KAPITEL Synthese und Sekretion Wirkungen Anwendung Synthetische Corticosteroide Pharmakokinetik 642

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1 KAPITEL 8 E. Oetjen, H.J. Steinfeideri Nebennierenrindenhormone Von März bis Dezember, schreibt Rudolf während ich, was in diesem Zusammenhang gesagt sein muß, große Mengen Prednisolon einzunehmen hatte, um meinem zum dritten Mal akut gewordenen morbus boeck entgegenzuwirken, trug ich alle nur möglichen Bücher und Schriften von und über Mendelssohn Bartholdy zusammen, suchte alle möglichen und unmöglichen Bibliotheken auf um meinen Lieblingskomponisten und sein Werk von Grund auf kennenzulernen... Thomas Bernhard: Beton 28. Synthese und Sekretion Wirkungen Molekularer Wirkungsmechanismus Einzelne Wirkungen Synthetische Corticosteroide Agonisten Neue Substanzen mit selektiver Wirkung am Glucocorticoidrezeptor Antagonisten Pharmakokinetik Bioverfügbarkeit Plasmaeiweißbindung Metabolismus Unerwünschte Wirkungen Unerwünschte Wirkungen bei G I ucocorticoidentzug Unerwünschte Wirkungen unter der Therapie Anwendung Art der Applikation Indikationen Dosierungsschemata für die systemische Therapie mit Glucocorticoiden Wechselwirkungen Kontraindikationen Therapie des Cushing-Syndroms und des primären Hyperaldosteronismus 65 Unter Corticosteroiden versteht man Steroidhormone der Nebennierenrinde einschließlich ihrer synthetischen Derivate. Nach ihrer biologischen Wirkung lassen sich die Nebennierenrindenhormone in zwei Gruppen einteilen:. Glucocorticoide, mit bevorzugter Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel 2. Mineralocorticoide, mit bevorzugter Wirkung auf den Elektrolythaushalt. Das wichtigste körpereigene Glucocorticoid ist Cortisol, das wichtigste körpereigene Mineralocorticoid ist Aldosteron. Beide Hormone sind lebensnotwendig, sodass sich bei einem Mangel die Notwendigkeit einer Substitutionstherapie ergibt. Breite Anwendung finden die Glucocorticoide jedoch aufgrund ihrer potenten entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkung. Auf der Grundlage des Kapitels 29 von H.J. Steinfelder und E. Oetjen, Göttingen, in der. Auflage Zusätzlich gehören Androgene wie Androstendion, Dehydroepiandrosteron und sein Sulfat zu den Steroidhormonen der Nebennierenrinde. DHEA aus der Nebennierenrinde ist ein Prohormon, das in anderen Geweben zu Testosteron, Dihydrotestosteron, Estradiol und Estron umgewandelt wird. Es kann auch mit GABAA-Rezeptoren im Gehirn interagieren. Die Substitution mit DHEA bei Nebennierenrindeninsuffizienz scheint Depressivität und Ängstlichkeit zu verringern und Wohlbefinden und Sexualität zu verbessern. Die Sekretion von DHEA erreicht zwischen dem 2. und 3. Lebensjahr ihr Maximum. Danach fallen Sekretion und Plasmakonzentration von DHEA progredient ab und erreichen im 8. und 9. Lebensjahrzehnt sehr niedrige Werte von etwa -2% des jugendlichen Maximums. Dieser altersbedingte Abfall hat zu Vorschlägen geführt, bei gesunden Älteren durch die Gabe von DHEA Lebenskraft und Befindlichkeit zu erhöhen (Anti-Aging). Eine solche Wirkung bei gesunden Älteren konnte jedoch nicht gezeigt werden. Auch sind mögliche Risiken wie die Förderung sexualhormonabhängiger Tumoren nicht geprüft.

2 Synthese und Sekretion Die Glucocorticoide werden überwiegend in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde, die Mineralocorticoide in der Zona glomerulosa und die Androgene in der Zona reticularis gebildet Die Synthese der Corticosteroide erfolgt aus Cholesterin über die in > Abbildung 28. schematisch dargestellten Zwischenstufen. Geschwindigkeitsbestimmender Schritt ist die Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon. Die meisten der an der Steroidbiosynthese beteiligten Enzyme sind Mitglieder der Cytochrom-P45-Superfamilie. Die Steroidhormone werden in der Nebennierenrinde nicht gespeichert, sodass eine Stimulation der Sekretion über Denovo-Biosynthese erfolgt. Die Synthese und Sekretion der Glucocorticoide und adrenalen Androgene wird durch ACTH stimuliert. Die ACTH-Sekretion unterliegt der Regulation durch das hypothalamische Freisetzungshormon CRH ( - Kap ). Die CRH-Sekretion wird von übergeordneten Zentren durch Neurotransmitter reguliert. Zwischen Hypophysenvorderlappen, Hypothalamus und übergeordneten Zentren einerseits und den zirkulierenden Glucocorticoiden andererseits besteht ein negativer Rückkopplungsmechanismus, d.h., Glucocorticoide können auf allen Ebenen inhibierend wirken (>- Abb. 28.2, s.a. Kap. 28.2). Die negative Rückkopplung der Glucocorticoide hat zwei Phasen. Die schnelle Phase erfolgt beim Anfluten des Glucocorticoids, auch nach einmaliger morgendlicher Gabe kommt es sofort zur Suppression der endogenen Cortisolsekretion, vermutlich durch Hemmung der Sekretion von CRH und von ACTH. Eine verzögerte Phase wird durch Hemmung der Synthese von CRH und von ACTH beobachtet. Als Folge der integrierten Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse ergeben sich zwei wesentliche Arten der Cortisolsekretion: zirkadiane Rhythmik der basalen Sekretion und starke Stimulation der Sekretion bei Stress. Zirkadiane Rhythmik: Zwischen 3. und. Uhr steigt die Cortisolkonzentration im Blut steil an und fällt im Laufe des Nachmittags allmählich wieder ab; zwischen Mitternacht und 3. Uhr erreicht sie den Tiefststand. Der zirkadiane Rhythmus ist unter physiologischen Bedingungen stabil. Anpassungen an Zeitverschiebung erfordern einige Tage (bis zu 2 Wochen). Entsprechend der zirkadianen Rhythmik ändert sich die Empfindlichkeit der übergeordneten Zentren des Rückkopplungssystems. Sie ist während des physiologischen Sekretionstiefs am höchsten. Beim Menschen beträgt die Sekretionsrate von Cortisol -2 mg/tag, von Corticosteron -4 mg/tag; bei Gesunden schwanken die Cortisolkonzentrationen im Blut zwischen 5 und 2 4 ml. Die Cortisolkonzentrationen liegen bis zu.-fach höher als die von Aldosteron (etwa ng/ ml). In Stresssituationen nimmt die Sekretion von ACTH und Corticoiden stark zu. Intensiver Stress wie schwere Infektionen, Traumen, Operationen, Erkrankungen, Geburt, Kälte, schwere körperliche Arbeit und psychischer Stress überspielt den verzögerten Rückkopplungsmechanismus der Glucocorti- 28. Synthese und Sekretion coide. Obwohl die entscheidenden Wirkungen der Glucocorticoide letztlich nicht verstanden werden, ist die Glucocorticoidsekretion zur Bewältigung von Stresssituationen notwendig, Bei Stresssituationen wie Verletzungen oder Infektionen kommt es zur Bildung von Zytokinen, die als Mediatoren einer Entzündungs- oder Immunantwort fungieren, wie Interleukin-, Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor a (TNF-a). Sie können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse über eine vermehrte Sekretion von CRH und ACTH aktivieren. Da Glucocorticoide umgekehrt eine immunsuppressive und entzündungshemmende Wirkung besitzen, besteht hier eine bidirektionale Interaktion. Obwohl ACTH akut die Synthese und Sekretion von Aldosteron in der Zona glomerulosa stimuliert, kehren trotz kontinuierlich erhöhter ACTH-Spiegel die Plasma-Aldosteron-Konzentrationen auf Normalwerte zurück ( ACTH-Escape"). Die Aldosteronsynthese wird hauptsächlich durch Angiotensin II und die extrazelluläre Kaliumkonzentration reguliert (>- Kap. 2..2). Entsprechend kommt es bei Hemmung der ACTH-Sekretion nicht zur Atrophie der Zona glomerulosa (äußere Zone der Nebennierenrinde). Die tägliche Sekretionsrate von Aldosteron beträgt ca. 5-5 ag, die von Desoxycorticosteron 5 bis 2 ag. Desoxycorticosteron ist sehr viel schwächer wirksam als Aldosteron. Die Aldosteronkonzentration im Plasma beträgt ca. ng/ ml. Die Halbwertszeit von Aldosteron im Plasma liegt unter 3 Minuten. C= apewoh 8. 2; Dehydroepiandrosteron 7a-Hydroxypregnenolon Pregnenolon Cholesterin co =,2;,2 C=,OH C 3 8 Progesteron Androstendion 7a-Hydroxyprogesteron CH2OH I o,--ch C=O CH2OH 4 C =.-OH CH (Cycloherniecetal-Form) CH2OH c.,- CH Adosteron (Aldehyd-Form) Möglichkeiten der Störung der normalen Regulation der Nebennierenrindenfunktion sind in Abbildung 28.2 dargestellt. Die Behandlung mit einem Glucocorticoid führt zu einer Hemmung der ACTH-Sekretion durch negative Rückkopplung. Dies kann zu einer Atrophie der inneren Zonen der Nebennierenrinde (Zona fasciculata, Zona reticularis) und einer herabgesetzten Biosynthese von Glucocorticoiden und adrenalen Androgenen führen (> Abb. 28.2f). Wird die Medikation abgesetzt, vergeht in Abhängigkeit von Dauer und Dosis der Medikation eine gewisse Zeit, bis sich die Sekretion von ACTH und die Funktion der Nebennierenrinde wieder normalisieren. Umgekehrt führen dauerhaft erhöhte ACTH-Spiegel wie bei Morbus Cushing zu einer Hypertrophie und Hyperplasie der inneren Zonen der Nebennierenrinde mit Überproduktion von Cortisol und adrenalen Androgenen (>. Abb. 28.2c). Das adrenogenitale Syndrom (AGS, kongenitale adrenale Hyperplasie): Werden zu wenig oder keine biologisch aktiven Glucocorticoide synthetisiert, entfällt die Bremswirkung auf jene hypothalamischen Zentren, die die ACTH-Sekretion steuern. Das ist beim AGS der Fall (> Abb. 28.2g). Die möglichen Enzymdefekte, die dieser angeborenen Erkrankung zugrunde liegen können, sind in - Abbildung 28. erläutert. Beim AGS bleibt die Biosynthese der Glucocorticoide auf einer Vorstufe mit androgenen Effekten stehen, ohne dass biologisch aktive CH 3 Störungen der Synthese und Sekretion 633 -Desoxycorticosteron. 5; CH2 OH ch3 C=. Testosteron -Desoxycortisol 5; C-3 CH2OH CH2OH ch3 C- OH C= t e u: OH C H3 I S* Corticosteron Cortisol Cortison Abb. 28. Biosynthese der Corticoide und Enzymdefekte der Cortisolsynthese bei der kongenitalen adrenalen Hyperplasie (adrenogenitales Syndrom, AGS). A: 2,22-Desmolase (CYPA);, 2: 33-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, du-lsomerase (33-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2); 3: 7a-Hydroxylase (CYP7); 4: 2-Hydroxylase (CYP2); 5: 3-Hydroxylase (CYP B); 6: 8-Hydroxylase, 8-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (Aldosteron-Synthase, CYPB2); 7: 3-Hydroxysteroid-Dehydrogenase; 8: 7,2-Lyase (CYP7). Der kongenitaler adrenalen Hyperplasie können folgende Enzymdefekte zugrunde liegen:.cholesterin-desmolase-mangel (A): Die Bildung von Pregnenolon (A) ist gehemmt, es können keine Steroide synthetisiert werden. Durch das Fehlen der Androgene ist die Differenzierung der männlichen Genitalorgane gestört. Der Mineralocorticoidmangel führt zum Salzverlust (Salzverlustsyndrom). Der Desmolasemangel ist meist Folge einer Mutation im Protein StAR (steroidogenic acute regulatory protein), das für die Bereitstellung von Cholesterin für die Steroidbiosynthese notwendig ist Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel (, 2): Durch Hemmung der Bildung von Androgenen ist die männliche Sexualdifferenzierung gestört. Dehydroepiandrosteron wird in großen Mengen gebildet und kann zur Maskulinisierung des weiblichen Genitales führen. Es besteht ein Salzverlustsyndrom. 3.7a-Hydroxylase-Mangel (3): Die Androgensynthese ist gestört, und damit die männliche Sexualdifferenzierung. Durch ACTH-Stimulation werden Mineralocorticoide vermehrt gebildet, wodurch Hypertonien auftreten können. 4.2-Hydroxylase-Mangel (4): Durch vermehrte Bildung von Androgener tritt eine Maskulinisierung des weiblichen Genitales auf. Ein Salzverlustsyndrom kann vorhanden sein. Der 2-Hydroxylase-Mangel ist mit etwa 9% der häufigste Defekt. 5.3-Hydroxylase-Mangel (5): Maskulinisierung des weiblichen Genitales durch vermehrte Bildung adrenaler Androgene ohne Salzverlustsyndrom, da -Desoxycorticosteron ein potentes Mineralocorticoid ist. Dieser Defekt ist mit etwa 5% der zweithäufigste. Glucocorticoide entstehen. Es wird vermehrt CRH gebildet und damit vermehrt ACTH sezerniert. Die Nebenniere wird stimuliert, sie wird hyperplastisch und sezerniert nun immer mehr androgen wirkende Steroide. Die Folge dieser Androgenwirkung ist eine schon im Uterus beginnende Förderung der Entwicklung männlicher Geschlechtsmerkmale bei genetisch weiblichen Feten. Bei dem 33-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt (>- Abb. 28.,, 2) ist auch die männliche Sexualdifferenzierung gestört, weil neben der Cortisol- auch die Testosteronbio- synthese im fetalen Hoden vermindert ist. Ist die Mineralocorticoidsynthese gestört (3I3-Hydroxysteroid-Dehydrogenase- und Abb. 28.,, 2 bzw. 4), tritt ein 2-Hydroxylase-Defekt; ( Salzverlustsyndrom auf. Beim primären Hyperaldosteronismus liegt meist ein aldosteronproduzierendes Adenom der Nebennierenrinde vor (Conn-Syndrom). Zum sekundären Hyperaldosteronismus kommt es bei pathologischen Zuständen außerhalb der Nebennierenrinde, die

3 Synthese und Sekretion Die Glucocorticoide werden überwiegend in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde, die Mineralocorticoide in der Zona glomerulosa und die Androgene in der Zona reticularis gebildet Die Synthese der Corticosteroide erfolgt aus Cholesterin über die in > Abbildung 28. schematisch dargestellten Zwischenstufen. Geschwindigkeitsbestimmender Schritt ist die Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon. Die meisten der an der Steroidbiosynthese beteiligten Enzyme sind Mitglieder der Cytochrom-P45-Superfamilie. Die Steroidhormone werden in der Nebennierenrinde nicht gespeichert, sodass eine Stimulation der Sekretion über Denovo-Biosynthese erfolgt. Die Synthese und Sekretion der Glucocorticoide und adrenalen Androgene wird durch ACTH stimuliert. Die ACTH-Sekretion unterliegt der Regulation durch das hypothalamische Freisetzungshormon CRH ( - Kap ). Die CRH-Sekretion wird von übergeordneten Zentren durch Neurotransmitter reguliert. Zwischen Hypophysenvorderlappen, Hypothalamus und übergeordneten Zentren einerseits und den zirkulierenden Glucocorticoiden andererseits besteht ein negativer Rückkopplungsmechanismus, d.h., Glucocorticoide können auf allen Ebenen inhibierend wirken (>- Abb. 28.2, s.a. Kap. 28.2). Die negative Rückkopplung der Glucocorticoide hat zwei Phasen. Die schnelle Phase erfolgt beim Anfluten des Glucocorticoids, auch nach einmaliger morgendlicher Gabe kommt es sofort zur Suppression der endogenen Cortisolsekretion, vermutlich durch Hemmung der Sekretion von CRH und von ACTH. Eine verzögerte Phase wird durch Hemmung der Synthese von CRH und von ACTH beobachtet. Als Folge der integrierten Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse ergeben sich zwei wesentliche Arten der Cortisolsekretion: zirkadiane Rhythmik der basalen Sekretion und starke Stimulation der Sekretion bei Stress. Zirkadiane Rhythmik: Zwischen 3. und. Uhr steigt die Cortisolkonzentration im Blut steil an und fällt im Laufe des Nachmittags allmählich wieder ab; zwischen Mitternacht und 3. Uhr erreicht sie den Tiefststand. Der zirkadiane Rhythmus ist unter physiologischen Bedingungen stabil. Anpassungen an Zeitverschiebung erfordern einige Tage (bis zu 2 Wochen). Entsprechend der zirkadianen Rhythmik ändert sich die Empfindlichkeit der übergeordneten Zentren des Rückkopplungssystems. Sie ist während des physiologischen Sekretionstiefs am höchsten. Beim Menschen beträgt die Sekretionsrate von Cortisol -2 mg/tag, von Corticosteron -4 mg/tag; bei Gesunden schwanken die Cortisolkonzentrationen im Blut zwischen 5 und 2 4 ml. Die Cortisolkonzentrationen liegen bis zu.-fach höher als die von Aldosteron (etwa ng/ ml). In Stresssituationen nimmt die Sekretion von ACTH und Corticoiden stark zu. Intensiver Stress wie schwere Infektionen, Traumen, Operationen, Erkrankungen, Geburt, Kälte, schwere körperliche Arbeit und psychischer Stress überspielt den verzögerten Rückkopplungsmechanismus der Glucocorti- 28. Synthese und Sekretion coide. Obwohl die entscheidenden Wirkungen der Glucocorticoide letztlich nicht verstanden werden, ist die Glucocorticoidsekretion zur Bewältigung von Stresssituationen notwendig, Bei Stresssituationen wie Verletzungen oder Infektionen kommt es zur Bildung von Zytokinen, die als Mediatoren einer Entzündungs- oder Immunantwort fungieren, wie Interleukin-, Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor a (TNF-a). Sie können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse über eine vermehrte Sekretion von CRH und ACTH aktivieren. Da Glucocorticoide umgekehrt eine immunsuppressive und entzündungshemmende Wirkung besitzen, besteht hier eine bidirektionale Interaktion. Obwohl ACTH akut die Synthese und Sekretion von Aldosteron in der Zona glomerulosa stimuliert, kehren trotz kontinuierlich erhöhter ACTH-Spiegel die Plasma-Aldosteron-Konzentrationen auf Normalwerte zurück ( ACTH-Escape"). Die Aldosteronsynthese wird hauptsächlich durch Angiotensin II und die extrazelluläre Kaliumkonzentration reguliert (>- Kap. 2..2). Entsprechend kommt es bei Hemmung der ACTH-Sekretion nicht zur Atrophie der Zona glomerulosa (äußere Zone der Nebennierenrinde). Die tägliche Sekretionsrate von Aldosteron beträgt ca. 5-5 ag, die von Desoxycorticosteron 5 bis 2 ag. Desoxycorticosteron ist sehr viel schwächer wirksam als Aldosteron. Die Aldosteronkonzentration im Plasma beträgt ca. ng/ ml. Die Halbwertszeit von Aldosteron im Plasma liegt unter 3 Minuten. C= apewoh 8. 2; Dehydroepiandrosteron 7a-Hydroxypregnenolon Pregnenolon Cholesterin co =,2;,2 C=,OH C 3 8 Progesteron Androstendion 7a-Hydroxyprogesteron CH2OH I o,--ch C=O CH2OH 4 C =.-OH CH (Cycloherniecetal-Form) CH2OH c.,- CH Adosteron (Aldehyd-Form) Möglichkeiten der Störung der normalen Regulation der Nebennierenrindenfunktion sind in Abbildung 28.2 dargestellt. Die Behandlung mit einem Glucocorticoid führt zu einer Hemmung der ACTH-Sekretion durch negative Rückkopplung. Dies kann zu einer Atrophie der inneren Zonen der Nebennierenrinde (Zona fasciculata, Zona reticularis) und einer herabgesetzten Biosynthese von Glucocorticoiden und adrenalen Androgenen führen (> Abb. 28.2f). Wird die Medikation abgesetzt, vergeht in Abhängigkeit von Dauer und Dosis der Medikation eine gewisse Zeit, bis sich die Sekretion von ACTH und die Funktion der Nebennierenrinde wieder normalisieren. Umgekehrt führen dauerhaft erhöhte ACTH-Spiegel wie bei Morbus Cushing zu einer Hypertrophie und Hyperplasie der inneren Zonen der Nebennierenrinde mit Überproduktion von Cortisol und adrenalen Androgenen (>. Abb. 28.2c). Das adrenogenitale Syndrom (AGS, kongenitale adrenale Hyperplasie): Werden zu wenig oder keine biologisch aktiven Glucocorticoide synthetisiert, entfällt die Bremswirkung auf jene hypothalamischen Zentren, die die ACTH-Sekretion steuern. Das ist beim AGS der Fall (> Abb. 28.2g). Die möglichen Enzymdefekte, die dieser angeborenen Erkrankung zugrunde liegen können, sind in - Abbildung 28. erläutert. Beim AGS bleibt die Biosynthese der Glucocorticoide auf einer Vorstufe mit androgenen Effekten stehen, ohne dass biologisch aktive CH 3 Störungen der Synthese und Sekretion 633 -Desoxycorticosteron. 5; CH2 OH ch3 C=. Testosteron -Desoxycortisol 5; C-3 CH2OH CH2OH ch3 C- OH C= t e u: OH C H3 I S* Corticosteron Cortisol Cortison Abb. 28. Biosynthese der Corticoide und Enzymdefekte der Cortisolsynthese bei der kongenitalen adrenalen Hyperplasie (adrenogenitales Syndrom, AGS). A: 2,22-Desmolase (CYPA);, 2: 33-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, du-lsomerase (33-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2); 3: 7a-Hydroxylase (CYP7); 4: 2-Hydroxylase (CYP2); 5: 3-Hydroxylase (CYP B); 6: 8-Hydroxylase, 8-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (Aldosteron-Synthase, CYPB2); 7: 3-Hydroxysteroid-Dehydrogenase; 8: 7,2-Lyase (CYP7). Der kongenitaler adrenalen Hyperplasie können folgende Enzymdefekte zugrunde liegen:.cholesterin-desmolase-mangel (A): Die Bildung von Pregnenolon (A) ist gehemmt, es können keine Steroide synthetisiert werden. Durch das Fehlen der Androgene ist die Differenzierung der männlichen Genitalorgane gestört. Der Mineralocorticoidmangel führt zum Salzverlust (Salzverlustsyndrom). Der Desmolasemangel ist meist Folge einer Mutation im Protein StAR (steroidogenic acute regulatory protein), das für die Bereitstellung von Cholesterin für die Steroidbiosynthese notwendig ist Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Mangel (, 2): Durch Hemmung der Bildung von Androgenen ist die männliche Sexualdifferenzierung gestört. Dehydroepiandrosteron wird in großen Mengen gebildet und kann zur Maskulinisierung des weiblichen Genitales führen. Es besteht ein Salzverlustsyndrom. 3.7a-Hydroxylase-Mangel (3): Die Androgensynthese ist gestört, und damit die männliche Sexualdifferenzierung. Durch ACTH-Stimulation werden Mineralocorticoide vermehrt gebildet, wodurch Hypertonien auftreten können. 4.2-Hydroxylase-Mangel (4): Durch vermehrte Bildung von Androgener tritt eine Maskulinisierung des weiblichen Genitales auf. Ein Salzverlustsyndrom kann vorhanden sein. Der 2-Hydroxylase-Mangel ist mit etwa 9% der häufigste Defekt. 5.3-Hydroxylase-Mangel (5): Maskulinisierung des weiblichen Genitales durch vermehrte Bildung adrenaler Androgene ohne Salzverlustsyndrom, da -Desoxycorticosteron ein potentes Mineralocorticoid ist. Dieser Defekt ist mit etwa 5% der zweithäufigste. Glucocorticoide entstehen. Es wird vermehrt CRH gebildet und damit vermehrt ACTH sezerniert. Die Nebenniere wird stimuliert, sie wird hyperplastisch und sezerniert nun immer mehr androgen wirkende Steroide. Die Folge dieser Androgenwirkung ist eine schon im Uterus beginnende Förderung der Entwicklung männlicher Geschlechtsmerkmale bei genetisch weiblichen Feten. Bei dem 33-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Defekt (>- Abb. 28.,, 2) ist auch die männliche Sexualdifferenzierung gestört, weil neben der Cortisol- auch die Testosteronbio- synthese im fetalen Hoden vermindert ist. Ist die Mineralocorticoidsynthese gestört (3I3-Hydroxysteroid-Dehydrogenase- und Abb. 28.,, 2 bzw. 4), tritt ein 2-Hydroxylase-Defekt; ( Salzverlustsyndrom auf. Beim primären Hyperaldosteronismus liegt meist ein aldosteronproduzierendes Adenom der Nebennierenrinde vor (Conn-Syndrom). Zum sekundären Hyperaldosteronismus kommt es bei pathologischen Zuständen außerhalb der Nebennierenrinde, die

4 Wirkungen normal Morbus Addison Morbus Cushing Nebennierentumor primäres Cushing-Syndrom sekundäres CushingSyndrom exogene Corticoidzufuhr adrenogenitales Syndrom (kongenitale adrenale Hyperplasie) Hypothalamus CRH ACTH-produzierender Tumor: ACTH Nebenniere a Androgene h c d e g Abb Normale Regulation der Nebennierenrindenfunktion und Möglichkeiten ihrer Störung. a)zwischen der Sekretion des hypothalamischen Freisetzungshormons CRH (engl. corticotropin releasing hormone) für ACTH bzw. der von ACTH und den Glucocorticoiden besteht eine negative Rückkopplung, die normalerweise das Gleichgewicht zwischen der Sekretion von ACTH und Glucocorticoiden reguliert. b)bei primärer Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) oder nach Exstirpation der Nebennieren sinkt die Glucocorticoidkonzentration im Plasma ab, sodass vermehrt CRH und damit ACTH gebildet wird. Die sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz beruht auf einer Störung der übergeordneten endokrinen Zentren, der Hypophyse (HY) und/oder des Hypothalamus (z.b. Panhypopituitarismus, Mangel an ACTH). c)morbus Cushing beruht auf einer vermehrten Sekretion von ACTH (ACTH-sezernierendes Hypophysenadenom), die zu einer bilateralen Hyperplasie der Nebennierenrinde führt. Die vermehrt gebildeten Glucocorticoide sind nicht in der Lage, die erhöhte ACTH-Sekretion zu supprimieren. Umgekehrt sind die Verhältnisse beim primären Cushing-Syndrom, ausgelöst durch einen Tumor der Nebennierenrinde (d), oder beim sekundären Cushing-Syndrom, verursacht durch einen ektopischen, ACTH-produzierenden Tumor, z.b. ein Bronchialkarzinom (e). In beiden Fällen ist die Produktion von ACTH in der Hypophyse gebremst. Unterschiede bestehen jedoch insofern, als beim Nebennierenrindentumor (d) die gesunde Nebenniere selbst infolge des ACTH-Mangels atrophisch, beim ektopischen ACTH-produzierenden Tumor (e) dagegen in der Regel hyperplastisch ist. Dass in diesem Fall die ACTH-Produktion der Hypophyse gedrosselt ist, kann durch Vergleich der Konzentrationen im Blut der Kubitalvene und des Bulbus venosus jugularis superior gezeigt werden; sie sind dort niedriger als im Blut der Kubitalvene. f) Die exogene Zufuhr von Glucocorticoiden zu therapeutischen Zwecken wirkt wie die endogene Überproduktion der Hormone: das hypothalamisch-hypophysäre System wird gedrosselt, und es kommt zur Atrophie der inneren Zonen der Nebennierenrinde. Dies ist vor allem beim Abbruch der Therapie zu bedenken; er darf nie abrupt erfolgen, man schleicht sich aus", d.h., die Dosen werden allmählich verringert. g)beim adrenogenitalen Syndrom bleibt infolge eines angeborenen Enzymdefekts (.- Abb. 28.) die Biosynthese der Glucocorticoide auf einer Vorstufe mit androgener Wirkung stehen, ohne dass glucocorticoide Aktivität erzeugt wird. Dementsprechend ist die Produktion von ACTH gesteigert, und es kommt zur Hyperplasie der Nebennierenrinde, die nun ständig mehr Androgene sezerniert. eine Stimulation der Aldosteronsekretion oder eine Aldosteronabbauhemmung zur Folge haben. Meistens erfolgt diese Stimulation der Aldosteronsekretion über das Renin-Angiotensin-System. Die gesteigerte Reninsekretion ist entweder Folge des verminderten zirkulierenden Blutvolumens, z.b. bei Erkrankungen mit Ödemen wie nephrotischem Syndrom, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, idiopathischen Ödemen, oder der reduzierten Nierenperfusion, z.b. bei maligner Hypertonie oder Nierenarterienstenose Wirkungen Cortisol und synthetische Glucocorticoide sind an der Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels beteiligt und beeinflussen den Fett- und Eiweißstoffwechsel. Sie erlauben bei Stress das Überleben. Die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen der Glucocorticoide wurden früher als pharmakologisch" betrachtet. Nach heutiger Ansicht werden diese jedoch auch von endogenen Glucocorticoiden ausgeübt. Diese Annahme wird auch dadurch gestützt, dass die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen über denselben Rezeptor vermittelt werden wie die typisch glucocorticoidartigen Wirkungen. Neben der glucocorticoidartigen Wirkung besitzt Cortisol eine vergleichsweise schwache, aber klinisch bedeutsame mineralocorticoidartige Wirkung mit Natriumretention über die Niere. Aldosteron hingegen besitzt in Konzentrationen, die zu einer maximalen Natriumretention führen, keine relevante glucocorticoidartige Aktivität und verhält sich als ein reines Mineralocorticoid. Die Dissoziation von glucocorticoidartiger, entzündungshemmender und immunsuppressiver Wirkung einerseits und mineralocorticoidartiger Wirkung andererseits zeigt die Vermittlung über unterschiedliche Rezeptoren an Molekularer Wirkungsmechanismus Wie für andere Steroidhormone ist auch für Corticosteroide ein Wirkmechanismus über intrazelluläre Rezeptoren belegt: über einen Glucocorticoidrezeptor und einen Mineralocorticoidrezeptor. Beide gehören in die Klasse der ligandenregulierten Transkriptionsfaktoren (> Abb. 28.3). Über diese Rezeptoren können Corticosteroide die Transkriptionsrate spezifischer Zielgene steigern oder hemmen. Daraus folgt eine vermehrte oder verminderte Synthese der Proteine, für die diese Gene codieren. Cortisol (= Hydrocortison) und synthetische Glucocorticoide binden an den Glucocorticoidrezeptor (> Abb. 28.3, Abb. 28.5). In der inaktiven, nicht-stero i»- Abb und idhormongebundenen Form liegt der Glucocorticoidrezeptor im Zytosol der Zelle in einem Komplex mit anderen Proteinen vor, darunter das Hitzeschockprotein (Hsp) 9, das Hsp7 und das Hsp56 (> Abb. 28.5). Nach Bindung von Cortisol löst sich infolge einer Konformationsänderung der Glucocorticoidrezeptor aus dem Komplex und wandert in den Zellkern, wo er die Transkription von Genen über mehrere Mechanismen beeinflussen kann. Zwei sind am besten verstanden.. DNA-Bindung-abhängiger Mechanismus: Der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptor bindet als Homodimer an spezifische DNA-Sequenzen in den regulatorischen Abschnitten der Zielgene und steigert über die Rekrutierung von Koaktivatoren die Transkriptionsrate ( 2-- Abb. 28.5). Viele solcher Koaktivatoren des Glucocorticoidrezeptors sind bekannt, darunter CBP (CREB-binding protein), SRC, p/cip und TIF2/ GRIP. Diese Koaktivatoren können z.b. über Histon-Acetylierung die Chromatinstruktur verändern und schlagen eine Brücke zur allgemeinen Transkriptionsmaschinerie. Das aus mehreren bekannten DNA-Bindungsstellen abgeleitete Konsensusmotiv für eine Glucocorticoidrezeptor-DNA-Bindungsstelle (GRE, glucocorticoid response element) besteht aus dem imperfekten Palindrom 5-GGTACAnnnTGTTCT-3` (n, beliebige Base), das die Kopf-zu-Kopf-Orientierung der Homodimerbindung anzeigt ( Abb. 28.5). Dieser Mechanismus liegt der Aktivierung einer Vielzahl von Genen durch Glucocorticoide zugrunde, darunter Gene von Enzymen der Gluconeogenese (Tyrosinaminotransferase, Phosphoenolpyruvatcarboxykinase) und das ß2 Adrenozeptor-Gen. In einigen Fällen hemmt der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptor nach DNA-Bindung die Transkription. Ein Beispiel ist die Hemmung der Transkription des Proopiomelanocortin-Gens durch Cortisol im Rahmen der negativen Rückkopplung auf der Ebene der Hypophyse. Die für das Überleben notwendigen Wirkungen der Glucocorticoide scheinen nicht über eine DNA-Bindung des Glucocorticoidrezeptors vermittelt zu sein: Während Mäuse, die keinen Glucocorticoidrezeptor mehr exprimieren, kurz nach der Geburt sterben, sind Mäuse lebensfähig, die durch eine gezielte Mutation einen nicht mehr zur DNA-Bindung fähigen Glucocorticoidrezeptor besitzen. 2. DNA-Bindung-unabhängiger Mechanismus: Ohne selbst an die DNA zu binden, interagiert der ligandengebundene 635 Glucocorticoidrezeptor wahrscheinlich als Monomer über direkte Protein-Protein-Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren (> Abb. 28.5). Die Folge ist meist eine Hemmung der Gentranskription. Auch hierbei kommt es zur Rekrutierung von Koregulatoren. Zu den Transkriptionsfaktoren, mit denen der Glucocorticoidrezeptor interagieren kann, zählen AP- und NF-x3, die eine wichtige Rolle bei Entzündungs- und Immunreaktionen spielen. Diesem Mechanismus dürften in wesentlichen Teilen die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen der Glucocorticoide zugrunde liegen (s.u.). Dem Glucocorticoidrezeptor eng verwandt ist der MineraloAbb. 28.3). Seine prinzipielle Funkticorticoidrezeptor onsweise ist dieselbe. Er bindet Aldosteron mit hoher Affinität (KD etwa nm) und vermittelt die wesentlichen mineralocorticoidartigen Wirkungen. Im Gegensatz zum Glucocorticoidrezeptor wird der Mineralocorticoidrezeptor in einigen Geweben besonders stark exprimiert, darunter die Hauptorte der Aldosteronwirkung: Niere, Kolon, Speichel- und Schweißdrüsen, aber auch Hippocampus. Neben Aldosteron bindet der Mineralocorticoidrezeptor auch andere Steroidhormone wie Cortisol und Progesteron, das als endogener Aldosteronantagonist fungiert (> Abb. 28.6). Cortisol bindet an den Mineralocorticoidrezeptor mit ähnlicher Affinität wie Aldosteron (>- Abb. 28.6) und mit größerer Affinität als an den Glucocorticoidrezeptor (KD etwa gegenüber nm). Umgekehrt vermag auch Aldosteron an den Glucocorticoidrezeptor zu binden (K etwa 2-6 nm). Daher wird der Mineralocorticoidrezeptor auch als hoch affiner Corticosteroidrezeptor, der Glucocorticoidrezeptor als niedrig affiner Corticosteroidrezeptor betrachtet. Bei den niedrigen Plasmakonzentrationen von Aldosteron bleibt seine Fähigkeit zur Bindung an den Glucocorticoidrezeptor funktionell ohne Bedeutung, sodass Aldosteron sich wie ein reines Mineralocorticoid verhält. Die Bindung von Cortisol an den Mineralocorticoidrezeptor macht verständlich, dass es eine klinisch relevante mineralocorticoidartige Aktivität besitzt. Jedoch scheinen mehrere Mechanismen dafür verantwortlich zu sein, dass trotz bis zu.-fach höherer Plasmakonzentrationen von Cortisol gegenüber Aldosteron der Mineralocorticoidrezeptor in einigen Organen, wie in der Niere, eine weitgehende Spezifität für Aldosteron bewahrt. Ein entscheidender Mechanismus stellt die lß-hydroxysteroid-dehydrogenase Typ 2 dar, die in diesen Geweben Cortisol weitgehend in das inaktive Cortison (Ketogruppe statt Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom ) umwandelt, das weder an den Mineralocorticoid- noch an den Glucocorticoidrezeptor bindet. Aldosteron wird durch dieses Enzym nicht inaktiviert. Der Mineralocorticoidrezeptor liegt hiersozusagen hintereinem Schutzwall" ( ß-HydroxysteroidDehydrogenase Typ 2), der ihn vor den hohen Konzentrationen von Cortisol weitgehend bewahrt. Eine bekannte klinische Wirkung zeigt die Bedeutung dieses Mechanismus. Der Genuss von Lakritze kann eine Natriumretention mit Hypertonie und Hypokaliämie auslösen. Die in Lakritze enthaltene Glycyrrhetinsäure (und die verwandte Substanz Carbenoxolon, die frü-

5 Wirkungen normal Morbus Addison Morbus Cushing Nebennierentumor primäres Cushing-Syndrom sekundäres CushingSyndrom exogene Corticoidzufuhr adrenogenitales Syndrom (kongenitale adrenale Hyperplasie) Hypothalamus CRH ACTH-produzierender Tumor: ACTH Nebenniere a Androgene h c d e g Abb Normale Regulation der Nebennierenrindenfunktion und Möglichkeiten ihrer Störung. a)zwischen der Sekretion des hypothalamischen Freisetzungshormons CRH (engl. corticotropin releasing hormone) für ACTH bzw. der von ACTH und den Glucocorticoiden besteht eine negative Rückkopplung, die normalerweise das Gleichgewicht zwischen der Sekretion von ACTH und Glucocorticoiden reguliert. b)bei primärer Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison) oder nach Exstirpation der Nebennieren sinkt die Glucocorticoidkonzentration im Plasma ab, sodass vermehrt CRH und damit ACTH gebildet wird. Die sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz beruht auf einer Störung der übergeordneten endokrinen Zentren, der Hypophyse (HY) und/oder des Hypothalamus (z.b. Panhypopituitarismus, Mangel an ACTH). c)morbus Cushing beruht auf einer vermehrten Sekretion von ACTH (ACTH-sezernierendes Hypophysenadenom), die zu einer bilateralen Hyperplasie der Nebennierenrinde führt. Die vermehrt gebildeten Glucocorticoide sind nicht in der Lage, die erhöhte ACTH-Sekretion zu supprimieren. Umgekehrt sind die Verhältnisse beim primären Cushing-Syndrom, ausgelöst durch einen Tumor der Nebennierenrinde (d), oder beim sekundären Cushing-Syndrom, verursacht durch einen ektopischen, ACTH-produzierenden Tumor, z.b. ein Bronchialkarzinom (e). In beiden Fällen ist die Produktion von ACTH in der Hypophyse gebremst. Unterschiede bestehen jedoch insofern, als beim Nebennierenrindentumor (d) die gesunde Nebenniere selbst infolge des ACTH-Mangels atrophisch, beim ektopischen ACTH-produzierenden Tumor (e) dagegen in der Regel hyperplastisch ist. Dass in diesem Fall die ACTH-Produktion der Hypophyse gedrosselt ist, kann durch Vergleich der Konzentrationen im Blut der Kubitalvene und des Bulbus venosus jugularis superior gezeigt werden; sie sind dort niedriger als im Blut der Kubitalvene. f) Die exogene Zufuhr von Glucocorticoiden zu therapeutischen Zwecken wirkt wie die endogene Überproduktion der Hormone: das hypothalamisch-hypophysäre System wird gedrosselt, und es kommt zur Atrophie der inneren Zonen der Nebennierenrinde. Dies ist vor allem beim Abbruch der Therapie zu bedenken; er darf nie abrupt erfolgen, man schleicht sich aus", d.h., die Dosen werden allmählich verringert. g)beim adrenogenitalen Syndrom bleibt infolge eines angeborenen Enzymdefekts (.- Abb. 28.) die Biosynthese der Glucocorticoide auf einer Vorstufe mit androgener Wirkung stehen, ohne dass glucocorticoide Aktivität erzeugt wird. Dementsprechend ist die Produktion von ACTH gesteigert, und es kommt zur Hyperplasie der Nebennierenrinde, die nun ständig mehr Androgene sezerniert. eine Stimulation der Aldosteronsekretion oder eine Aldosteronabbauhemmung zur Folge haben. Meistens erfolgt diese Stimulation der Aldosteronsekretion über das Renin-Angiotensin-System. Die gesteigerte Reninsekretion ist entweder Folge des verminderten zirkulierenden Blutvolumens, z.b. bei Erkrankungen mit Ödemen wie nephrotischem Syndrom, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, idiopathischen Ödemen, oder der reduzierten Nierenperfusion, z.b. bei maligner Hypertonie oder Nierenarterienstenose Wirkungen Cortisol und synthetische Glucocorticoide sind an der Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels beteiligt und beeinflussen den Fett- und Eiweißstoffwechsel. Sie erlauben bei Stress das Überleben. Die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen der Glucocorticoide wurden früher als pharmakologisch" betrachtet. Nach heutiger Ansicht werden diese jedoch auch von endogenen Glucocorticoiden ausgeübt. Diese Annahme wird auch dadurch gestützt, dass die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen über denselben Rezeptor vermittelt werden wie die typisch glucocorticoidartigen Wirkungen. Neben der glucocorticoidartigen Wirkung besitzt Cortisol eine vergleichsweise schwache, aber klinisch bedeutsame mineralocorticoidartige Wirkung mit Natriumretention über die Niere. Aldosteron hingegen besitzt in Konzentrationen, die zu einer maximalen Natriumretention führen, keine relevante glucocorticoidartige Aktivität und verhält sich als ein reines Mineralocorticoid. Die Dissoziation von glucocorticoidartiger, entzündungshemmender und immunsuppressiver Wirkung einerseits und mineralocorticoidartiger Wirkung andererseits zeigt die Vermittlung über unterschiedliche Rezeptoren an Molekularer Wirkungsmechanismus Wie für andere Steroidhormone ist auch für Corticosteroide ein Wirkmechanismus über intrazelluläre Rezeptoren belegt: über einen Glucocorticoidrezeptor und einen Mineralocorticoidrezeptor. Beide gehören in die Klasse der ligandenregulierten Transkriptionsfaktoren (> Abb. 28.3). Über diese Rezeptoren können Corticosteroide die Transkriptionsrate spezifischer Zielgene steigern oder hemmen. Daraus folgt eine vermehrte oder verminderte Synthese der Proteine, für die diese Gene codieren. Cortisol (= Hydrocortison) und synthetische Glucocorticoide binden an den Glucocorticoidrezeptor (> Abb. 28.3, Abb. 28.5). In der inaktiven, nicht-stero i»- Abb und idhormongebundenen Form liegt der Glucocorticoidrezeptor im Zytosol der Zelle in einem Komplex mit anderen Proteinen vor, darunter das Hitzeschockprotein (Hsp) 9, das Hsp7 und das Hsp56 (> Abb. 28.5). Nach Bindung von Cortisol löst sich infolge einer Konformationsänderung der Glucocorticoidrezeptor aus dem Komplex und wandert in den Zellkern, wo er die Transkription von Genen über mehrere Mechanismen beeinflussen kann. Zwei sind am besten verstanden.. DNA-Bindung-abhängiger Mechanismus: Der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptor bindet als Homodimer an spezifische DNA-Sequenzen in den regulatorischen Abschnitten der Zielgene und steigert über die Rekrutierung von Koaktivatoren die Transkriptionsrate ( 2-- Abb. 28.5). Viele solcher Koaktivatoren des Glucocorticoidrezeptors sind bekannt, darunter CBP (CREB-binding protein), SRC, p/cip und TIF2/ GRIP. Diese Koaktivatoren können z.b. über Histon-Acetylierung die Chromatinstruktur verändern und schlagen eine Brücke zur allgemeinen Transkriptionsmaschinerie. Das aus mehreren bekannten DNA-Bindungsstellen abgeleitete Konsensusmotiv für eine Glucocorticoidrezeptor-DNA-Bindungsstelle (GRE, glucocorticoid response element) besteht aus dem imperfekten Palindrom 5-GGTACAnnnTGTTCT-3` (n, beliebige Base), das die Kopf-zu-Kopf-Orientierung der Homodimerbindung anzeigt ( Abb. 28.5). Dieser Mechanismus liegt der Aktivierung einer Vielzahl von Genen durch Glucocorticoide zugrunde, darunter Gene von Enzymen der Gluconeogenese (Tyrosinaminotransferase, Phosphoenolpyruvatcarboxykinase) und das ß2 Adrenozeptor-Gen. In einigen Fällen hemmt der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptor nach DNA-Bindung die Transkription. Ein Beispiel ist die Hemmung der Transkription des Proopiomelanocortin-Gens durch Cortisol im Rahmen der negativen Rückkopplung auf der Ebene der Hypophyse. Die für das Überleben notwendigen Wirkungen der Glucocorticoide scheinen nicht über eine DNA-Bindung des Glucocorticoidrezeptors vermittelt zu sein: Während Mäuse, die keinen Glucocorticoidrezeptor mehr exprimieren, kurz nach der Geburt sterben, sind Mäuse lebensfähig, die durch eine gezielte Mutation einen nicht mehr zur DNA-Bindung fähigen Glucocorticoidrezeptor besitzen. 2. DNA-Bindung-unabhängiger Mechanismus: Ohne selbst an die DNA zu binden, interagiert der ligandengebundene 635 Glucocorticoidrezeptor wahrscheinlich als Monomer über direkte Protein-Protein-Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren (> Abb. 28.5). Die Folge ist meist eine Hemmung der Gentranskription. Auch hierbei kommt es zur Rekrutierung von Koregulatoren. Zu den Transkriptionsfaktoren, mit denen der Glucocorticoidrezeptor interagieren kann, zählen AP- und NF-x3, die eine wichtige Rolle bei Entzündungs- und Immunreaktionen spielen. Diesem Mechanismus dürften in wesentlichen Teilen die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen der Glucocorticoide zugrunde liegen (s.u.). Dem Glucocorticoidrezeptor eng verwandt ist der MineraloAbb. 28.3). Seine prinzipielle Funkticorticoidrezeptor onsweise ist dieselbe. Er bindet Aldosteron mit hoher Affinität (KD etwa nm) und vermittelt die wesentlichen mineralocorticoidartigen Wirkungen. Im Gegensatz zum Glucocorticoidrezeptor wird der Mineralocorticoidrezeptor in einigen Geweben besonders stark exprimiert, darunter die Hauptorte der Aldosteronwirkung: Niere, Kolon, Speichel- und Schweißdrüsen, aber auch Hippocampus. Neben Aldosteron bindet der Mineralocorticoidrezeptor auch andere Steroidhormone wie Cortisol und Progesteron, das als endogener Aldosteronantagonist fungiert (> Abb. 28.6). Cortisol bindet an den Mineralocorticoidrezeptor mit ähnlicher Affinität wie Aldosteron (>- Abb. 28.6) und mit größerer Affinität als an den Glucocorticoidrezeptor (KD etwa gegenüber nm). Umgekehrt vermag auch Aldosteron an den Glucocorticoidrezeptor zu binden (K etwa 2-6 nm). Daher wird der Mineralocorticoidrezeptor auch als hoch affiner Corticosteroidrezeptor, der Glucocorticoidrezeptor als niedrig affiner Corticosteroidrezeptor betrachtet. Bei den niedrigen Plasmakonzentrationen von Aldosteron bleibt seine Fähigkeit zur Bindung an den Glucocorticoidrezeptor funktionell ohne Bedeutung, sodass Aldosteron sich wie ein reines Mineralocorticoid verhält. Die Bindung von Cortisol an den Mineralocorticoidrezeptor macht verständlich, dass es eine klinisch relevante mineralocorticoidartige Aktivität besitzt. Jedoch scheinen mehrere Mechanismen dafür verantwortlich zu sein, dass trotz bis zu.-fach höherer Plasmakonzentrationen von Cortisol gegenüber Aldosteron der Mineralocorticoidrezeptor in einigen Organen, wie in der Niere, eine weitgehende Spezifität für Aldosteron bewahrt. Ein entscheidender Mechanismus stellt die lß-hydroxysteroid-dehydrogenase Typ 2 dar, die in diesen Geweben Cortisol weitgehend in das inaktive Cortison (Ketogruppe statt Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom ) umwandelt, das weder an den Mineralocorticoid- noch an den Glucocorticoidrezeptor bindet. Aldosteron wird durch dieses Enzym nicht inaktiviert. Der Mineralocorticoidrezeptor liegt hiersozusagen hintereinem Schutzwall" ( ß-HydroxysteroidDehydrogenase Typ 2), der ihn vor den hohen Konzentrationen von Cortisol weitgehend bewahrt. Eine bekannte klinische Wirkung zeigt die Bedeutung dieses Mechanismus. Der Genuss von Lakritze kann eine Natriumretention mit Hypertonie und Hypokaliämie auslösen. Die in Lakritze enthaltene Glycyrrhetinsäure (und die verwandte Substanz Carbenoxolon, die frü-

6 Wirkungen DNA 637 Steroid Ligand C hgr - N- 984 VI MIEZ hmr ell'\ ( GR Abb Modulare Struktur des Glucocorticoid- und des Mineralocorticoidrezeptors im Balkendiagramm. Wie andere Mitglieder aus der Kernrezeptor-Superfamilie besitzen auch der humane Glucocorticoidrezeptor (hgr) und der humane Mineralocorticoidrezeptor (hmr) eine DNA-Bindedomäne (DNA) und eine Ligandenbindedomäne (Steroid). Letztere beinhaltet auch eine ligandenabhängige Transaktivierungsdomäne. Die DNA-Bindedomäne besitzt als Strukturmerkmal zwei sogenannte Zinkfinger, in denen über jeweils vier Cysteine (Cys) ein Zinkion gebunden ist. Der humane Glucocorticoidrezeptor und der humane Mineralocorticoidrezeptor sind eng verwandt (94 bzw. 57% Übereinstimmung der Aminosäuren in der DNA- bzw. Ligandenbindedomäne). Die Nummerierung bezieht sich auf die Aminosäuren. N" und C" bezeichnen das N- bzw. C-terminale Ende des Proteins. Neben der in der Abbildung dargestellten Form des humanen Glucocorticoidrezeptors (a-form, 777 Aminosäuren) kann durch alternatives Spleißen eine zweite Form gebildet werden (I3-Form, 742 Aminosäuren), die sich am C-terminalen Ende ab der Aminosäure 728 von der a-form unterscheidet. Die 3-Form wird nicht ubiquitär exprimiert und besitzt keine vollständige Ligandenbindedomäne, wodurch sie als dominant-negativer Glucocorticoidrezeptor fungieren könnte. v RO )...---GGTACAnnnTüritT Abb Zwei Mechanismen der Regulation der Gentranskripti- Spezifische 3H-Alclo-Bindung (%) 62 67/ on durch den Glucocorticoidrezeptor. her als Ulkustherapeutikum eingesetzt wurde) hemmt die 3-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2, sodass Cortisol in der Niere nicht mehr inaktiviert wird und über den Mineralocorticoidrezeptor in starkem Maße typische mineralocorticoidartige Wirkungen entfaltet (>- Abb. 28.). Corticosteroide können in Zielgeweben deren Empfindlichkeit gegenüber anderen Hormonen verändern. So hat Cortisol allein kaum eine lipolytische Wirkung im Fettgewebe, verstärkt aber die lipolytische Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin. Wirkungen, die Corticosteroide nur zusammen mit anderen Hormonen auslösen, werden häufig als permissive Wirkungen bezeichnet. Sie beruhen wohl auch auf einer Veränderung der Transkription spezifischer Zielgene und entsprechender Veränderung der Synthese von Proteinen, die das Ansprechen des Gewebes bestimmen. Verzögerter Wirkungseintritt: Nachdem ein Zielgen über den Glucocorticoid- oder Mineralocorticoidrezeptor aktiviert wurde, muss das zunächst gebildete Transkript im Kern zur reifen mrna prozessiert werden, die dann aus dem Kern in das Zytosol exportiert und ribosomal zu einem Protein translatiert und möglicherweise zusätzlich noch posttranslational prozessiert wird. Diese Vorgänge benötigen Zeit. Auch nach Hemmung der Transkription eines Gens vergeht Zeit, bis die zuvor gebildete mrna und das zuvor gebildete Protein abgebaut sind. Über den Gluko- oder Mineralocorticoidrezeptor vermittelte Wirkungen treten daher nicht sofort ein, sondern entwickeln sich in der Regel über mehrere Stunden oder gar Tage. Zu den schnellsten bekannten, genomisch vermittelten Corticosteroidwirkungen zählt die Induktion der mrna der Kinase SGK (Serum- and glucocorticoid-induced kinase) durch Aldosteron über den Mineralocorticoidrezeptor im distalen Tubulus der Niere. Diese beginnt innerhalb von 3 Minuten nach Injektion von Aldosteron. Die klinisch wichtige Konsequenz ist, dass bei der Anwendung von Glucocorticoiden oder anderen Corticosteroiden die erwünschten Wirkungen typischerweise erst verzögert eintreten. Schnelle Wirkungen: Obwohl die wesentlichen typisch mineralocorticoid- bzw. glucocorticoidartigen, entzündungshem- Die horizontalen Balken symbolisieren die DNA-Doppelhelix, die darauf stehenden Pfeile den Startpunkt der Transkription eines Gens. Die angegebene palindromische Basensequenz (GGTACAnnnTGTTCT, n" für eine beliebige Base) entspricht dem Konsensusmotiv der DNA-Bindungsstelle des Glucocorticoidrezeptordimers. Der rund gebogene Pfeil steht für Steigerung der Transkriptionsrate, das rote Kreuz (X) für Hemmung der Transkriptionsrate. Erläuterung siehe Text. GR: Glucocorticoidrezeptor; HSP: Hitzeschockprotein. Abb Struktur der Ligandenbindedomäne des Glucocorticoidrezeptors im Komplex mit dem synthetischen Glucocorticoid Dexamethason und einem Peptidmotiv des Koaktivators TIF2. Von der Dirnerkonfiguration ist ein Monomer dargestellt. Beachte: Nach Bindung an den Glucocorticoidrezeptor ist Dexamethason (rot) von diesem vollständig umhüllt. Die Bindung von Dexamethason bringt die sogenannte AF-2-Helix (activation function 2 helix) (blau) der Ligandenbindedomäne in eine aktive Konformation. Dadurch können Koaktivatoren wie TIF2 rekrutiert werden (Peptidmotiv des Koaktivators TIF2 in Grün), die dann die Steigerung der Transkription bewirken. Die Struktur der Bindungstasche erklärt die Ligandenselektivität des Glucocorticoidrezeptors und die hohe Affinität von Dexamethason. Ihre Kenntnis ist die Voraussetzung zur rationalen Entwicklung von Substanzen, deren Bindung zu einer differenzierten Struktur der Ligandenbindedomäne, differenzierter Koaktivator-Rekrutierung und möglicherweise differenzierter Wirkung führt (zell- und promotorspezifische Wirkung). Nach der Röntgenstrukturanalyse von Bledsoe et al. (Cell, 93-5 (22]). menden und immunsuppressiven Wirkungen der Corticosteroide über den Mineralo- bzw. Glucocorticoidrezeptor vermittelt sind, gibt es Wirkungen der Corticosteroide, die nicht durch Inhibitoren der Transkription oder Translation gehemmt werden können und zu schnell eintreten, als dass sie auf einer veränderten Gentranskription beruhen könnten. Die Mechanismen dieser sogenannten schnellen Wirkungen sind weitgehend unklar. Einige dieser primär nichtgenomischen Wirkungen scheinen auf einer rezeptorabhängigen Veränderung der intrazellulären Signaltransduktion zu beruhen. So binden Glucocorticoide wie Dexamethason im Thymus der Maus an den Glucocorticoidrezeptor und steigern über eine direkte Protein-Protein-Wechselwirkung zwischen Rezeptor und zytosolischer Tyrosinkinase Src die Kinase-Aktivität innerhalb von -5 Minuten. Einige dieser schnellen Wirkungen scheinen durch membranassoziierte Rezeptoren vermittelt zu sein. Jedoch sind zurzeit weder membranständige Mineralo- noch ebensolche Glucocorticoidrezeptoren kloniert worden. Die klinische Bedeutung der schnellen Corticosteroidwirkungen ist unklar Einzelne Wirkungen Die Wirkungen der Corticosteroide auf den Organismus, wie die auf den Kohlenhydrat-, Fett-, Proteinstoffwechsel und Elektrolythaushalt, gehen über häufig wenig verstandene Wege aus einer Vielzahl von Angriffspunkten hervor. Wirkungen auf den Stoffwechsel Glucocorticoide wirken katabol, d.h., sie fördern den Proteinabbau und führen zu einer negativen Stickstoffbilanz, z.t. auch bedingt durch vermehrte Ausscheidung von Aminosäu- 2 - I I i I [Kompetitory[3H-Aldo] Abb Bindung von Aldosteron, Cortisol und Progesteron an den humanen Mineralocorticoidrezeptor. Kompetition der Bindung von 3H-Aldosteron an den in COS-Zellen exprimierten Mineralocorticoidrezeptor des Menschen. Aldo: Aldosteron; HC: Cortisol (Hydrocortison); Prag: Progesteron; CS: Corticosteron. Die nichtmarkierten Steroidhormone wurden in -, - oder -fachem molarem Überschuss gegenüber 3H-Aldosteron zugesetzt. Beachte: Cortisol verdrängt den radioaktiven Liganden mit gleicher Potenz wie Aldosteron. Progesteron ist weniger potent. (Modifiziert nach Arriza et al., Science 237, , 987). Spätere Untersuchungen zeigen eine Affinität von Progesteron, die der von Cortisol und Aldosteron vergleichbar ist. Im Gegensatz zu Cortisol und Aldosteron (Agonisten) ist Progesteron ein fast reiner Antagonist. ren und Harnsäure. Die katabole Wirkung zeigt sich vor allem an der Muskulatur, der Haut und dem Skelett. Infolge Störungen des Aufbaus der Knochenmatrix kann es zur Förderung der Ausbildung einer Osteoporose kommen (s.u.). Glucocorticoide fördern die Gluconeogenese aus Aminosäuren, die durch den Proteinabbau frei werden. Die neu gebildete Glucose wird z.t. als Glycogen in der Leber gespeichert. Der Glucoseumsatz wird gesteigert, die Glucosetoleranz und die Insulinempfindlichkeit nehmen ab. Durch Glucocorticoide kann ein Prädiabetes in einen latenten oder klinisch manifesten Diabetes überführt werden. Die Glucosekonzentration im Plasma steigt an. Glucocorticoide beeinflussen den Fettstoffwechsel, indem sie die lipolytische Wirkung von Catecholaminen und Wachstumshormon fördern. Andererseits führen hohe Konzentrationen von Glucocorticoiden zu einer Umverteilung von Fettgewebe. Es tritt Fettverlust an den Extremitäten und Fettzunahme am Stamm sowie im Nacken und Gesicht auf. Dies führt zum typischen Bild der Stammfettsucht beim Cushing-Syndrom.