalektomie Die Entfernung von beiden Nebennieren leitet zum Ausfall vom negativen Feedback. Cushing wird heilen, aber die Adenome wächst weiter. Makroadenome, daß sehr aggressif ist, lokale Komplikationen entstehen. Enormer ACTH-Spiegel, Hyperpigmentation.

31 Therapie von adrenalen Cushing-Syndrom Adrenalektomie Laparotomie Laparoskopie Cortisolhemmende Medikamente o,p -DDD (Lysodren, Mitotan) in Nebennierenkarzinom Ketoconazol vom Markt zurückgerufen Metopyron (Hemmung des 11β-Hydroxylase) Aminogluthetimid Etomidat intravenös schnellwirkend - Anesthetik Trilostan (gegen erhöhte mineralokortikoid Aktivität)

32 Behandlung von ektopischen ACTH- Syndrom 1. Entfernung oder Behandlung der Tumor (Kemo-, Radiotherapie). 2. Somatostatin Analoge 3. Hemmer der Glukokortikoiden Biosynthese Ketokonazol, Mitotan, Aminogluthetimid 4. Bilaterale Adrenalektomie