Morbus Cushing in der gynäkologischen Praxis

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1 Endokrinologie Morbus Cushing in der gynäkologischen Praxis Verdachtsfälle müssen früh erkannt und abgeklärt werden Peyman Hadji 1, Peter Herbert Kann 2, 3 Patienten mit Morbus Cushing leiden unter einer Kortisol-Überproduktion, die durch ein Hypophysenadenom verursacht wird. Der Morbus Cushing ist selten und kann leicht mit anderen Erkrankungen verwechselt werden. Am häufigsten sind Frauen im Alter zwischen 20 und 50 Jahren betroffen. Wichtig ist deshalb, dass Gynäkologen über das Krankheitsbild des Morbus Cushing informiert sind und Verdachtsfälle unbedingt einem Endokrinologen vorstellen. Jedes Jahr erkranken etwa zwei Patienten pro Million Einwohner an einem Morbus Cushing. Die Prävalenz beträgt etwa 39 pro Million Einwohner. In Deutschland sind rund Menschen betroffen. In 70 % der Fälle wird die Krankheit bei Frauen diagnostiziert am häufigsten im Alter zwischen 20 und 50 (1 4; s. Abb. 1). die Kortisolfreisetzung aus den Nebennieren in die Blutbahn. Die Folge ist eine permanent erhöhte Kortisolausschüttung. Begrifflichkeit Unter einem Cushing-Syndrom werden alle Zustände eines Hyperkortisolismus zusammenfasst. Als Morbus Cushing hingegen wird das Krankheitsbild eines endogenen Hyperkortisolismus bezeichnet, der durch die ACTH-Sekretion eines Hypophysenvorderlappenadenoms verursacht wird. Komorbiditäten und Prognose Mit dem Cushing-Syndrom gehen zahlreiche, schwere Komorbiditäten einher. Dazu zählen u. a. Hypertonie, Diabetes mellitus und Osteoporose. Darüber hinaus können Patienten auch Depressionen und kognitive Störungen, Zyklusstörungen und Libidominderung, Hyperlipidämie sowie eine Immunsuppression entwickeln. Unbehandelt nimmt der Körperfettanteil konsekutiv zu, die Knochenmasse und -architektur sowie die Muskelmasse verringern sich immer mehr und das kardiovaskuläre Risiko steigt. Die Folgen können u. a. Frakturen, Herzinfarkt, Lungenembolie und Schlaganfall sein. Betroffene Patienten, die nicht ausreichend therapiert werden, weisen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein fünffach höheres Sterberisiko auf (5). Fortbildung + Kongress Pathologie und Prognose Der Morbus Cushing ist eine seltene, lebensbedrohliche Störung des Hormonhaushalts (1 4). Ursache für die Erkrankung ist ein Hypophysenadenom. Die Auslöser und Risikofaktoren, die zu seiner Bildung führen, sind bislang weitestgehend unbekannt. Das Adenom sezerniert Adrenokortikotropin (ACTH). Das Hormon stimuliert das Drüsenwachstum und 1 Philipps-Universität Marburg, Schwerpunkt Gynäkologische Endokrinologie, Reproduktionsmedizin und Osteologie 2 Philipps-Universität Marburg, Klinik für Gastroenterologie und Endokrinologie, Leiter Endokrinologie und Diabetologie 3 Endokrinologische Gemeinschaftspraxis, Frankfurt a. M. Morbus Cushing Zahlen und Fakten Inzidenz 2 3 Patienten/Mio./Jahr Prävalenz 39 Patienten/Mio. Geschlecht 70 % Frauen/30 % Männer Erkrankungsalter meist Lebensjahr Diagnose häufig 5 Jahre nach Erkrankungsbeginn Prognose unbehandelt überlebt nur jeder 2. Patient die nächsten 5 Jahre Pathologie Hypophysenadenom bewirkt übermäßige ACTH-Produktion hohe ACTH-Spiegel führen zu hoher Kortisol-Produktion in den Nebennieren permanenter Hyperkortisolismus führt zur Ausbildung eines Cushing-Syndroms ACTH-Spiegel Abb. 1: Zahlen, Fakten und Pathologie des M. Cushing CRH-Spiegel Hypophyse Nebennieren Hypothalamus Hypophysenadenom Kortisol-Spiegel FRAUENARZT 54 (2013) Nr

2 Fortbildung + Kongress Unbehandelt überlebt nur jeder zweite Patient die nächsten fünf Jahre. Diese Prognose kann jedoch deutlich verbessert werden, wenn Patienten mit Morbus Cushing frühzeitig erkannt werden. Derzeit dauert es allerdings bis zu sechs Jahre, bis die Erkrankung diagnostiziert wird (6). Symptome Die andauernd hohen Kortisolspiegel führen zur Ausbildung des Cushing- Syndroms (s. Tab. 1) (7). Zu den typischen Anzeichen gehört eine zentrale Adipositas mit Fettzunahme in Gesicht und Nacken. Auftreten können neben Akne und einer dünnen Haut auch eine starke Gesichtsrötung (Plethora) und rote Dehnungsstreifen (Striae rubrae) am Bauch, den Oberschenkeln, Brüsten und Oberarmen. Die Streifen sind häufig breiter als einen Zentimeter. Klinisch abzugrenzen sind sie von den gräulich-weißen Striae distensae, die durch eine starke Dehnung der Haut entstehen und beispielsweise nach einer Schwangerschaft in der Bauchhaut verbleiben können. Daneben neigen Betroffene eines Cushing-Syndroms zu Hirsutismus (bei Frauen), Alopezie sowie zu Hautblutungen und Wundheilungsstörungen. Ein weiteres, häufiges Symptom für den Morbus Cushing ist eine periphere Muskelschwäche. Die Betroffenen weisen relativ dünne Arme und Beine auf und können keine Kniebeugen mehr durchführen. An einen Morbus Cushing sollte immer dann zuerst gedacht werden, wenn mehrere für das Alter der Patientin sowie deren Medikamentenanamnese (keine Einnahme hoch dosierter Glukokortikoide über einen langen Zeitraum!) untypische Symptome gleichzeitig auftreten und eine Behandlung der zuerst vermuteten Erkrankung keine Wirkung zeigt. In etwa 70 % der Fälle ist tatsächlich ein ACTH-produzierendes Hypophysen vorder lappen adenom die Ursache eines endogenen Hyperkortisolismus. Weitere Gründe für ein Cushing-Syndrom Neben einer langfristigen hoch dosierten Einnahme von Glukokortikoiden und einem Hypophysenadenom gibt es weitere allerdings wesentlich seltenere Gründe für ein Cushing-Syndrom. Dazu gehört das kortisolproduzierende Nebennierenrinden adenom, bisweilen auch das Nebennierenrindenkarzinom. In seltenen Fällen kann der Hyperkortisolismus auch auf eine beidseitige Nebennierenhyperplasie zurückgeführt werden. In diesen Fällen handelt es sich dann um ein ACTHunabhängiges Krankheitsbild. Die ACTH-Sekretion aus der gesunden Hypophyse wird durch die autonome Kortisolproduktion supprimiert, im Das Cushing-Syndrom Labor findet sich eine erniedrigte ACTH-Plasmakonzentration. Im Rahmen eines paraneoplastischen Syndroms beispielsweise bei Bronchialkarzinom oder neuroendokrinem Tumor ( Karzinoid ) kann es ACTHvermittelt zu einem Hyperkortisolismus kommen. Extrem selten kann auch eine hypothalamische Erkrankung zu einem ACTH-Exzess führen. Hier handelt es sich wie auch beim Morbus Cushing um ACTH-abhängige Formen des endo genen Hyperkortisolismus. Diagnostik des Morbus Cushing Grund für die späte Diagnose eines Morbus Cushing ist, dass viele Symptome und Komorbiditäten den Beschwerden von typischen Volkskrankheiten ähneln und deshalb häufig mit Typische Symptome Gewichtszunahme Fettzunahme am Rumpf, in Gesicht und Nacken ( Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Stiernacken ) Verlust der Muskelkraft proximale Muskelschwäche und Muskelatrophie bis hin zur Myopathie dünne Arme und Beine Hautveränderungen Akne dünne pergamentartige Haut, pünktchenförmige Blutungen Plethora (rote Gesichtshaut) Striae rubrae an Bauch, Oberschenkeln, Brüsten und Oberarmen Hirsutismus Alopezie Hautblutungen und Wundheilungsstörungen Komorbiditäten Hypertonie Diabetes mellitus Metabolisches Syndrom Osteoporose Depression, kognitive Störungen, inadäquate Euphorie bis hin zur sogenannten Steroidpsychose Zyklusstörung, Libidominderung Hyperlipidämie Immunsuppression Tab. 1: Typische Symptome und Komorbiditäten des Cushing-Syndroms 370 FRAUENARZT 54 (2013) Nr. 4

3 Testmethoden zur Diagnose des Morbus Cushing Laborscreening bei Verdacht auf endogenen Hyperkortisolismus (Cushing-Syndrom) niedrig dosierter Dexamethason-Suppressionstest (DST) mit 2 mg Dexamethason bei Morbus Cushing: Kortisol im Serum ist nicht unter 20 µg/l supprimierbar Bestimmung des freien Kortisols im 24-Stunden-Urin bei Morbus Cushing: erhöht Bestimmung des nächtlichen Speichelkortisols bei Morbus Cushing: erhöht ggf. Bestimmung des Plasmakortisols um 24 Uhr Differenzialdiagnostik des endogenen Hyperkortisolismus (in einem spezialisierten Zentrum durchzuführen) ACTH-Messung (cave: präanalytische Instabilität!) Kortikotropin-Releasing-Hormone(CRH)-Test Dexamethason-Langtest ggf. selektive Blutentnahmen im Rahmen einer Katheterisierung des Sinus petrosus inferior bzw. der Nebennierenvenen je nach Befundlage dann bildgebende Diagnostik MRT der Hypophyse Endosonografie / CT / MRT der Nebennieren Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie Tab. 2: Diagnose des Morbus Cushing diesen verwechselt werden. Je früher die Erkrankung erkannt und therapiert wird, desto deutlicher können Morbidität und Mortalität gesenkt werden. Da die Diagnostik mittels einer Reihe von hormonellen Screenings erfolgt (s. Tab. 2), sollte bei Verdachtsfällen immer ein Endokrinologe in die Betreuung des Patienten integriert werden (7). Therapie des Morbus Cushing Therapie der Wahl ist die operative Entfernung des Tumors via transsphenoidalem Zugang. Die Remissionsraten sind sehr unterschiedlich und betragen 65 bis 90 %, wenn die Resektion von einem Spezialisten durchgeführt wird (6). Kann damit der Auslöser des Cushing-Syndroms vollständig beseitigt werden, bilden sich die meisten Symptome vollständig zurück: Innerhalb weniger Wochen normalisieren sich bereits die Stoffwechselveränderungen und die Muskelkraft nimmt wieder zu. Nach einigen Monaten weist der Blutdruck wieder Normwerte auf und die Hautveränderungen haben sich zurückgebildet. Fettverteilungsstörung und Übergewicht gehen oft innerhalb eines Jahres zurück. Allerdings: Die erniedrigte Knochendichte bleibt oft bestehen. Die Rezidivrate nach Hypophysenresektion wird derzeit mit 20 bis 25 % angegeben (8). Liegt ein Rezidiv vor, ist eine Resektion prinzipiell nicht möglich, war die Operation nicht erfolgreich oder wächst das Adenom wieder nach, bestehen die folgenden Therapiemöglichkeiten: erneute Hypophysenoperation (sofern möglich), Radiotherapie (Hypophysenbestrahlung) sowie medikamentöse Therapien mit beispielsweise Medikamenten, die die Kortisolbildung der Nebenniere hemmen (in Deutschland nicht zugelassen). Möglich ist auch die Gabe von Somatostatinanaloga. Diese wirken gezielt am Hypophysentumor, indem sie dort überexprimierte Somatostatin-Rezeptoren besetzen und so die ACTH- Ausschüttung blockieren. Kann der Kortisolspiegel auch durch diese Maßnahmen nicht ausreichend gesenkt werden, bleibt als weitere Möglichkeit die operative Entfernung der Nebennieren (bilaterale Adrenalektomie). Allerdings können Langzeitkomplikationen (Nelson-Syndrom) auftreten, und die Hormone Kortisol und Aldosteron sowie bei Frauen gegebenenfalls auch DHEA müssen lebenslang substituiert werden. Fallbeispiel 1 45-jährige Patientin (s. Abb. 2), die sich mit Zyklusstörungen, neu aufgetretenem Bartwuchs und Stimmungsschwankungen (unvermitteltes Weinen, aber auch aggressives Verhalten) vorstellte. Neben einer Oligomenorrhoe lag eine deutliche Gewichtszunahme von 15 kg in den letzten sechs Monaten vor, dies ohne Änderung der Lebens- und Essgewohnheiten, wobei aber schon immer eine gewisse Tendenz zum Übergewicht bestand. Ferner waren in letzter Zeit höhere Blutdruckwerte aufgefallen, und die Patien tin beklagte vermehrt auftretende blaue Flecken. In der klinischen Untersuchung fielen dünne rote Streifen im Bereich der Haut auf. Im Labor waren LH und FSH sowie Östradiol und Progesteron niedrig. Ein beginnendes Klimakterium lag somit nicht vor. Seitens der Androgene zeigte sich ein leicht erhöhtes DHEAS. Im Rahmen der weiteren Dif Plethora, angedeutete Facies lunata Striae rubrae, aber (noch) nicht breiter als 1 cm Adipositas, aber nicht nur stammbetont Abb. 2: Patientin mit Morbus Cushing Fortbildung + Kongress FRAUENARZT 54 (2013) Nr

4 Fortbildung + Kongress ferenzialdiagnostik wurde ein Dexamethasonkurztest durchgeführt. Hier lag ein basales Serumkortisol von 252 µg/l vor, nach 2 mg Dexamethason (22 Uhr) betrug die Serumkortisolkonzentration 162 µg/l am folgenden Morgen (8 Uhr). Zur weiteren Abklärung erfolgte die Einweisung in eine endokrinologische Fachabteilung. Bei hohen ACTH-Plasmakonzentrationen wurde zunächst ein ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom festgestellt. Die weitere Differenzialdiagnostik mittels CRH-Test und Dexamethason-Langtest erlaubte keine sichere Differenzierung zwischen einem Morbus Cushing und einem ektopen ACTH-Syndrom, sodass sich eine selektive Blutentnahme mittels Sinus-petrosus-inferior- Katheter anschloss. Hier konnte eindeutig die Hypophyse als ACTH-Quelle identifiziert werden. Sehnervenkreuzung Hypophysenstiel, Deviation nach rechts Nun folgte eine bildgebende Diagnostik mittels Kernspintomografie. In der Hypophyse wurde ein adenomtypischer Befund (s. Abb. 3) nachgewiesen. Es wurde eine transnasaltranssphenoidale Operation der Hypophyse mit selektiver Resektion des Hypophysenvorderlappenadenoms durchgeführt. Die Histologie mit Immunhistochemie bestätigte bei positiver Färbung für ACTH die Diagnose Morbus Cushing. Fallbeispiel 2 46-jährige Patientin (s. Abb. 4) mit seit mehreren Jahren bekannter arterieller Hypertonie, Gewichtszunahme von 4 kg in den letzten drei Monaten, seit knapp einem halben Jahr unregelmäßiger Zyklus, keine ernstlichen Vorerkrankungen. Bei der Durchuntersuchung durch den Hausarzt fiel sonografisch eine Raumforderung im Bereich der rechten Nebenniere auf, die im MRT bestätigt wurde, größter Durchmesser 4,0 cm. Zur weiteren Abklärung erfolgte die Einweisung in eine endokrinologische Fachabteilung. Abb. 4: Patientin mit Cushing-Syndrom Dort erfolgte eine Ausschlussdiagnostik bezüglich Phäochromozytom, primärem Hyperaldosteronismus und Hyperandrogenämie. Die Gonadotropine und die peripheren weiblichen Sexualsteroide im Serum waren niedrig. Im Dexamethasonkurztest zeigte sich ein basales Kortisol von 111 µg/l, nach Dexamethasongabe von 39 µg/l. Die ACTH-Plasmakonzentration lag niedrig, somit handelte es sich um ein ACTH-unabhängiges, endogenes Cushing-Syndrom. Die ergänzend durchgeführte Endosonografie zeigte eine Raumforderung der rechten Nebenniere, echoarm mit echoreicheren Binnenformationen, mit einem Nebennierenrindenadenom vereinbar, DD Nebennierenrindenkarzinom (s. Abb. 5), maximal einstellbarer Durchmesser 4,2 cm. Bei nachgewiesenem endogenem Hyperkortisolismus und mit Blick auf Größe und Morphologie des Tumors der rechten Nebenniere wurde eine Operationsindikation gestellt. Es erfolgte eine endoskopische Adrenalektomie, histologisch zeigte sich ein Nebennierenrindenkarzinom. Die beiden Fälle illustrieren, dass ein Morbus Cushing bzw. ein Cushing- Syndrom diagnostiziert werden kann, bevor das klinische Vollbild vorliegt, wie wir es aus den Lehr büchern kennen. So lassen sich ansonsten langfristig unvermeidliche metabolische Komplikationen wie osteoporotische Frakturen, Muskelatrophie und das Auftreten eines Diabetes mellitus vermeiden. Im Fall des Nebennierenkarzinoms wurde glücklicherweise die Diagnose gestellt, bevor es zu einer Metastasierung kam. Vena cava inferior Nebennierentumor Fazit Abb. 3: Nachweis eines Hypophysenadenoms bei Morbus Cushing X Hypophyse mit Adenom (X) unauffällige Anteile der rechten Nebenniere Abb. 5: Nachweis eines Nebennierenrindentumors bei Cushing-Syndrom Der Morbus Cushing ist eine zwar seltene, aber sehr schwerwiegende Störung des Hormonhaushalts aufgrund eines Hypophysenadenoms. Gynäkologen sollten Patientinnen mit Verdacht auf ein Cushing-Syndrom sofern nicht iatrogen bedingt möglichst erkennen und in Zusammenarbeit mit einem Endokrinologen weiter abklären. Wird der Morbus Cushing frühzeitig erkannt, können rechtzeitig Therapien eingeleitet werden. Uner 372 FRAUENARZT 54 (2013) Nr. 4

5 kannt hingegen entwickeln Betroffene schwerwiegende Komorbiditäten, die zu einem stark erhöhten Sterberisiko führen. Literatur Autoren Prof. Dr. med. Peyman Hadji Philipps-Universität Marburg Klinik für Gynäkologie, gynäkologische Endokrinologie und Onkologie Baldingerstraße Marburg 1. Newell-Price J et al.: Cushing s Syndrome. Lancet 367 (2006) Lindholm J et al.: Incidence and late prognosis of Cushing s syndrome: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 86 (2001) Daly AF et al.: High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study. J Clin Endocrinol Metab 91 (2006) Extabe J et al.: Morbidity and mortality in Cushing s disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf) 40 (1994) Colao A et al.: Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing s disease after five years of successful cure. J Clin Endocrinol Metab 84 (1999) Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM et al.: Treatment of adrenocorticotropindependent Cushing s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 93 (2008) Nieman LK et al.: The diagnosis of Cushing s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 93 (2008) Tritos NA et al: Management of Cushing disease. Nat Rev Endocrinol 7 (2011) Prof. Dr. med. Dr. phil. Peter Herbert Kann Philipps-Universität Marburg Klinik für Gastroenterologie und Endokrinologie Baldingerstraße Marburg kannp@med.uni-marburg.de