Endokrinologie Teil IV (NNR-Hormone) PD Dr. Dr. Christian Grimm

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1 Endokrinologie Teil IV (NNR-Hormone) PD Dr. Dr. Christian Grimm Pharmakologie f. Naturwissenschaften & Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM)

2 Vorlesung: Hormone Teil I Einführung Teil II Schilddrüsenhormone Teil III Insulin Teil IV NNR-Hormone Teil V Nebenschilddrüsenhormone Teil VI Sexualhormone

3 Hormone der Nebennierenrinde Nebenniere Niere NN sitzen beidseitig den Nieren auf.

4 Hormone der Nebennierenrinde Nebenniere Niere NN = kleine, pyramidenförmige Drüsen, die zusammen ungefähr 10 Gramm wiegen; ca. 3 cm lang und 1,5 cm breit

5 Hormone der Nebennierenrinde Nebenniere Niere NN bestehen aus einer Rinde und dem Mark.

6 Hormone der Nebennierenrinde

7 Hormone der Nebennierenrinde

8 Hormone der Nebennierenrinde Mineralocortikoide: (Aldosteron) Regulieren Salz und H 2 O Haushalt

9 Hormone der Nebennierenrinde Mineralocortikoide: (Aldosteron) Regulieren Salz und H 2 O Haushalt Glukocortikoide: (Cortisol) Stesshormone: mobilisieren Energie bei Belastung

10 Hormone der Nebennierenrinde Mineralocortikoide: (Aldosteron) Regulieren Salz und H 2 O Haushalt Glukocortikoide: (Cortisol) Stesshormone: mobilisieren Energie bei Belastung Androgene: (DHEA, Androstendion) Vorläufer von Sexualhormonen

11 Hormone der Nebennierenrinde 10% 80% 10% Mineralocortikoide: (Aldosteron) Regulieren Salz und H 2 O Haushalt Glukocortikoide: (Cortisol) Stesshormone: mobilisieren Energie bei Belastung Androgene: (DHEA, Androstendion) Vorläufer von Sexualhormonen

12 Hormone der Nebennierenrinde 10% 80% 10% Mineralocortikoide: (Aldosteron) Regulieren Salz und H 2 O Haushalt Glukocortikoide: (Cortisol) Stesshormone: mobilisieren Energie bei Belastung Androgene: (DHEA, Androstendion) Vorläufer von Sexualhormonen Kathecholamine: (Adrenalin, NA) Steigern Blutdruck und Herzfrequenz

13 Hormone der Nebennierenrinde 1. Glukokortikoide Bereitstellung von Energie (Glukose, Fettsäuren) in Belastungssituationen (körperlicher und psychischer Stress) Lipolyse (z.b. Muskelgewebe) Gluconeogenese (Leber)

14 Insulin-Gegenspieler (erhöhen Blut-Glc Spiegel) Somatostatin Cortisol Adrenalin Glucagon Somatotropin (GH) langfristig! (kurzfristig: Glc!) Insulin-Gegenspieler

15 Hormone der Nebennierenrinde 1.Glukokortikoide entzündungshemmend, immunsuppressiv (unterdrückendie körpereigene Abwehr) beeinflussen den Wasser- und Elektrolyt- sowie den Eiweißhaushalt (Protein-katabolismus erhöht) Die wichtigsten Glukokortikoide sind: Cortisol, Cortison und Corticosteron

16 Hormone der Nebennierenrinde 2. Mineralokortikoide beeinflussen die Nierenfunktion und regulieren den Elektrolythaushalt (Natrium- und Kaliumspiegel) im Blut Regulation des Blutvolumens und des Blutdrucks

17 Hormone der Nebennierenrinde Die wichtigsten Mineralokortikoide sind: Aldosteron unddesoxycorticosteron werdennicht durchhypothalamus/hypophysereguliert, sondern durchdas RAA-System; Natrium- und Kaliumspiegel im Blut beeinflussen Aldosteron Konz.

18 Regulationsketten verschiedener Hormone

19 Hormone der Nebennierenrinde 3. Androgene (Dehydroepiandrosteron (DHEA), Androstendion) Androgene sind anabolwirksam,d.h. sie fördern: Knochen- und Muskelwachstum!

20 Adrenalin, NA Hormone des Nebennierenmarks

21 Hormone des Nebennierenmarks Adrenalin, NA -Symathikusaktivierend -Beschleunigung derherztätigkeit -Erhöhung des Blutdrucks -Freisetzungvon Glukose -verstärkte Durchblutungder Muskulatur

22 Steroidbiosynthese

25 Cyclopentanoperhydrophenanthren Steroidbiosynthese

27 Glukokortikoide Glukocortikoide Wirkung Mineralocortikoide Wirkung Cortisol 1 1 Corticosteron Deoxycorticosteron Aldosteron - >1000

28 Regulation der Glukokortikoidsekretion

31 Pro-Opiomelanocortin (POMC) Adenohypophyse (HVL): ACTH β-lipotropin γ-lipotropin β-endorphin MSH... ACTH β-lipotropin: - 90 Aminosäuren langes Polypeptid, das aus dem C-Terminusfragment von POMC gebildet wird -kann selber zu kleineren Peptiden gespalten werden; beim Menschen in das γ-lipotropin, α-msh, β-msh, γ-msh, α-endorphin, β-endorphin, γ-endorphin und in das met-enkephalin

32 Cortisol - Regulation des Kohlenhydrat-, Fett- und Protein-Stoffwechsels - entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkung (z.b. bei Morbus Crohn) - Wirkungen auf Skelettmuskulatur und Wachstum - mineralokortikoide Wirkung: Natriumretention/Niere

33 Glukokortikoide und Genregulation Transkriptionsrate Transkriptionsfaktor (z.b. NFκB) Hemmung der Gentranskription 1) Trans-Aktivierung DNA-Bindungsabhängiger Mechanismus Bildung antiinflammatorischer Proteine (IκBα, Lipocortin) 2) Trans-Repression DNA-Bindungsunabhängiger Mechanismus Hemmung der Bildung proinflammatorischer Proteine (COX-2, 5- LOX, IL-2) 33

34 Glukokortikoide und Genregulation Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung: -Aktivierung der Transkription von Lipocortin-1, das durch verminderte Freisetzung von Arachidonsäure ebenfalls die Prostaglandin- sowie Leukotriensynthese hemmt -Hemmung der Zytokinsynthese: verminderte Synthese von IL-1 und IL-2 (reduzierte Makrophagen- und T-Lymphozytenaktivität) -Hemmung der Prostaglandin-Synthese; Hemmung der COX-2 Induktion

35 Glukokortikoide in der Therapie Glukokortikoide in der Therapie: Antiphlogistische, antiallergische, immunsuppressive Wirkung! -Hauterkrankungen (Psoriasis, Ekzem, Lupus erythematodes (system. Autoimmun-erkrankung)) -allerg. Rhinokonjunktivitis (allerg. Schnupfen/ Heuschnupfen ), Insektenstiche, anaphylaktischer Schock -Rheumatoide Arthritis -Morbus Crohn (chron. entzündl. Darmerkrankung)

36 Cushing Syndrom: Hypercortisolismus Adrenal gland tumor/disease (NN-Tumor: zu viel Cortisol!!!) Pituitary gland tumor (Hypophysen-Tumor) Zu viel ACTH!!! oder CRH!!! (von ektopem Tumor gebildet) Zu viel ACTH!!!

40 Cushing Syndrom: Hypercortisolismus

41 Cushing Syndrom: Hypercortisolismus - Gerötetes, rundes Gesicht ( Vollmondgesicht ) - Fettpolster im Nacken ( Büffelnacken ) - Fettansammlung am Bauch, aber dünne Arme und Beine ( Stammfettsucht ) - Muskelschwäche und Muskelschwund - Bluthochdruck und Zuckerkrankheit (Natrium hoch, Kalium niedrig, Glc hoch) - Knochenschwund (Osteoporose) - Zyklusstörungen bei Frauen, vermehrt männlicher Haarwuchs - Rote Hautstreifen, v. a. an Bauch und Armen/Beinen, die Schwangerschafts-streifen ähneln - Psychische Erkrankungen, z. B. Depressionen

45 Cushing Syndrom: Therapie Operative Entfernung von Tumoren oder Strahlentherapie (Adenome der NN oder der Hypophyse) - die Therapie der Wahl bei einer Nebennierenrinden-Hyperplasie ist die Adrenalektomie (chirurgische Entfernung der NN) und eine sich anschließende lebenslange! Hormonsubstitution zur Vermeidung der Ausbildung eines Morbus Addison Medikamentöse Therapie bei fortdauernden Diagnose-Tests oder wenn Ursache noch unklar: - Steroidbiosynthesehemmer: Ketoconazol, Metopiron (Hemmung u.a. der 11β Hydroxylase in der NNR)

46 Steroidhormone

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48 Morbus Addison: Hypocortisolismus - Primäre NNR-Insuffizienz - allgemeine Schwäche und rasche Ermüdbarkeit, Gewichtsverlust, Hypotonie und Kreislaufbeschwerden, Erbrechen, Bauchschmerzen, schneller Herzschlag und Herzrhythmusstörungen, Salzhunger -Braunfärbung der Haut, die sich besonders ausgeprägt an den Fußsohlen, Handinnenflächen, im Bereich vonnarben und an der Mundschleimhaut zeigt(bronzehaut-krankheit)

49 Synthese der Pro-Opiomelanocortin (POMC) Peptide Melanozytenstimulation (β-lipotropin, α-msh, β-msh, γ-msh ) - Durch den niedrigen Cortisolspiegel im Blut wird in der Hypophyse vermehrt ACTH!!! gebildet, welches die Bildung von Cortisol stimulieren soll - ACTH entsteht durch Spaltung von POMC, wobei zusätzlich auch MSH entsteht, das die in der Haut vorhandenen Melanozyten zur vermehrten Pigmenteinlagerung anregt - Die Haut erscheint dadurch brauner (Bronzekrankheit)

50 Morbus Addison: Hypocortisolismus Zur Diagnose veranlasst häufig erst diesogenannteaddison-krise. Die Krise entsteht durch körperliche Belastungen zum Beispiel im Rahmen von Infekten, Durchfallerkrankungen oderbeiunfällen. In diesen Situationen ist der Bedarf an zahlreichen Hormonen im Körper erhöht! Der plötzliche Hormonmangel bei der Addison-Krise führt zu schweren Kreislaufstörungen bis hin zum Schock.

51 Morbus Addison: Hypocortisolismus Zur Diagnose veranlasst häufig erst diesogenannteaddison-krise. Die Krise entsteht durch körperliche Belastungen zum Beispiel im Rahmen von Infekten, Durchfallerkrankungen oderbeiunfällen. In diesen Situationen ist der Bedarf an zahlreichen Hormonen im Körper erhöht! Der plötzliche Hormonmangel bei der Addison-Krise führt zu schweren Kreislaufstörungen bis hin zum Schock. Anzeichen dieser Krise sind: - Plötzlicher Blutdruckabfall - Austrocknung (Exsikkose) - Bauchschmerzen ähnlich einer Bauchfellentzündung (Pseudoperitonitis) - Harnverhalt - Eventuell Durchfall underbrechen - Unterzuckerung (Hypoglykämie) - Azidose - Bewusstseinsstörungen bis hinzumkoma

52 Morbus Addison: Therapie - Lebenslange! Substitution von Glukokortikoiden UND Mineralokortikoiden - Die Glukokortikoid-Substitution sollte der natürlichen zirkadianen Rhythmik nachempfunden werden (z.b. 25 mg Hydrocortison morgens, 10 mg mittags). - Vermehrter körperlicher Stress erfordert eine vorübergehende Erhöhung der Dosierung!! - Bei einer Addisonkrise sollten umgehend hohe Dosen von bis zu 200 mg Hydrocortison pro Tag intravenös verabreicht werden. - Die Mineralkortikoid-Substitution erfolgt durch morgendliche Gabe des Cortisol-Derivats Fludrocortison (gleiche mineralokortikoide Wirkung wie Aldosteron!)

53 Nebennierenrindenhormone: Aldosteron Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) RAAS = Regelkreislauf von verschiedenen Hormonen und Enzymen, die im Wesentlichen den Salz- und Wasserhaushalt des Körpers steuern! = eines der wichtigsten blutdrucksenkenden Systeme des Körpers! (Hyperaldosteronismus = Conn Syndrom) Kreislauf- und Nieren-Physiologie

54 Nebennierenrindenhormone: Androgene Zona reticularis: Dehydroepiandrosteron Androstendion Zielgewebe: Umwandlung zu Testosteron Estrogen Dihydrotestosteron Physiologie der Sexualhormone, Teil VI