HORMONE DER NEBENNIERENRINDE (NNR)

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1 HORMONE DER NEBENNIERENRINDE (NNR) Autor: C. Nanoff Institut für Pharmakologie, Universität Wien (siehe Freissmuth, Offermanns, Böhm, Pharmakologie und Toxikologie, Kapitel 49, S ) 1) BIOSYNTHESE Die NNR stellt die Steroide Cortisol, Aldosteron und Dehydroepiandrosteron her. Das Substrat der Biosynthese ist Cholesterin; die an der Synthese beteiligten Enzyme zählen Großteils zur Klasse der Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen (P450): Die Fußnote in der Bezeichnung des P450 gibt die Position des zu modifizierenden Kohlenstoffatoms im Steroidgerüst an... P : Hydroxylierung von Kohlenstoffatom 21 (letztes Glied der Seitenkette) P : Hydroxylierung von Kohlenstoffatom 11 wichtig für Aktivierung des Aldosteronrezeptors P : Hydroxylierung von Kohlenstoffatom 17 (Schritt 1) und Abspalten der Seitenkette (Schritt 2) Vorstufen des Testosterons mit 19 Kohlenstoffatomen (Dehydroepiandrosteron und Androstendion) [Cortisol = 21-Hydroxy-,17 -Hydroxy-,11 -Hydroxyprogesteron, siehe Abbildung, Seite 2] Klassifikation NNR Hormon Regulation Aufkommen Glucocorticoid Innere Zone Cortisol (=Hydrocortison) ACTH 10 mg/tag (fasciculata, reticularis) Mineralocorticoid Äußere Zone (glomerulosa) Aldosteron Angiotensin II, Kaliumspiegel 0.1 mg/tag Desoxycorticosteron ACTH Testosteron-Vorstufe (=androgen) Innere Zone Dehydroepiandrosteron (DHEA) ACTH Alters-abhängig (> 10 mg/ Tag)

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3 Cortisol In der NNR erfolgt die Synthese und Freisetzung von Cortisol gemäß einem täglichen Rhythmus, der durch das adrenocorticotrope Hormon, ACTH, gesteuert wird (Maximum frühmorgens, Minimum nach Mitternacht). Cortisol und die synthetischen Glucocorticoide (GC) sind lipophile Steroide. Sie können durch die Zellmembranen permeieren, werden vollständig aus dem Darm resorbiert und im Plasma an Transportprotein gebunden. Das Cortisol-bindende Globulin bindet Cortisol mit höherer Affinität als viele der synthetischen GC, hat aber eine beschränkte Transportkapazität. Wenn diese erschöpft ist, werden Cortisol und die synthetischen GC lose an Albumin gebunden. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend durch Inaktivierung und Konjugation in der Leber. Ein kleiner Teil der NNR-Steroide wird auch unverändert im Harn ausgeschieden (wichtig für die diagnostische Bestimmung).

4 2) KONTROLLE DER CORTISOLBIOSYNTHESE DURCH ACTH (ADRENOCORTICOTROPES HORMON) Peptidhormon (39 Aminosäuren), entsteht aus dem Vorläuferprotein, Pro-Opiomelanocortin (POMC), das im Hypothalamus synthetisiert wird. ACTH - Effekte: An der Inneren Zone der NNR Synthese und Freisetzung von Cortisol Wachstumstimulus Synthese und Freisetzung von Testosteronvorstufen An der Äußeren Zone der NNR Freisetzung von Aldosteron, freisetzende Wirkung = vorübergehend ( ACTH-escape ) Andere Die Sekretion von ACTH geht mit einer Appetithemmung (durch gleichzeitige Freisetzung von -MSH) einher. Übermäßige Sekretion stimuliert Hautpigmentierung. Die ACTH-Sekretion wird durch CRH (Corticotropin-releasing hormone) aus dem Hypothalamus stimuliert. Die Sekretion unterliegt einem Tag-Nacht-Rhythmus, der Zeitgeber befindet sich im Hypothalamus. 2. einer Steuerung durch (zumindest zwei) Regelkreise Die Regelgröße im ersten Regelkreis ist der Cortisolspiegel; nimmt dieser zu, tritt eine inhibitorische Rückkopplung in Kraft: Das zirkulierende Cortisol hemmt die Ausschüttung von ACTH und CRH (an Hypothalamus & Hypophyse). Die wichtigste Stellgröße in diesem Regelkreis ist Stress: Stress führt zu einem verstärktem Ausstrom von CRH ACTH Cortisol. Wenn der Stress groß ist, wird die Rückkopplung unwirksam (die Regelgröße = Cortisolspiegel auf ein höheres Niveau verstellt). Cortisol ist das Stresshormon. Zweiter Regelkreis - bei Entzündungsprozessen: Pro-inflammatorische Interleukine, IL-1,-2,-6, TNF stimulieren die Ausschüttung von CRH und ACTH Cortisol Hemmung der Interleukin-Expression Stimulus für ACTH fällt weg und der erste Regelkreis übernimmt die Führung. Weitere Regelmechanismen: [Insulin Hypoglykämie] ACTH Cortisol BZ Vasopressin hemmt die Wasserdiurese und wirkt synergistisch mit CRH ACTH

5 C...N o 21 C...N o Hydroxyprogesteron P P450 11β Androstendion 3) STÖRUNGEN IN DER REGULATION DER NNR 3a) Angeborene Hyperplasie der NNR (Unvollständiger) Defekt in P Rückkopplung gestört ACTH- Spiegel Stimulation der inneren NNR-Zone Androgenvorstufen Diagnose: Ausscheidung von 17-Hydroxycorticosteroiden (anstelle von Cortisol) im Harn nach diagnostischer Verabreichung von ACTH Symptome: Frühzeitige Pubertät (Pubertas präcox) Syndrom) Sehr ausgeprägt: Aldosteronbiosynthese Mild: Fertilitätsstörung Ausgeprägt: männliches äußeres Genitale (adrenogenitales

6 Behandlung: Substitution von Cortisol (und von Fludrocortison, einem Mineralocorticoid) nach pränataler Diagnose: Gabe von Dexamethason während der Schwangerschaft Beurteilung des Therapieerfolgs: Wachstum Plasmaspiegel von 17-Hydroxyprogesteron Blutdruck 3b) Sekundäre NNR-Insuffizienz Eine wiederholte systemische GC-Anwendung führt durch Hemmung der ACTH-Sekretion zur Suppression des Regelkreises (hypothalamischhypophysär-nnr). Nach längerfristiger Suppression kommt es zur Atrophie der inneren Zone der NNR und zur sekundären NNR- Insuffizienz; der Defekt in der Cortisolsynthese wird deutlich, wenn Glucorticoide plötzlich abgesetzt werden. Die Äußere Zone und die Aldosteron-Synthese bleiben hingegen erhalten. Der Begriff der Cushing-Schwellendosis ist für die pharmakodynamische Therapie in der Praxis von untergeordneter Bedeutung: Entweder man dosiert ausreichend, dann kann jede fortgesetzte systemische Anwendung zu einem iatrogenen Cushing-Syndrom (Vollmondgesicht, Stammfettsucht etc.; Infektanfälligkeit; Blutdruckanstieg; diabetische Stoffwechsellage bis zum Blutzuckeranstieg...) führen, oder man dosiert zu wenig, dann kann man sich die Therapie sparen. Wichtiger als die Änderungen des Aussehens (die den Patienten stören aber reversibel sind) ist der Umstand, dass bei einer Dauertherapie die endogene Cortisol-Synthese erniedrigt ist: Es wird iatrogen eine NNR- Insuffizienz erzeugt. Wird durch plötzliches Absetzen der Glucocorticoide oder in einer akuten Stress-Situation (Infektion, Trauma, Blutung) die NNR-Insuffizienz demaskiert, besteht die Gefahr eines Kreislaufschocks! Nach einer fortgesetzten Therapie (> 1Woche) dürfen Glucocorticoide nicht plötzlich abgesetzt werden. Wenn die Behandlung beendet wird, muss die Dosis über einen Zeitraum, der der Behandlungsdauer entspricht, reduziert werden ( Ausschleichen der Behandlung ), um dem Regelkreis Zeit zur Restitution zu geben. Eine völlige Restitution kann bis zu einem Jahr (und länger) benötigen.

7 Durch Wegfall des 2. Regelkreises kann es auch zu einer überschießenden Produktion von Zytokinen kommen = dramatische Verschlechterung der Grunderkrankung bei plötzlichem Absetzen ( Patienten explizit vor eigenmächtiger Dosisänderung warnen!!) = Entzugsyndrom. Symptome nach Dosisreduktion bzw. Absetzen einer systemischen Behandlung Fieber, Myalgie und Arthralgie, Unwohlsein Entzugssyndrom Kopfschmerz, Sehstörungen Pseudotumor cerebri, Papillenödem Flüssigkeitsverlust, Kollaps, Schock NNR-Insuffizienz 4) PRÜFUNG DER HYPOTHALAMUS-HYPOPHYSEN-NNR-ACHSE 1. Bei Cushing-Symptomatik (GC-Überschuss): Dexamethason-Test Suppression der Cortisol-Sekretion durch die NNR. Wenn die Cortisolsekretion nicht abnimmt, kommt das Cortisol aus einer ektopen Quelle (z.b. Cortisol produzierender Tumor). 2. Bei Cortisolmangel: ACTH-Stimulationstest Gabe von ACTH in hohen Dosen: Nach 30 bis 60 min Cortisol-Spiegel. Wenn die NNR defekt, keine Zunahme des Cortisols 3. Bei Cortisolmangel: immunologische Bestimmung der ACTH-Serumkonzentration (CRH-Stimulationstest) Primäre NNR-Insuffizienz: ACTH-erhöht Sekundäre NNR-Insuffizienz: ACTH-niedrig (nicht nachweisbar) 5) PHYSIOLOGISCHE WIRKUNGEN DES CORTISOLS Das Glucocorticoid Cortisol und das Mineralocorticoid Aldosteron binden an spezifische zytosolische Rezeptoren (Glucocorticoid- und Mineralocorticoidrezeptoren), die zur Familie der Ligandengesteuerten Transkriptionsfaktoren gehören. Cortisol erkennt auch den Mineralocorticoidrezeptor im distalen Tubulusepithel der Niere; bevor Cortisol bindet, wird es jedoch in der Tubuluszelle durch die 11- Hydroxysteroiddehydrogenase inaktiviert: mineralocorticoide Effekte (= Retention von Natrium und Wasser) werden in physiologischen Konzentrationen nicht durch Cortisol sondern durch Aldosteron vermittelt. Der mit Cortisol besetzte Glucocorticoid-Rezeptor aktiviert die Transkription von Genen, deren Promotor-Region eine spezifische Erkennungssequenz besitzen (das Glucocorticoid-responsive element ).

8 Er kann aber auch aktiv Gentranskription supprimieren, z.b. durch Inaktivierung von NF B (Nuclear factor-kappa-b, einem Aktivator der Zytokinexpression) oder von AP1 (activating protein-1, ein Dimer der Transkriptionsfaktoren Fos und Jun). Darüber hinaus kann der Rezeptor auch durch Besetzung der Promotorregion die Transkription von Genen (z.b. für Propopiomelanocortin, COX-II, NOS2 etc.) hemmen. Die Rezeptor-vermittelten Effekte treten daher mit Verzögerung ein (~15 Minuten bis Stunden). 5a) Hormonempfindliche Gewebe Zu den Geweben, die für Glucocorticoide (GC) exquisit empfindlich sind, zählen: Gewebe Rolle des Cortisols Entzündungszellen Vermehrung der Neutrophilen Granulozyten, Koordination der Entzündungsreaktion (s.u.) Knochenmark Blutbildung Herz und Kreislauf Herzkraft und Blutdruckregulation Niere Wasserausscheidung ZNS Stimmung, Aufmerksamkeit Leber/ Blutzucker Glucosestoffwechsel Bei fehlender Cortisolproduktion sind diese Gewebe in erster Linie betroffen; die Stress-Reaktion (auf ein physikalisches Trauma, auf eine Infektion, Blutung) des Organismus ist beeinträchtigt, es besteht Schockgefahr. GC-Effekte resultieren auch aus der gesteigerten Wirkung anderer Hormone. GC wirken permissiv für... Catecholamine: Lipolyse, Steigerung der Herzkraft Catecholamine und Angiotensin II: Blutdrucksteigerung, renale Perfusion Insulin: Stammfettsucht und Büffelhöcker Catecholamine und Insulin: Gluconeogenese und Glykogenbildung in der Leber, Blutzucker (es besteht eine mäßige Insulin-Resistenz): Subjektiv kann die gesteigerte Insulinfreisetzung als vermehrter Hunger erlebt werden Glucocorticoide erhöhen den Blutzuckerspiegel; Insulin treibt die Glukose wieder in Muskel- und Fettgewebe.

9 5b) Nebenwirkungen einer GC-Dauertherapie ( Iatrogenes Cushing- Syndrom ) Bei Cortisolexzess treten zusätzlich katabole Stoffwechselwirkungen (an Fett- und Eiweißstoffwechsel) auf, die hauptsächlich folgende Gewebe betreffen: Muskel, Fettgewebe, Knochen, Magenschleimhaut, Bindegewebe, Auge (Thymus). Aus der Funktionseinbuße ergeben sich die metabolischen Nebenwirkungen einer systemischen GC-Dauertherapie: Osteoporose (Frakturrisiko): Hemmung der Osteoblasten, Hemmung der Calciumaufnahme zur Prophylaxe der Osteoporose: Calciumund Vitamin D-Gaben, Bisphosphonate (z.b. Alendronat, Etidronat) Linsentrübung, Glaukom regelmäßige Kontrollen Myopathie (Schwäche der Extremitätenmuskulatur) Cushing-Habitus: Stammfettsucht mit Striae cutis distensae, Vollmondgesicht und Büffelhöcker, schmalen Extremitäten. Hyperglykämie Hypertonie Ulcus pepticum Osteonekrosen (Warnsymptom =Gelenksschmerzen) Wachstumsverzögerung bei Kindern Dauertherapie mit Wachstumskurve verfolgen Risiko für Infektionserkrankungen und Manifestation einer Tuberkulose Stimmungsveränderung: Euphorie oder Ängstlichkeit; psychotische Reaktionen CAVE: Anamnese Risikofaktoren in der Behandlung mit Glucocorticoiden 1. Diabetes mellitus 2. Ulcus pepticum 3. Herzinsuffizienz, Hypertonie 4. Psychosen 5. Kindesalter 6. Infektion mit Herpes zoster (Gürtelrose) 7. Tuberkulose 8. Erhöhter Augeninnendruck

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12 Legende Rezeptor-vermittelte Wirkungen: Noxen (Viren, UV-Strahlung) und pro-inflammato-rische Zytokine aktivieren die Transkriptionsfaktoren NF B und AP-1 (c-jun und Fos), die ihrerseits proinflammatorische Gene (z.b: COX-II und Phospholipase A2-Isoformen) transaktivieren (Geninduktion); der Entzündungsprozess wird ausgelöst und verstärkt. Glucocorticoidrezeptoren (GCR) hemmen durch 1.) direkte Bindung an AP-1 und NFkB, durch 2.) Induktion von entzündungshemmenden Proteinen (Annexin I, I B, MAPK- Phosphatase) und 3.) durch Hemmung der Transkription (z.b. von Il-1 ). JNK...Jun-N-terminale Kinase, I B...Inhibitor von NF B

13 6) PHARMAKOTHERAPIE MIT GLUCOCORTICOIDEN Folgende Wirkungen der Glucocorticoide werden klinisch ausgenützt Entzündungshemmung Immunsuppression Antiproliferative Effekte an Lymphozyten Reifung des foetalen Lungengewebes Suppression der ACTH-Sekretion (kongenitale adrenale Hyperplasie) Vermehrung der Thrombozyten im Blut Unterdrückung von Brechreiz Hemmung der 5 -Dejodase Zur Behandlung stehen synthetische Cortisolderivate zur Verfügung, die durch Modifikation des Steroidgerüsts (z.b. Fluor-Substitution, Methylierung und/oder Hydroxylierung von C-Atomen), erzeugt werden: Beispiele.: Prednisolon, Methylprednisolon, Fluocortolon Im Vergleich zu Cortisol habe diese... eine höherere Affinität für den Glucocorticoidrezeptor [Cortisol<Prednisolon<Methylprednisolon<Dexamethason< Fluticason] eine geringe/fehlende Wirkung am Mineralocorticoidrezeptor [ABER: Fludrocortison ist selektiv für den Mineralocorticoidrezeptor, Verwendung als Mineralcorticoid] eine längere Halbwertszeit: Cortisol Prednisolon, Methylprednisolon Triamcinolon Betamethason, Dexamethason 1,5 h 2,5 h 5 h eine geringere Plasmaproteinbindung: Triamcinolon, Betamethason, Dexamethason einen ausgeprägten First-pass-Effekt: Budesonid, Flunisolid, Fluticason-Propionat (daher Verwendung in Lokaltherapie) geringe orale Bioverfügbarkeit und Aktivierung durch Esterasen zur Wirkform: Ciclesonid (inhalatorisch, Nasentropfen), Beclometason- Dipropionat

14 7) THERAPEUTISCHE ANWENDUNG DER GLUCOCORTICOIDE Einmalige Verabreichung: Die therapeutische Breite (die Sicherheit der Anwendung) ist sehr groß! d.h. es gibt keine limitierende Nebenwirkung hohe Dosen sind anwendbar Wiederholte Verabreichung: Wenn die Therapiedauer auf einige Tage beschränkt, können bei akuten Krankheitszuständen hohe Dosen wiederholt systemisch verabreicht werden. Dauertherapie: Die kleinste mögliche Dosis zur systemischen Anwendung muss gesucht werden. Lokale Anwendung ist zu bevorzugen. Beachte: Tritt während einer systemischen Dauertherapie eine Verschlechterung des Krankheitzustands auf (auch z.b. durch einen interkurrenten Infekt), muss die Dosis des Glucocorticoids erhöht werden! Cortisol ist ein Stresshormon, die Stressreaktion muss therapeutisch nachgeahmt werden. Dies gilt auch für die Phase des Ausschleichens und die nachfolgende Zeit. In der Synthese von Cortisol und in der Gewebsempfindlichkeit für Cortisol gibt es einen zirkadianen Rhythmus: Gipfel der ACTH-Cortisol- Ausschüttung in den frühen Morgenstunden, Empfindlichkeitsmaximum am Abend. Bei der systemischen Anwendung potenter und langwirksamer Präparate (akute Krankheitsphase) soll die Tagesdosis morgens gegeben werden. In der Dauertherapie wird die Dosis meist über den Tag verteilt, um die Krankheitssymptome ohne Unterbrechung zu unterdrücken. Zur Dauerverabreichung hoher systemischer Dosen (z.b. Prednison 50 mg/d) kann ein Wechselschema angewendet werden. Vorteil: NNR- Suppression weniger ausgeprägt, Nachteil: Behandlungseffekt nicht immer sicher. Beispiel für ein Wechselschema: 1. Tag 50 mg 7. Tag 75 mg mg 8. 5 mg mg mg mg mg mg mg mg mg etc.

15 Die lokale Applikation kann inhalativ (z.b. Asthma bronchiale), enteral (z.b. Colitis ulcerosa), durch Instillation (z.b. Arthritis) und mit Salben und Cremes (z.b. in der Ophtalmologie und Dermatologie) durchgeführt werden. Im Zug der lokalen Anwendung können systemische Effekte auftreten, die Cortisol-Produktion nimmt ab (=NNR-Suppression). Für die inhalative und enterale Anwendung sollen daher Präparate verwendet werden, die rasch in der Leber (und lokal) abgebaut werden und deshalb eine geringe Bioverfügbarkeit aufweisen (Budesonid, Flunisolid, Fluticason-Propionat). Indikationen für Therapie mit systemischer Anwendung: Beispiele Rheumatoide Arthritis Systemischer Lupus erythematodes Glomerulonephritis Lymphome, lymphatische Leukämie Thyreoiditis Pemphigus Abstoßungsreaktion von Transplantaten Indikationen für Therapie mit lokaler Anwendung: Beispiele Asthma bronchiale Colitis ulcerosa Psoriasis Arthritis an einzelnen Gelenken Glucocorticoide sind selten Mittel der ersten Wahl! Zumeist sind sie zweite Wahl; wenn ein therapeutisches Stufenschema zur Verfügung steht, sieht es die Anwendung von GC in Kombination mit anderen Therapieformen vor. In der Behandlung der rheumatoiden Arthritis z.b. werden non-steroidale Antiphlogistika (Hemmung der Prostaglandin- Synthese), Immunsuppressiva (Hemmung der Aktivität von T- Lymphozyten), biologische Agentien (zur Inaktivierung von Zytokinen) eingesetzt, um die GC-Dosis so niedrig wie möglich zu halten. Wegen ihrer verlässlichen Wirkung dürfen GC aber nicht vorenthalten werden.