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1 13 Nebennierenrinde F.BeuschleinundM.Reincke Frühere Bearbeitung: W. Vetter und L.M. Bachmann 13.1 Physiologische Grundlagen Entwicklung und zonale Gliederung der Nebennierenrinde Nebennierenrindenhormone Chemische Struktur und Steroidbiosynthese Sekretion, Transport und Plasmagehalt der Nebennierenrindenhormone Zellulärer Wirkmechanismus der Steroidhormone Metabolismus der Nebennierenrindenhormone Regulation der Nebennierenrindensteroide Regulation der Aldosteronsekretion Regulation der Cortisolsekretion Regulation der adrenalen Androgensekretion Nachweismethoden der Nebennierenrindenhormone Basale Hormondiagnostik Funktionstests Allgemeine und spezielle Pathophysiologie Aldosteron Bedeutung Primärer Hyperaldosteronismus Sekundärer Hyperaldosteronismus Primärer Hypoaldosteronismus Sekundärer Hypoaldosteronismus Cortisol Bedeutung Hyperkortisolismus Hypokortisolismus Adrenale Androgene Bedeutung Hyperandrogenismus Hypoandrogenismus Tumoren der Nebennierenrinde Bedeutung Hormoninaktives Nebennierenadenom Nebennierenrindenkarzinom

2 13.1 Physiologische Grundlagen 13.1 Physiologische Grundlagen Entwicklung und zonale Gliederung der Nebennierenrinde Stammzellpopulation hin, von denen sich die Zellen aller Zonen der Nebennierenrinde ableiten. Während sich die Nebennierenrinde (NNR) vom Mesoderm ableitet, stammt das Nebennierenmark wie auch die Paraganglien vom Ektoderm ab. In der Embryogenese besteht die Nebennierenrinde aus einer breiten fetalen Zone, die umschlossen wird von einer schmalen definitiven Zone (Abb. 13.1). Während sich die Zonen der adulten Nebennierenrinde aus der definitiven Zone ableiten, bildet sich die fetale Zone nach der Geburt rasch zurück (9). Die adulte Nebennierenrinde wird unterteilt in 3 radiär angeordnete Zonen, die sich funktionell wie morphologisch unterscheiden lassen: Die äußere Zona glomerulosa, die mittlere Zona fasciculata und die dem Nebennierenmark anliegende Zona reticularis. Zeitlebens ist die zonale Verteilung der Nebennieren dynamischen Umbauvorgängen unterworfen, experimentelle Untersuchungen deuten auf die Existenz einer Nebennierenrindenhormone Chemische Struktur und Steroidbiosynthese Alle Steroidhormone leiten sich vom Steranskelett ab. In Abhängigkeit von der chemischen Grundstruktur unterscheidet man die Corticosteroide mit 21 Kohlenstoffatomen, deren wichtigste Vertreter das Aldosteron und Cortisol sind. Demgegenüber weisen die Androgene 19 und die Östrogene 18 Kohlenstoffatome auf. Die Nebennierenrinde ist zur De-novo-Synthese von Steroidhormonen aus Cholesterin befähigt. Da die Zellen der Nebennierenrinde keine größeren Mengen der lipophilen Steroidhormone speichern können, ist die akute Stimulation der Steroidsekretion von einer raschen Regulation der Steroidbiosynthese abhängig. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Steroidbiosynthese ist hierbei der Transport von Cholesterin von der äußeren zur inneren mitochondriale Membran durch das Steroid acute regulatory protein (StAR). Zonenspezifische Steroidbiosynthese. Das zonenspezifische Expressionsmuster der Steroidbiosyntheseenzyme definiert das funktionelle Sekretionsprofil der Nebennierenrindenzellen. Damit werden in den 3 Zonen der Nebennierenrinde präferenziell 3 funktionell unterschiedliche Klassen von Steroidhormonen produziert (Abb. 13.2): Zona glomerulosa: Durch das Fehlen der 17α-Hydroxylase und der Expression der Aldosteronsynthase wird Aldosteron als wichtigstes Mineralocorticoid gebildet. Zona fasciculata: Durch Expression der 17α-Hydroxylase und Expression der 11β-Hydroxylase kann Cortisol als wichtigstes Glucocorticoid synthetisiert werden. Zone reticularis: Durch den Mangel an 21-Hydroxylase und 11β-Hydroxylase und Expression der 17α- Hydroxylase/17 20-Lyase können adrenale Androgene wie Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion gebildet werden. Sekretion, Transport und Plasmagehalt der Nebennierenrindenhormone Abb Entwicklung und Zonierung der Nebennierenrinde. Sekretion. Beim Menschen liegen die täglichen Sekretionsraten für Glucocorticoide im Bereich von 10 mg/m 2 Körperoberfläche. 327

3 13 Nebennierenrinde Abb Zonenspezifische Syntheseschritte der wichtigsten Nebennierenrindenhormone mit Enzymen der Steroidbiosynthese. 17 OHPreg = 17α-Hydroxypregnenolon, 17 OHProg = 17α-Hydroxyprogesteron, CS = Corticosteron, DOCS = 11-Deoxycorticosteron, DOC = Deoxycortisol, 18 OHCS = 18-Hydroxycorticosteron, 3β-HSD = 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, 17β-HSD = 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase. 328

4 13.1 Physiologische Grundlagen Transport. Sowohl Cortisol als auch Corticosteron sind im Blut zu etwa 80% an ein Transportglobulin (CBG = corticosteroid binding globulin/transcortin) gebunden, zu einem geringeren Anteil (ca. 10%) an Albumin. Das gebundene Hormon ist biologisch inaktiv. Halbwertszeiten. Das freie physiologisch aktive Cortisol bindet stärker an das CBG als Corticosteron und hat deshalb eine längere Halbwertszeit (60 90 min für Cortisol, ca. 50 min für Corticosteron). Aldosteron ist zu einem weitaus geringeren Anteil an Albumin und CBG gebunden. Die Halbwertszeit des Aldosterons ist deshalb kurz und beträgt zwischen 20 und 30 min. Plasmawerte. Für Cortisol betragen Plasmawerte nmol/l, für Aldosteron pmol/l. Für die sulfatierte Form von DHEA finden sich altersabhängige Normalwerte, die zwischen 0,5 und 5,6 µmol/l liegen. Zellulärer Wirkmechanismus der Steroidhormone Steroidhormone erreichen über die Blutbahn ihre unterschiedlichen Erfolgsorgane, deren Stoffwechsel sie auf charakteristische Weise beeinflussen. Die molekularen Schritte, die die Wirkung der Steroide in der Zielzelle vermitteln, lassen sich wie folgt unterteilen (Abb. 13.3): Die Steroide diffundieren aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaften durch die Plasmamembran der Zielzelle. Im Zellinneren binden sie an ein für sie spezifisches zytoplasmatisches Rezeptorprotein (z. B. Cor- tisol an den Glucocorticoidrezeptor, Aldosteron an den Mineralocorticoidrezeptor). Durch diese Bindung ändert sich die Konformation des Rezeptorproteins, was die Bindung weiterer Kofaktoren ermöglicht. Ein zellspezifisches Expressionsprofil dieser Kofaktoren kann die weitere Wirkung der Steroidhormone modulieren. Der nun aktivierte Steroidhormon-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern und lagert sich an ein Chromatinprotein mit spezifischen hochaffinen Akzeptoreigenschaften an. Das Chromatinprotein löst sich daraufhin von der DNA, und der entsprechende, bis dahin reprimierte DNA-Abschnitt wird so für die Transkription des speziellen genetischen Codes freigegeben. Alternativ kann je nach zellulärem Kontext die Induktion spezifischer Gene gehemmt werden. Diese Wirkung auf die Transkription führt zur spezifischen Wirkung auf RNA- und Proteinbiosynthese. Das synthetisierte Protein (z. B. ein Enzymprotein) sowie die von ihm katalysierte Reaktion stellen die zellspezifische Antwort auf die Wirkung eines bestimmten Steroidhormons dar. Metabolismus der Nebennierenrindenhormone Die Nebennierenrindenhormone werden v. a. in der Leber abgebaut, wo sie in Abhängigkeit von ihrer Bindung an Plasmaeiweiße unterschiedlich rasch metabolisiert werden. Die Nieren sind beim Menschen das Hauptausscheidungsorgan der Steroide und ihrer Abbauproduk- Abb Wirkungsmechanismen von Cortisol (C) nach Bindung am Glucocorticoidrezeptor (GR): Induktion der Transkription abhängiger Gene nach Bindung des aktivierten Glucocorticoidrezeptors an Glucocorticoid-responsible Elemente (GRE) bzw. Hemmung der Transkription durch Bindung an andere Transkriptionsfaktoren (Bsp. NF-κB). 329

5 13 Nebennierenrinde te. Darüber hinaus unterliegen die Steroidhormone einem komplexen intrazellulären Metabolismus in den Zielzellen, der in Abhängigkeit vom lokalen Enzymbesatz (11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 und 2) zu einer Aktivierung oder Inaktivierung der Hormonwirkung führen kann. Regulation der Nebennierenrindensteroide Die Funktion der Nebennierenrinde ist von der Regulation durch Peptidhormone abhängig. Wichtigste Vertreter dieser Peptidhormone sind das adrenocorticotrope Hormon (ACTH)der Hypopyhse, das in erster Linie die Cortisolsekretion stimuliert und das Angiotensin II, das die Sekretion von Aldosteron induziert. Regulation der Aldosteronsekretion An der Stimulation der Zona glomerulosa sind verschiedene Faktoren beteiligt, die unterschiedlich auf die Regulation der Aldosteronsekretion Einfluss nehmen: Das Renin-Angiotensin-System und die direkt an der Nebennierenrinde angreifenden Stimuli ACTH, Kalium und Natrium. Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Es reguliert die Aldosteronsekretion durch einen Feedback-Mechanismus (Abb. 13.4): Renin ist ein proteolytisches Enzym aus 292 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von ca Es entsteht aus einem größeren Protein, dem sog. Prorenin und wird im juxtaglomerulären Apparat der Nieren gebildet. Intrarenaler Druck und Aktivitätsänderungen des renalen Nervensystems steuern seine Sekretion. Im Blut setzt Renin aus Angiotensinogen, einem α 2 -Globulin der Leber, das Dekapeptid Angiotensin Ifrei. Angiotensin Iwird dann in der Lunge aber auch in anderen Organen durch das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) in das vasopressiv wirksame Oktapeptid Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II bindet an membranständige Rezeptoren (Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1) der Zona-glomerulosa-Zellen und stimuliert die Synthese und Sekretion von Aldosteron; es ist der stärkste bekannte biologische Stimulator der adrenalen Aldosteronbiosynthese. Aldosteron führt über seine Wirkung am distalen Tubulus der Nieren zu einer Natrium- und Wasserretention, welche ihrerseits die Reninsekretion unterdrückt und damit den Regelkreis schließt. ACTH. ACTH spielt eine Rolle in der akuten und kurzfristigen Stimulation der Aldosteronsekretion. Zwar wird mehr ACTH zur Stimulation der Aldosteronsekretion als zur Stimulation der Glucocorticoidsekretion benötigt, jedoch liegen die dafür nötigen Konzentrationen noch im physiologischen Bereich. Kalium. Schon eine geringe Kaliumzufuhr stimuliert bei Normalpersonen die Aldosteronsekretion. Umgekehrt hemmt schon eine geringe Reduktion der Kaliumzufuhr die adrenale Aldosteronausschüttung. Abb Regulation der Aldosteronsekretion und pharmakologische Hemmung des RAA-Systems. 330

6 13.1 Physiologische Grundlagen Natrium. Die Natriumplasmakonzentration beeinflusst die adrenale Aldosteronbiosynthese gegensinnig: steigt das Natrium im Plasma, hemmt das die Aldosteronbiosynthese, sinkt das Natrium, ist sie stimuliert. Offenbar beeinflusst Natrium die Affinität und Anzahl der auf den Glomerulosazellen lokalisierten Angiotensin-II-Rezeptoren. Eine medikamentöse Beeinflussung des RAAS ist auf mehreren Ebenen möglich: Durch Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer)wird die Bildung von Angiotensin II vermindert, durch Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors (Sartane)die Wirkung von Angiotensin II gehemmt und durch Blockade des Mineralocorticoidrezeptors (Spironolacton, Eplerenon)die Wirkung von Aldosteron antagonisiert. Regulation der Cortisolsekretion Die Steuerung der adrenalen Cortisolsekretion ist eingebettet in einen Regelkreis, der den Hypothalamus, den Hypophysenvorderlappen und die Nebennierenrinde einschließt (HPA-Achse). Die Regulation der HPA-Achse unterliegtdenregelneinerklassischenendokrinenachse mit Feed-forward-Stimulation und Feed-back-Inhibierung: Während hypothalamisches Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) zu einer Steigerung der hypophysären ACTH-Sekretion führt und diese über eine Hochregulation der adrenalen Steroidbiosynthese eine Steigerung der Cortisolsekretion zur Folge hat, führen erhöhte Cortisolspiegel wiederum zu einer Hemmung der CRH- wie auch der ACTH-Sekretion und schließen damit den Regelkreis. Über diese einfachen Regulationsmechanismen hinaus ist die HPA-Achse einer Vielzahl modulatorischer Faktoren unterworfen, die eine kontextabhängige Anpassung der Steroidsekretion und damit Plastizität der Stressreaktion ermöglichen. Zu diesen Modulatoren zählen neben Hormonen Zytokine und andere Entzündungsmediatoren wie auch autonome neuronale Regulationsmechanismen (Abb. 13.5). Abb Regulation der Glucocorticoidsekretion innerhalb der HPA-Achse und medikamentöse Beeinflussung (grau). 331

7 13 Nebennierenrinde CRH. Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), ein Peptid bestehend aus 41 Aminosäuren, wird im Hypothalamus gebildet und stimuliert neben dem Arginin-Vasopressin (AVP) die Sekretion von POMC aus dem Hypophysenvorderlappen. In der Abwesenheit von Stressoren werden CRH und AVP in einem pulsatilen und zirkadianen Rhythmus in das Portalsystem sezerniert. Im Rahmen einer akuten Stressreaktion führt eine hochamplitudige Sekretion von CRH und AVP zu einem schnellen Anstieg der ACTH- und damit der Cortisolsekretion (17). POMC. Proopiomelanocortin (POMC) besteht aus 256 Aminosäuren und fungiert als Vorläuferpolypeptid, das nach Einschleusung in das endoplasmatische Retikulum mehreren proteolytischen Spaltungen unterworfen wird. Diese Modifikationen führen zu einer Reihe kleinerer Peptide, deren Muster durch den zellulären Besatz an spezifischen Proteasen definiert wird. Die prädominante Expression der Prohormone convertase 1 in der adrenocorticotrophen Zelle des Hypophysenvorderlappens führt zur Bildung von pro-γ-msh, ACTH and β-lipotropin, wobei pro-γ-msh zu weiteren kleineren N-terminalen Peptiden (1 76 POMC) und einem Joining peptide prozessiert wird. Darüber hinaus führen posttranslationale Modifikationen wie Glykosilierung, Amidierung, Phosphorylierung und Acetylierungen zu einer großen Vielfalt verschiedener Peptide mit zum Teil spezifischen Eigenschaften (12). Auch wenn für einige dieser POMC- Spaltprodukte wie γ-msh, β-lph, β-msh und β-endorphin Einflüsse auf die adrenale Steroidbiosynthese nachgewiesen werden konnten, bleiben diese Effekte verglichen mit denen von ACTH als wichtigstem Cortisol sti- mulierendem Peptidhormon, gering. Eine schematische Darstellung der POMC-Prozessierung zeigt Abb ACTH-Rezeptor. Die Wirkung von ACTH auf die Nebennierenrinde wird über den ACTH-Rezeptor vermittelt. Nach Stimulation dieses transmembranösen, G-Proteingekoppelten Rezeptors wird durch Expressionssteigerung von Schlüsselenzymen der Steroidbiosynthese die Sekretion der Glucocorticoide induziert. Cortisol. Sinkt der Cortisolspiegel im Blut, steigert das die ACTH-Sekretion, umgekehrt hemmt erhöhtes Cortisol die Abgabe von ACTH. Bei der Pharmakotherapie mit Cortisol oder seinen Derivaten wird die CRH- und ACTH- Freisetzung gehemmt, worauf sekundär die Nebennierenrinde atrophiert. Werden die Substanzen plötzlich abgesetzt, kann es deshalb zu einer akuten Nebenniereninsuffizienz kommen. Regulation der adrenalen Androgensekretion Auch die adrenale Androgenproduktion ist dem ACTH unterworfen. So verläuft die zirkadiane Rhythmik von DHEA und Androstendion parallel der des Cortisols. Wegen seiner langen metabolischen Clearance-Rate zeigt nur DHEA-Sulfat keine tageszeitlichen Schwankungen der Plasmaspiegel. Abb POMC und abhängige Spaltprodukte. 332

8 13.2 Allgemeine und spezielle Pathophysiologie Nachweismethoden der Nebennierenrindenhormone Basale Hormondiagnostik Plasma-Hormonbestimmungen. Die Plasmakonzentrationen von ACTH sowie der verschiedenen Steroide werden heute mittels ELISA und verwandter Technik bestimmt. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Werte einiger dieser Hormone im Tagesverlauf zum Teil deutlichen Schwankungen unterworfen sind und dass kurzzeitige starke Hormonanstiege (sog. Sekretionsepisoden) auftreten. Plasmabestimmungen sollten deshalb stets unter definierten Bedingungen durchgeführt werden. Urin-Hormonbestimmungen. Die Bestimmung der Urinausscheidung von Steroiden über 24 h gibt als Summenintegral einen besseren Überblick über die jeweilige Tageshormonausschüttung als die Plasmabestimmung zu einem einmaligen Zeitpunkt. Bei der Urinexkretion des Cortisols wird nur das freie, nicht proteingebundene Cortisol, das unverändert durch die Niere ausgeschieden wird, gemessen. Die Methode erfasst deshalb im Prinzip alle Zustände, bei denen das freie Cortisol im Plasma über einen längeren Zeitraum erhöht ist. Funktionstests Ziel von Funktionstests ist der Nachweis einer Insuffizienz durch Stimulationstests bzw. Nachweis einer hormonellen Überfunktion durch Suppressionstests. Insulin-Hypoglykämie-Test (IHT). Beim IHT wird durch die i.v. Gabe von Insulin eine Hypoglykämie induziert. Eine Hypoglykämie ist ein starker Stimulus der hypothalamischen CRH-Sekretion. Der gemessene Anstieg von ACTH und Cortisol spiegelt damit die Stimulierbarkeit der gesamten HPA-Achse wider. Der IHT gilt als Goldstandard der HPA-Stimulationstests, ist aber aufwändig und potenziell mit gefährlichen Nebenwirkungen verbunden. CRH-Stimulationstest. Eine fehlende Stimulation der ACTH-Sekretion durch CRH-Injektion tritt auf bei Hypophysenvorderlappeninsuffizienz sowie beim adrenalen Cushing-Syndrom. Die Wertigkeit des CRH-Test ist eingeschränkt durch eine hohe interindividuelle Schwankungsbreite des stimulierten ACTH und Cortisols. Hohen Stellenwert hat der Test in der Differenzialdiagnose des ACTH-abhängigen Cushing-Syndroms. ACTH-Stimulationstest. Beim ACTH-Kurztest wird vor und nach i.v. Gabe eines ACTH-Bolus das Plasmacortisol bestimmt. Ein inadäquater Anstieg kann Hinweise geben auf eine primäre wie auch längerfristig bestehende sekundäre Nebenniereninsuffizienz. Dexamethason-Suppressionstests. Sie spielen in der Diagnostik und der Differenzialdiagnose des Cushing-Syndroms eine wichtige Rolle. Dexamethason ist ein synthetisches Cortisolderivat, das die hypophysäre ACTH-Sekretion stark hemmt, aber nicht mit der Cortisolmessung interferiert. Dexamethason-Kurztest. Er hat sich als Screeningtest bewährt (4). Am Abend vor der Blutentnahme, zwischen 23 und 24 Uhr, wird 1 mg Dexamethason per os verabreicht. Am nächsten Morgen um 8 Uhr wird das Plasmacortisol bestimmt: Normalpersonen zeigen dabei eine regelhafte Suppression, während Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom eine partielle oder fehlende Suppression aufweisen. Der Vorteil dieses einfachen Tests liegt in der guten Sensitivität. Allerdings können Stresssituationen zu einem falsch positiven Testausfall führen; so zeigen Patienten mit Mangelernährung, Adipositas und Depression mitunter keine Suppression des Plasmacortisols nach Dexamethason. Hochdosierter Dexamethason-Hemmtest. Der hochdosierte Dexamethason-Hemmtest, bei dem über 2 Tage alle 6 h 2 mg Dexamethason verabreicht werden, findet Anwendung in der Differenzialdiagnose des ACTH-abhängigen Cushing-Syndroms Allgemeine und spezielle Pathophysiologie Erkrankungen der Nebennierenrinde können sich in einer Über- oder Unterfunktion der Steroidbiosynthese oder einem autonomen Wachstum manifestieren. Die Ursachen einer übermäßigen Steroidsekretion können in der Nebenniere selbst oder in einer autonomen Stimulation durch übergeordnete Zentren liegen. Ebenso kann eine Unterfunktion der Nebennierenrinde durch einen Funktionsverlust von Zellen der Nebenniere oder durch eine fehlende Stimulation zustande kommen. Bedeutung Aldosteron Wirkung. Das 1953 entdeckte Aldosteron ist das wichtigste Mineralocorticoid. Es beeinflusst den Natrium-, Kalium- und Wasserhaushalt in sämtlichen Geweben. Aldosteron ist dabei in erster Linie für die Rückresorpti- 333