Schlaf, Energiehomöostase und Kognition. - Eine experimentelle Untersuchung

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1 Aus der Sektion Psychoneurobiologie der Universität zu Lübeck Leiterin: Prof. Dr. med. Kerstin M. Oltmanns Schlaf, Energiehomöostase und Kognition - Eine experimentelle Untersuchung Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck aus der Sektion Naturwissenschaften vorgelegt von Nina Christin Herzog aus Berlin Lübeck 2014

2 1. Berichterstatter/Berichterstatterin : Frau Prof. Dr. med. Kerstin Oltmanns 2. Berichterstatter/Berichterstatterin : Herr Prof. Dr. rer. nat. Thomas Martinetz Tag der mündlichen Prüfung: Zum Druck genehmigt:

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4 Zusammenfassung In unserer modernen 24-Stunden Gesellschaft ist aufgrund eines veränderten Freizeit- und Arbeitsverhaltens zunehmend eine Beeinträchtigung des Schlafes zu beobachten. Zahlreiche Untersuchungen deuten darauf hin, dass sowohl eine Verkürzung der Schlafdauer als auch eine Beeinträchtigung der Schlafqualität einen unerwünschten Einfluss auf den Energie- und den Glukosestoffwechsel beim Menschen ausüben. Darüber hinaus spielt der Schlaf eine wichtige unterstützende Rolle für die Festigung neu angelegter Gedächtnisspuren. Somit könnten Maßnahmen, die die Schlafhygiene nachhaltig verbessern, potenziell eine wichtige Funktion in der Vorbeugung von Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) und kognitiven Störungen bei Menschen mit chronisch schlechten Schlafgewohnheiten übernehmen. Allerdings ist unser Verständnis, unter welchen Bedingungen Schlaf unsere metabolische und kognitive Gesundheit schützt, gegenwärtig unzureichend. Vor diesem Hintergrund wurde im Rahmen des Sonderforschungsbereiches 654 eine Serie von Humanexperimenten durchgeführt, die dieser Dissertation zugrunde liegen und dazu dienten, mögliche Wechselwirkungen zwischen Schlaf, Energiestoffwechsel und Gedächtnisbildung zu erfassen. Im Rahmen des ersten Experiments wurde angenommen, dass der Tiefschlaf eine restaurative Funktion für die morgendliche Energiehomöostase und insbesondere für die Regulation des Glukosestoffwechsels einnimmt. Um diese Hypothese zu überprüfen wurde untersucht, ob eine Nacht der Tiefschlafsuppression a) die systemische Glukoseregulation und b) die Regulation des Appetit-/Hungerempfindens sowie die Nahrungsaufnahme am nächsten Tag beeinträchtigt. Als Vergleichsbedingungen wurden eine Nacht des habituellen Schlafes und eine Nacht mit einer vergleichbaren Störfrequenz außerhalb des Tiefschlafes gewählt. In einem zweiten Experiment wurde der Frage nachgegangen, ob der häufig beschriebene Einfluss von Schlaf auf die Energiehomöostase einerseits und die Gedächtniskonsolidierung andererseits durch eine Modulation der Kalorienaufnahme am Vortag beeinflusst wird. Hierzu wurde untersucht, wie sich eine Nacht des Schlafentzuges im Vergleich

5 Zusammenfassung zum habituellen Schlaf unter vorausgehender hoch- oder niederkalorischer Ernährung a) auf die Regulation des systemischen Glukosestoffwechsels und b) auf die prozedurale und deklarative Gedächtnisbildung auswirkt. Beide Experimente wurden an gesunden, jungen, normalgewichtigen Männern durchgeführt. Die Ergebnisse meines ersten Experiments zeigen, dass bereits eine Nacht der akustisch induzierten Tiefschlafsuppression die morgendliche Glukosetoleranz bei gesunden Männern beeinträchtigt. Die morgendliche Regulation des Appetit-/Hungerempfindens sowie der Nahrungsaufnahme blieben nach einer Störung des Tiefschlafes unverändert. Störungen außerhalb des Tiefschlafes führten zu keinerlei metabolischen und behavioralen Effekten. Die Daten meines zweiten Experiments belegen, dass unter einer drastischen Erhöhung oder Reduktion der Kalorienzufuhr die Glukosehomöostase durch eine Nacht des Schlafentzuges nicht beeinflusst wird. Es konnte dagegen gezeigt werden, dass unabhängig vom Schlaf eine kalorische Restriktion die Glukosehomöostase am nächsten Tag beeinträchtigt. Es konnte zusätzlich herausgestellt werden, dass die Probanden nach einer Schlafphase eine verbesserte deklarative Gedächtnisleistung aufwiesen, als nach einer vergleichbaren Wachphase. Dieser Effekt war unabhängig von der Kalorienaufnahme am Vortag. Interessanterweise war die prozedurale Gedächtnisleistung nach Schlafentzug mit jener nach einer Schlafphase vergleichbar, wenn die Probanden am Vortag hochkalorisch ernährt wurden. Dieser Effekt konnte jedoch nicht unter einer kalorischen Restriktion beobachtet werden. Da zahlreiche Faktoren, wie das Altern, verschiedene Erkrankungen (z.b. Depression, obstruktives Schlafapnoe-Syndrom, T2DM) und die Einnahme bestimmter Pharmaka (z.b. Benzodiazepine) zu einer Reduktion des Tiefschlafes führen, sind meine Ergebnisse von hoher klinischer Relevanz und unterstreichen die Bedeutung einer Kontrolle des Glukosestoffwechsels bei Patienten mit einer Prädisposition für einen reduzierten Tiefschlaf. Der Befund, dass beeinträchtigende Effekte eines Schlafentzugs auf die Glukosehomöostase sowie die Konsolidierung prozeduraler Gedächtnisinhalte durch eine kalorische Überversorgung am Vortag kompensiert werden kann,

6 Zusammenfassung legt darüber hinaus nahe, dass der kalorische Versorgungstatus des Köpers neben dem Schlaf eine wichtige Rolle für metabolische und kognitive Prozesse beim Menschen spielt. Angesichts der kontinuierlichen Abnahme der Schlafdauer und der beeinträchtigten Schlafqualität in unserer modernen Gesellschaft liefern die Ergebnisse meiner Dissertation weitere Beweise, dass die Verbesserung von Schlafgewohnheiten einen wichtigen Beitrag zur Gesundheit und kognitiven Leistungsfähigkeit beim Menschen leisten kann.

7 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung und Zielsetzung Schlaf Schlafarchitektur Regulation des Schlafes Schlaf und Energiehomöostase Übergewicht/Adipositas Diabetes mellitus Appetitregulierende Hormone Nahrungsaufnahme Energieverbrauch Glukosemetabolismus Schlaf und Gedächtnis Gedächtnissysteme Theorien der schlafabhängigen Gedächtnisbildung Die Zwei-Prozess-Hypothese Die Sequenzhypothese Die Synaptische Homöostase-Hypothese Gedächtnis und Energiestoffwechsel Ziel dieser Arbeit Material und Methoden Experiment Probanden Experimenteller Ablauf Polysomnographie Schlafinterventionen Standardisierter Buffettest Hormon- und Glukosebestimmung Datenaufbereitung und Statistik Experiment Probanden Experimenteller Ablauf Intervention der Kalorienaufnahme Gedächtnistests Wortpaar-Assoziations-Test Fingertapping-Test... 41

8 Inhaltsverzeichnis Polysomnographie Hormon- und Glukosebestimmung Datenaufbereitung und Statistik Ergebnisse Experiment Schlafarchitektur Glukosemetabolismus Appetitregulation und Nahrungsaufnahme Experiment Glukosemetabolismus Cortisol Gedächtnistests Schlafarchitektur Diskussion Experiment Selektive Störung des Tief- aber nicht des REM-Schlafes beeinträchtigt die morgendliche Glukosetoleranz Keine Effekte nächtlicher Tiefschlaf- und REM-Schlaf-Störung auf die Regulation des Appetits und der Nahrungsaufnahme Limitationen Experiment Niedrig- im Vergleich zur hochkalorischen Ernährung beeinträchtigt die morgendliche Glukosetoleranz unabhängig vom Schlaf Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Gedächtniskonsolidierung unter Schlaf und Schlafentzug Limitation Schlussfolgerungen Literaturverzeichnis Appendix A1 Abkürzungsverzeichnis A2 Visuelle Analogskala zur Erfassung des Appetits/Hungers A3 Stanford-Schläfrigkeits-Skala A4 Vorlagen Wortpaar-Assoziations-Test A5 Telefonfragekatalog A5 Erfassungsbogen Voruntersuchung A6 Lebenslauf A7 Publikationsliste A8 Danksagung

9 Abbildungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Charakteristische Veränderungen der polysomnographischen Ableitungen während der einzelnen Schlafphasen...3 Abbildung 2: Charakteristische Verteilung der Schlafphasen während der Nacht... 4 Abbildung 3: Zwei-Prozess-Modell der Schlafregulation Abbildung 4: Vereinfachtes neuropsychologisches Gedächtnismodell nach Squire & Zola Abbildung 5: Schematische Darstellung des Studienprotokolls Abbildung 6: Elektrodenpositionierung für die polysomographischen Ableitungen Abbildung 7: Schematische Darstellung des Studienprotokolls Abbildung 8: Exemplarische Darstellung des Wortpaar-Assoziations-Tests.. 41 Abbildung 9: Exemplarische Darstellung des Fingertapping-Tests Abbildung 10: Elektrodenpositionierung für die polysomnographischen Ableitungen Abbildung 11: Veränderungen im morgendlichen Glukosemetabolismus während eines oralen Glukosetoleranztests (OGTT) Abbildung 12: Verlauf der Leptinkonzentrationen während eines oralen Glukosetoleranztests nach einer Nacht der Störung des Tief- oder des REM- Schlafes oder nach physiologischem Schlaf Abbildung 13: Verlauf der Ghrelinkonzentrationen während eines oralen Glukosetoleranztests nach einer Nacht der Störung des Tief- oder des REM- Schlafes oder nach physiologischem Schlaf Abbildung 14: Verlauf des Hungergefühls nach der Störung des Tief- oder REM- Schlafes und nach physiologischem Schlaf Abbildung 15: Verlauf des Appetitempfindens nach Störung des Tief- oder REM-Schlafes und nach physiologischem Schlaf Abbildung 16: Gesamtkalorienaufnahme sowie anteilige Aufnahme der drei Makronährstoffe nach einer Störung des Tief- (SWS; weißer Balken) oder REM- Schlafes (REM; schwarzer Balken) und nach physiologischem Schlaf (Schlaf; grauer Balken) Abbildung 17: Plasma-Glukoseprofil während einer hochkalorischen oder niederkalorischen Ernährung (a) und die darauf folgende OGTT Antwort nach entweder physiologischen Schlaf oder vollständigen Schlafentzuges (b) Abbildung 18: Serum-Insulinprofil während einer hochkalorischen oder niederkalorischen Ernährung (a) und die darauf folgende OGTT Antwort nach entweder physiologischen Schlaf oder vollständigen Schlafentzuges (b) Abbildung 19: Serum-Insulinprofil während einer hochkalorischen oder niederkalorischen Ernährung (a) und die darauf folgende OGTT Antwort nach entweder physiologischen Schlaf oder vollständigen Schlafentzuges (b) Abbildung 20: Einfluss hoch- und niederkalorischer Ernährung auf die Gedächtnisleistung nach Schlaf oder Schlafentzug

10 Tabellenverzeichnis Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Nährstoffrelationen der angebotenen Lebensmittel des Buffettests 32 Tabelle 2: Makronährstoffzusammensetzung der Testmahlzeiten Tabelle 3: Schlafarchitektur der Gesamtnacht sowie der ersten und zweiten Nachthälfte für die drei Bedingungen habitueller Schlaf, SWS-Suppression, Störung des REM-Schlafes Tabelle 4: Deklarative und prozedurale Gedächtnisleistung Tabelle 5: Schlafarchitektur nach vorausgehender hochkalorischer (1,5 * TEE) und niederkalorischer (0,5 * TEE) Ernährung... 65

11 1. Einleitung und Zielsetzung K A P I T E L 1 1. Einleitung und Zielsetzung Warum schlafen wir? Trotz intensiver Forschung der verschiedensten wissenschaftlichen Disziplinen ist diese Frage bis heute noch nicht eindeutig geklärt. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass ein ungestörter Nachtschlaf eine entscheidende Rolle in der Regulation der Energie- und Glukosehomöostase (Lucassen et al., 2012; Morselli et al., 2012) und des Immunsystems (Gomez-Gonzalez et al., 2012) spielt und somit wesentlich zur Gesundheit des Menschen beiträgt. Neben der gesundheitlichen Bedeutung eines ungestörten Nachtschlafes deuten eine Vielzahl an Untersuchungen darauf hin, dass der Schlaf auch die Gedächtnisbildung in verschiedenen Gedächtnissystemen unterstützt (Diekelmann und Born, 2010; Rasch und Born, 2013a). Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch bis heute noch nicht vollständig aufgedeckt. Chronisch gestörter und/oder verkürzter Schlaf stellt ein weit verbreitetes Problem in unserer modernen Gesellschaft dar (Knutson et al., 2007). Das Wissen über die Folgen für den menschlichen Organismus und die zugrunde liegenden Mechanismen sind daher von großer Bedeutung, um durch gezielte Präventions- sowie Interventionsmaßnahmen den Folgen von gestörtem bzw. verkürztem Schlaf auf Gesundheit, Leistung und Wohlbefinden vorzubeugen. In der vorliegenden Arbeit werden die Auswirkungen verschiedener experimentell durchgeführter Schlafinterventionen auf die Regulation der Energiehomöostase und die Gedächtnisbildung untersucht. Bevor die experimentelle Arbeit detailliert vorgestellt wird, erfolgt ein Einblick in die Schlafarchitektur sowie die Regulation des Schlafes. Anschließend werden die bisher bestehenden wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Funktion des Schlafes in der Regulation der Energiehomöostase und der Gedächtnisbildung sowie über einen Zusammenhang zwischen Gedächtnis und Energiehomöostase dargestellt, um abschließend die Hypothesen der zwei Experimente abzuleiten. 1

12 1. Einleitung und Zielsetzung 1.1 Schlaf Schlafarchitektur Der Schlaf stellt einen wiederkehrenden physiologischen Prozess dar, der durch eine stark geminderte Köperaktivität, ein vermindertes Bewusstsein und eine reduzierte Antwortbereitschaft auf Umgebungsreize gekennzeichnet ist (Nedeltcheva und Scheer, 2014). Mit der Entwicklung des Elektroenzephalogramms (EEG) durch Hans Berger (1929) Anfang des letzten Jahrhunderts, einen Meilenstein in der Schlafforschung, wurde die Aufzeichnung zentralnervöser Aktivität in Form von elektrischen Entladungen ermöglicht. So wurde festgestellt, dass der Schlaf keinen einheitlichen Zustand darstellt, sondern aus verschiedenen Schlafphasen besteht (Aserinsky und Kleitman, 1953; Loomis et al., 1935). Aufgrund charakteristischer Veränderungen im EEG sowie im Elektromyogramm (EMG) und Elektrookulogramm (EOG) werden grundsätzlich zwei verschiedene Schlafphasen unterschieden: Rapid Eye Movement Schlaf (REM-Schlaf) und Non Rapid Eye Movement Schlaf (NREM-Schlaf) (Abb. 1). Mit Einsetzen des NREM-Schlafes kommt es im Vergleich zum Wachzustand und zum REM- Schlaf zu einer Synchronisation des EEGs sowie einer Abnahme der Frequenz und einer Zunahme der Amplitude der EEG-Wellen. Nach den Standardkriterien von Rechtschaffen und Kales (1973) wird der NREM-Schlaf wiederum in vier weitere Schlafstadien unterteilt (Schlafstadium 1-4). Das Schlafstadium 1 (S1) ist durch eine hohe Theta-Aktivität (4-7 Hz) und eine niedrige Weckschwelle gekennzeichnet. S1 tritt meist nur kurz auf und stellt eine Übergangsphase vom Wachsein zu anderen Schlafphasen dar. Charakteristisch für das Schlafstadium 2 (S2) sind sogenannte Spindeln (rhythmische Wellen mit einer Frequenz von Hz) und sogenannte K-Komplexe (hoch-amplitudige, biphasische Wellen) im EEG. Die Schlafstadien 3 und 4 werden auch als Tiefschlaf ( Slow-Wave Sleep, SWS) zusammengefasst und sind durch eine Zunahme der Delta- Aktivität ( 2 Hz; Amplitude > 75 µv) geprägt. Während im Schlafstadium 3 mehr als 20% einer 30-sekündigen Schlafepoche durch Delta-Wellen geprägt sind, liegt der Anteil der Delta-Wellen im Schlafstadium 4 bei über 50%. Der REM-Schlaf dagegen weist ein mit dem Wachzustand vergleichbares hoch- 2

13 1. Einleitung und Zielsetzung frequentes, niedrig-amplitudiges EEG auf. Des Weiteren sind die REM- Schlafphasen durch charakteristische schnelle, ungerichtete Augenbewegungen (rapid eye movement) und einen minimalen Muskeltonus (Atonie) gekennzeichnet (Rechtschaffen und Kales, 1973). Abbildung 1: Charakteristische Veränderungen der polysomnographischen Ableitungen während der einzelnen Schlafphasen (aus Borbély, 1998). EEG = Elektroenzephalogramm; EMG = Elektrookulogramm; EMG = Elektromyogramm Regulation des Schlafes Im Laufe einer Nacht kommt es zu einem regelmäßigen Wechsel zwischen REM- und NREM-Schlafphasen, so dass ein Erwachsener im Laufe einer Nacht jeweils 4-6 REM/NREM-Zyklen durchlebt (Reutrakul und Van Cauter, 2014) (Abb. 2). Während sich die Verteilung der einzelnen Schlafphasen über die Nacht verändert, bleibt die Dauer eines Schlafzyklus konstant und beträgt annähernd 90 Minuten (Borbély; 1996). Dies führt dazu, dass die erste Nachthälfte durch einen hohen Anteil an SWS gekennzeichnet ist, während der REM-Schlaf vorwiegend in der zweiten Nachthälfte auftritt. Bezogen auf die gesamte Schlafzeit beträgt der NREM-Anteil 75-90% (S1: 3-5%; S2: 50-60%, 3

14 1. Einleitung und Zielsetzung SWS: 10-20%) und der REM-Anteil ungefähr 10-25% (Schäuble et al., 2005). Ein charakteristischer Ablauf der einzelnen Schlafphasen ist in Abbildung 2 dargestellt. Diese Schlafstadienverteilung ist charakteristisch für den Schlaf eines jungen, gesunden Erwachsenen. Mit zunehmenden Alter verändert sich die Schlafarchitektur (Van Cauter et al., 2000). Auch durch die Einnahme spezifischer Pharmaka oder Alkohol und psychischer oder physischer Erkrankungen kann die Schlafarchitektur beeinflusst werden (Ebrahim et al., 2013; Holshoe, 2009; Porkka-Heiskanen et al., 2013; Van Cauter et al., 2000). Abbildung 2: Charakteristische Verteilung der Schlafphasen während der Nacht [vereinfacht nach (Rasch und Born, 2013)] W = Wach; REM = rapid eye movement; N1 = Schlafstadium 1; N2 = Schlafstadium 2; N3 = Tiefschlaf/ Slow-Wave Sleep. Es wird angenommen, dass der Übergang von Wachsein zum Schlaf durch zirkadiane und homöostatische Faktoren beeinflusst wird. So wurde von Alexander Borbély das heute allgemein anerkannte Zwei-Prozess-Modell des Schlafes entwickelt. Nach diesem Modell wird der Gesamtschlafdruck als die Summe eines homöostatischen Prozesses S (Schlafbedürfnis/Schläfrigkeit wächst kumulativ während der Dauer des Wachzustandes) und eines zirkadianen, sinusförmig verlaufenden Prozesses C (tageszeitabhängige Schlafbereitschaf, die unabhängig von Schlafen oder Wachen abläuft) angesehen (Borbély, 1982). Abbildung 3 zeigt, je größer der Abstand zwischen den beiden Kurven (Prozess S und C) wird, desto höher ist die absolute Schlafbereitschaft. 4

15 1. Einleitung und Zielsetzung Abbildung 3: Zwei-Prozess-Modell der Schlafregulation (nach Borbély, 1996). Der Übergang von Wach zu Schlaf wird gesteuert durch einen homöostatischen Prozess S und einen zirkadianen Prozess C. In den letzten Jahren wurden verschiedene Neurotransmitter identifiziert, die an der Regulation des Schlafes beteiligt sind. So wird angenommen, dass über die Freisetzung von Acetylcholin, Orexin sowie verschiedener aminerger Neurotransmitter kortikale Erregung und Wachheit ermöglicht werden. Auf neuronaler Ebene geschieht dies in einem komplex verschalteten Netzwerk zwischen der Formatio reticularis, dem basalen Vorderhirn, dem Thalamus, dem Hypothalamus und dem Kortex. Eine Hemmung der Wachheit-fördernden Areale, über Projektionen inhibitorischer GABA 1 -erger und Galanin-erger Neuronen des ventrolateralen und medialen präoptischen Nucleus, ermöglichen dagegen einen Übergang zum Schlaf (Espana und Scammell, 2011; Swick, 2005). Areale, die Schlaf- und Wachheit fördern, bilden durch eine reziproke Inhibierung ein Flip-Flop-System, das entweder nur den einen (Wachzustand) oder den anderen Zustand (Schlaf) ermöglicht (Saper, 2010; Swick, 2005). Ein solches Regulierungssystem wurde auch für den Wechsel von REM- und NREM-Schlafphasen beschrieben. Es wurden in den letzten Jahren sogenannte REM-On [lokalisiert im sublaterodorsalen tegmentalen nucleus (SLD)] und REM-Off Areale [unter anderem lokalisiert im lateralen pontinen Tegmentum (LPT) und ventrolateralen periaquäduktalen Grau (vipag)] identifiziert. Durch 1 GABA = γ-aminobuttersäure 5

16 1. Einleitung und Zielsetzung eine reziproke Inhibierung dieser beiden Areale kommt es zu einem Wechsel zwischen REM und NREM-Schlafphasen (Espana und Scammell, 2011). Die Komplexität der Regulation des Schlafes wird durch die Wirkung sogenannter Somnogene (schlaffördernde, endogene Substanzen, die mit anhaltender Wachheit im Gehirn akkumulieren) erhöht. Als mögliche Somnogene werden verschiedene Entzündungsfaktoren [z.b. Interleukin-1ß (IL- 1ß), Tumornekrosefaktor α (TNF α), Interferon α] sowie Adenosin diskutiert (Swick, 2005). Studien zeigten, dass Adenosin sowie Adenosin-Analoga Schlaf induzierten sowie die Delta-Power während des NREM-Schlafes erhöhten (Basheer et al., 2004; Porkka-Heiskanen et al., 1997). Koffein, ein Adenosin- Antagonist, wirkt dagegen stimulierend und fördert Wachheit (Fredholm et al., 1999). Adenosin stellt einen Marker der neuronalen Energieversorgung dar. Daher wird angenommen, dass eine unzureichende Energieversorgung des Gehirns, durch Akkumulation von Adenosin, den Körper in einen energiesparenden Modus, den Schlaf, drängt (Benington und Heller, 1995a; Porkka-Heiskanen, 2013; Scharf et al., 2008). 1.2 Schlaf und Energiehomöostase Veränderungen in der modernen Gesellschaft hin zu einer 24/7 2 -Gesellschaft sind mit steigenden beruflichen (Schichtarbeit, längere Arbeitszeiten) und psychischen Belastungen sowie einer Veränderung des Freizeitverhaltens verbunden (Cappuccio et al., 2010; Durand et al., 2012; Meerlo et al., 2008). Parallel zu dieser Entwicklung ist eine Abnahme der durchschnittlichen Schlafdauer in den westlichen Industrieländern zu verzeichnen. Während die durchschnittliche Schlafdauer der amerikanischen Bevölkerung Ende der 1970iger Jahre noch bei 8,0 9,0 Stunden lag (Zizi et al., 2010), ergab eine aktuellere Umfrage im Jahre 2005 eine durchschnittliche Schlafdauer von 6,9 Stunden (National Sleep Foundation, 2005). 40% der Befragten gaben an werktags weniger als 7 Stunden zu schlafen und ein großer Teil berichtete von Schlafproblemen (ebd.). Vergleichbare Ergebnisse lieferten auch europäische Untersuchungen (Institut National de Prévention et d Éducation pour la santé, 2 24/7 steht für 24 Stunden am Tag, 7 Tage die Woche und beschreibt eine permanente Bereitschaft bzw. Verfügbarkeit rund um die Uhr. 6

17 1. Einleitung und Zielsetzung 2008). Aufgrund der veränderten Schlafgewohnheiten stellt sich die Frage, welche Konsequenzen für die Gesundheit und kognitive Leistungsfähigkeit daraus entstehen Übergewicht/Adipositas Parallel zu der Abnahme der durchschnittlichen Schlafzeit, ist ein Anstieg der Prävalenz von Übergewicht [Body Mass Index (BMI) 25 kg/m 2 (WHO, 2003)] und Adipositas [BMI 30 kg/m 2 (WHO, 2003)] zu beobachten. Epidemiologische Erhebungen zeigen, dass die Prävalenz von Adipositas bei Amerikanern (> 20 Jahre) seit den späten 1980iger Jahren von ~ 23% auf ~ 36% gestiegen ist (Fryar et al., 2012). Dieser Trend ist jedoch nicht nur auf die USA beschränkt. Die World Health Organisation (WHO) geht davon aus, dass sich seit 1980 die weltweite Prävalenz von Adipositas nahezu verdoppelt hat. Im Jahre 2008 wiesen mehr als 1,4 Milliarden Erwachsene einen BMI 25 kg/m 2 auf, von denen etwa eine halbe Milliarde die Kriterien einer Adipositas erfüllten (WHO, 2014). Diese gemeinsame Entwicklung ließ die Hypothese aufkommen, dass ein Zusammenhang zwischen der Zunahme der Prävalenz von Adipositas und der Abnahme der durchschnittlichen Schlafzeit besteht. Im Laufe der letzten Jahrzehnte konnte diese Hypothese durch eine Vielzahl von epidemiologischen und experimentellen Studien bekräftigt werden. So wurde in einer der am größten angelegten Populationsstudien in den USA mit Teilnehmern (18-85 Jahre) ein U-förmiger Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Schlafzeit und der Entwicklung von Adipositas festgestellt. Teilnehmer, die durchschnittlich weniger als 7 Stunden oder mehr als 8 Stunden pro Nacht schliefen, wiesen eine um 6% bzw. 3% erhöhte Wahrscheinlichkeit auf Adipositas zu entwickeln (Buxton and Marcelli, 2010b). Dieser U-förmige Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Schlafzeit und Adipositas bzw. dem BMI konnte durch eine Vielzahl weiterer Untersuchungen bestätigt werden (Bjorvatn et al., 2007; Chaput et al., 2010; Gottlieb et al., 2006; Kripke et al., 2002; Magee et al., 2010; Singh et al., 2005; van den Berg et al., 2008). Andere Querschnittsstudien bestätigten zwar ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Adipositas bei Kurzschläfern ( 6-7 Std.), jedoch nicht bei Langschläfern ( 7

18 1. Einleitung und Zielsetzung 8-9 Std.) (Anic et al., 2010; Fogelholm et al., 2007; Ko et al., 2007; Watson et al., 2010). Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse einer Meta-Analyse von Chappuccio et al. (2008), dass ein verkürzter nächtlicher Schlaf (< 5 Std.) mit einem erhöhten Risiko für Adipositas assoziiert ist [Odds Ratio (OR):1,55; 95% Konfidenzintervall (95%KI): 1,26-1,98] (Cappuccio et al., 2008). Ergebnisse bisher durchgeführter Längsschnittstudien deuten auf einen kausalen Zusammenhang zwischen der nächtlichen Schlafzeit und der Entstehung von Adipositas hin. So wurde im Rahmen der Quebec Family Study (276 Teilnehmer im Alter von Jahren) berichtet, dass Kurzschläfer (5-6 Stunden) sowie Langschläfer (9-10 Stunden) innerhalb von sechs Jahren durchschnittlich mehr Gewicht zunahmen [Kurzschläfer: 1,98 kg (95% KI:1,16-2,82); Langschläfer: 1,58 (95% KI: 1,02-2,56)] und ein erhöhtes Risiko für Adipositas aufwiesen [Kurzschläfer: 27%; Langschläfer: 21%] als Normalschläfer (7-8 Stunden) (Chaput et al., 2008). Ein solch U-förmiger Zusammenhang konnte durch zwei weitere Längsschnittstudien bestätigt werden (López-García et al., 2008; Watanabe et al., 2010). Jedoch waren in beiden Studien Geschlechtsunterschiede zu erkennen. So berichteten Watanabe et al. (2010) zwar von einem erhöhten Risiko für eine Gewichtszunahme bei männlichen Kurz- und Langschläfern, jedoch nicht bei weiblichen. Interessanterweise war in der Studie von López-García et al. (2008) das Risiko von Adipositas zwar bei weiblichen Lang- und Kurschläfern erhöht, jedoch nicht bei männlichen. Diese Diskrepanz ist möglicherweise dadurch erklärbar, dass in der Studie von Watanabe et al. (2010) der Frauenanteil gering ausfiel, während in der Studie von López-García et al. (2008) Frauen in der Überzahl vertreten waren. Darüber hinaus hat möglicherweise ein unterschiedliches Alter der Probanden (Durchschnittsalter: ~ 40 Jahre vs. ~ 72 Jahre) die Ergebnisse beeinflusst. Weitere Längsschnittstudien berichten zwar von einem erhöhten Risiko für eine Gewichtszunahme bei Kurzschläfern jedoch nicht bei Langschläfern (Hasler et al., 2004; Patel et al., 2006). Eine Vielzahl von Studien bestätigt somit grundsätzlich einen Zusammenhang zwischen verkürztem nächtlichen Schlaf und einem erhöhten Risiko, an Adipositas zu erkranken. Dieser Zusammenhang scheint jedoch möglicherweise altersabhängig zu sein. So bestätigt die bestehende Literatur, 8

19 1. Einleitung und Zielsetzung dass bei Kindern und Jugendlichen eine verkürzte Schlafzeit mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Adipositas einhergeht (Chen et al., 2008). Bei älteren Menschen ist dieser Zusammenhang jedoch sehr inkonsistent (Magee et al., 2010; Patel et al., 2008) Diabetes mellitus Ebenso wie die rasche Zunahme der Prävalenz von Adipositas ist in den letzten Jahren ein drastischer, globaler Anstieg der Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) zu beobachten (Danaei et al., 2011). T2DM stellt eine metabolische Dysfunktion dar, die gekennzeichnet ist durch: i) erhöhte Blut- Glukosewerte, ii) eine erniedrigte Insulinsensitivität und iii) eine Insulinüberproduktion, die sich im späteren Krankheitsverlauf von einem relativen zu einem absoluten Insulinmangel entwickeln kann. Als Grenzwerte für die Definition von Diabetes mellitus wurde von der WHO ein Nüchtern- Blutglukosewert 7,0 mmol oder ein Blutglukosewert 11,1 mmol/l 2 Stunden nach der Einnahme von 75g Glukose festgelegt (WHO, 2006). Neben einer genetischen Prädisposition stellen Übergewicht/Adipositas sowie das Alter Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von T2DM dar (Morselli et al., 2012). Eine wachsende Anzahl von Querschnitts- und Längsschnittstudien deuten darauf hin, dass auch ein kurzer bzw. langer Nachtschlaf als ein Prädiktor für die Entstehung von T2DM angesehen werden kann. So zeigte eine Querschnittsstudie an 1486 Probanden (Alter: Jahre), dass Kurzschläfer ( 5 Std. bzw. 6 Std.) im Vergleich zu Normalschläfern (7-8 Std.) ein erhöhtes Risiko aufweisen, an DM zu erkranken [ 5 Std: adjustierte OR= 2,51 (95%KI: 1,57-4,02); 6 Std.: adjustierte OR= 1,66 (95%KI: 1,15-2,39)]. Auch Langschläfer ( 9 Stunden) wiesen ein erhöhte adjustierte OR für DM auf (OR= 1,79; 95%KI: 1,09-2,96) (Gottlieb et al., 2005). Ein U-förmiger Zusammenhang zwischen der Schlafdauer und dem Risiko für T2DM konnte durch eine weitere Querschnittsstudie bestätigt werden, die auch jüngere Altersgruppen (21-64 Jahre) in die Analysen einschloss (Chaput et al., 2007). Da Querschnittsstudien jedoch keine Aussagen über die Ursache- Wirkungsbeziehung erlauben, wurde eine Vielzahl von Längsschnittstudien durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Schlaf und T2DM zu 9

20 1. Einleitung und Zielsetzung untersuchen. Sieben von neun Studien berichteten, dass ein verkürzter Nachtschlaf ( 5-6 Std.) einen prädiktiven Wert für die Entstehung von T2DM besitzt (Ayas et al., 2003; Beihl et al., 2009; Bjorkelund et al., 2005; Chaput et al., 2009; Gangwisch et al., 2007; Hayashino et al., 2007; Mallon et al., 2005; Xu et al., 2010; Yaggi et al., 2006). Darüber hinaus deutet eine Mehrheit dieser Studien darauf hin, dass auch ein verlängerter Nachtschlaf ( 9 Std.) das Risiko für T2DM erhöht (Ayas et al., 2003; Beihl et al., 2009; Chaput et al., 2009; Gangwisch et al., 2007; Hayashino et al., 2007; Mallon et al., 2005; Yaggi et al., 2006). Zusammenfassend wird der in Querschnittsstudien beobachtete U- förmige Zusammenhang zwischen der Schlafdauer und dem Risiko für T2DM durch eine Metaanalyse (10 Studien; Teilnehmer; Follow-Up-Periode > 3 Jahre) bestätigt, die zeigt, dass sowohl ein kurzer ( 5-6 Std.), als auch ein langer (> 8-9 Std.) nächtlicher Schlaf einen Risikofaktor für die Entwicklung von T2DM darstellt [Kurzschläfer: RR (relatives Risiko) = 1.28 (95%KI: ); Langschläfer: RR= 1.48 (95%KI: 1,13-1,96)] (Cappuccio et al., 2010). Da eine große Anzahl epidemiologischer Daten zwar einen Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Schlafzeit und der Entstehung von Adipositas und T2DM bekräftigen, jedoch keine mechanistischen Einblicke gewähren, wurden in den letzten Jahrzehnten eine Vielzahl von klinisch-experimentellen Studien durchgeführt, um die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen aufzudecken. Im Folgenden sollen mögliche Mechanismen, die einen Zusammenhang zwischen Schlaf und Adipositas bzw. Schlaf und T2DM erklären, dargestellt werden Appetitregulierende Hormone Im Kontext eines möglichen Zusammenhangs zwischen einem unzureichenden nächtlichen Schlaf und der Entstehung von Adipositas wurden die beiden Hormone Leptin und Ghrelin intensiv erforscht. Leptin wurde erstmalig 1994 entdeckt (Zhang et al., 1994). Es handelt sich um ein anorexigen wirkendes Hormon, das hauptsächlich von den Adipozyten gebildet wird. Die periphere Sekretion von Leptin erfolgt proportional zur Menge der Fettspeicher, insbesondere des subkutanen Fettgewebes (Schwartz et al., 2000; Woods, 2009). Da Leptin über die Aktivierung hypothalamischer Zentren 10

21 1. Einleitung und Zielsetzung die Nahrungsaufnahme senkt und den Energieverbrauch erhöht, wird angenommen, dass Leptin zentralnervös ein Signal über die peripheren Energiereserven vermittelt und in Folge die Energiebalance beeinflusst (Hanlon und Van Cauter, 2011). Neuere Studien deuten darauf hin, dass Leptin unabhängig von den Effekten auf die Energiebalance auch den Glukosemetabolismus moduliert (Morton und Schwartz, 2011). Ghrelin wird überwiegend in den endokrinen Zellen des Magens produziert (Havel, 2001). Die periphere Ghrelinkonzentration steigt im Blut mit anhaltender Nüchternzeit an, während sie nach dem Essen wieder abfällt (Tschop et al., 2000). Im Gegensatz zu Leptin wirkt Ghrelin über die Stimulation hypothalamischer Neuronen orexigen (Gao und Horvath, 2007). Gleichzeitig bewirkt Ghrelin über seine zentralnervöse Wirkung eine Abnahme des Energieverbrauchs (De Vriese and Delporte, 2007). Bezüglich des Zusammenhangs zwischen der durchschnittlichen Schlafzeit und der Sekretion dieser beiden Hormone liegen widersprüchliche epidemiologische und klinisch-experimentelle Daten vor. In einer experimentellen Studie über den Zusammenhang zwischen einer subchronischen Schlafverkürzung und der Veränderung der Leptinlevel, führte eine 6-tägige Verkürzung der Bettzeit auf 4 Stunden (= ~ 4 Std. Schlaf) im Vergleich zu einer Bettzeit von 12 Stunden (= ~ 9 Std. Schlaf) zu einer Reduktion der durchschnittlichen Leptinlevel um 19% (Spiegel et al., 2004a). In einer weiteren Untersuchung der gleichen Forschungsgruppe konnte dieser Zusammenhang bestätigt werden. So war eine zweitägige Schlafrestriktion (= ~ 4 Std. Schlaf) im Vergleich zu normalem Schlaf (~ 9 Std.) mit einer 18%igen Senkung der Leptinkonzentrationen sowie einer 28%igen Erhöhung der Ghrelinlevel assoziiert (Spiegel et al., 2004b). Obwohl der Zusammenhang zwischen einer verkürzten Schlafzeit und einer Reduktion der anorexigen wirkenden Leptinlevel durch epidemiologische Daten untermauert wird (Chaput et al., 2007; Taheri et al., 2004), wurde in anderen Studien ein Anstieg der Leptinlevel nach nächtlicher Schlafverkürzung beschrieben (Bosy-Westphal et al., 2008; Hayes et al., 2011; Omisade et al., 2010; Pejovic et al., 2010; Simpson et al., 2010b). In einer Untersuchung der Forschungsgruppe um A.L. Hayes wurde gezeigt, dass jede stündliche Verkürzung des Schlafes mit einem 6%igen Anstieg der Leptinlevel assoziiert 11

22 1. Einleitung und Zielsetzung war (Hayes et al., 2011). Weitere Studien konnten dagegen keinen Zusammenhang zwischen einer nächtlichen Schlafverkürzung und einer Veränderung der Leptinlevel nachweisen (Knutson et al., 2011; Nedeltcheva et al., 2009b; Schmid et al., 2009a). Eine vergleichbar divergente Datenlage liegt auch bezüglich des Zusammenhangs zwischen einem verkürzten Nachtschlaf und dem orexigenen Hormon Ghrelin vor. Während ein Anstieg der Ghrelinwerte nach einer Nacht vollständigen Schlafentzuges (Benedict et al., 2011; Schmid et al., 2008) sowie einer zweitägigen Verkürzung der Schlafdauer auf ~ 4 Stunden (Spiegel et al., 2004b) im Vergleich zum normalen Schlaf (7-9 Std.) beschrieben wurde, deuten zwei weitere Studien auf einen hemmenden Effekt akuter und subchronischer (5 Tage) Schlafdeprivation auf die Ghrelinsekretion hin (Dzaja et al., 2004; Markwald et al., 2013). In anderen Studien konnte dagegen keine Beziehung zwischen einem subchronischen Schlafmangel (Schlafdauer 6 Std.) und den Ghrelinkonzentrationen nachgewiesen werden (Bosy-Westphal et al., 2008; Nedeltcheva et al., 2009b; Schmid et al., 2009a) Nahrungsaufnahme Es wird angenommen, dass eine Verkürzung des nächtlichen Schlafes unter anderem durch Veränderungen der Leptin- und Ghrelinkonzentrationen zu einem gesteigerten Appetit- und Hungergefühl und folglich zu einer vermehrten Nahrungsaufnahme am nächsten Tag führt. Die Auswirkung eines verkürzten nächtlichen Schlafes auf das Appetit- und Hungerempfinden wurde in verschiedenen Studien untersucht. In einer der ersten Studien, die diesen Zusammenhang untersuchten, wurde von Spiegel et al. (2004b) unter Verwendung einer visuellen Analogskala nachgewiesen, dass eine zweitägige Schlafrestriktion (= ~ 4Std. Schlaf) zu einer 24%igen Steigerung des Hungergefühls und zu einer 23%igen Steigerung des Appetits führte. Besonders der Appetit auf energie- und kohlenhydratreiche Lebensmittel war dabei erhöht (Spiegel et al., 2004b). Während ein negativer Einfluss nächtlicher Schlafverkürzung oder vollständigen Schlafentzugs auf das Appetit- und Hungerempfinden durch weitere Studien bestätigt wurde (Brondel et al., 2010; 12

23 1. Einleitung und Zielsetzung Schmid et al., 2008), konnten andere Untersuchungen keinen Zusammenhang nachweisen (Omisade et al., 2010; Pejovic et al., 2010; Schmid et al., 2009a). In einer wachsenden Anzahl von Studien wurde die Nahrungsaufnahme direkt als Outcome einer nächtlichen Schlafintervention untersucht. So wurde gezeigt, dass eine akute Schlafrestriktion auf 4 Stunden im Vergleich zum habituellen Schlaf (8 Std.) zu einer 22%igen Steigerung der Kalorienaufnahme führte (Brondel et al., 2010). Studien, die die Auswirkung subchronischer Schlafrestriktion auf die Nahrungsaufnahme untersuchten, berichten von einer Steigerung der Gesamtkalorienaufnahme um 6%-20% (Bosy-Westphal et al., 2008; Markwald et al., 2013; Nedeltcheva et al., 2009b; St-Onge et al., 2011). Bestätigt wird der Zusammenhang zwischen Schlaf und Nahrungsaufnahme auch durch epidemiologische Daten, die zeigten, dass kurzer Schlaf (< 7 Std.) mit einem niedrigeren Verzehr von Obst und Gemüse sowie einer fettreichen Ernährung und einem häufigeren Verzehr von Fastfood assoziiert ist (Stamatakis and Brownson, 2008). Es existieren jedoch auch Studien, die keinen Zusammenhang zwischen der Schlafdauer und der Nahrungsaufnahme nachweisen konnten (Benedict et al., 2011; Schmid et al., 2009a) Energieverbrauch Der Gesamtenergieverbrauch (TEE) des Körpers wird auf 24 Stunden bezogen und setzt sich aus drei Komponenten zusammen (Kreymann et al., 2007): - dem Grund- oder Ruheenergieverbrauch (REE), - der bei der physikalischen Aktivität umgesetzten Energie (AIT), - der für die Metabolisierung der zugeführten Energieträger notwendigen Energie (nahrungsinduzierte Thermogenese oder diet induced thermogenesis, DIT) Übersteigt die mit der Nahrung zugeführte Energie den TEE des Körpers, entsteht eine positive Energiebalance. Die Folge ist eine Gewichtszunahme. Eine steigende Anzahl von Studien untersuchte den Zusammenhang zwischen der Schlafdauer und dem Energieverbrauch bzw. der Energiebalance. Die bestehende Datenlage ist jedoch divergent. So berichteten Benedict et al. (2011) von einer 5,2%igen Senkung des REEs und einer 20%igen Reduktion 13

24 1. Einleitung und Zielsetzung der DIT in Folge einer 24-stündigen Schlafdeprivation. Im Kontrast zu diesen Befunden war in einer weiteren Studie eine Nacht des Schlafentzuges mit einer Steigerung sowohl des 24 Std.-TEE als auch der DIT assoziiert (Jung et al., 2011). Darüber hinaus wurde berichtet, dass auch eine subchronische Schlafdeprivation mit einem Anstieg des TEEs assoziiert war (Klingenberg et al., 2012; Markwald et al., 2013; Shechter et al., 2013). Markwald et al. (2013) zeigten, dass eine 5-tägige Schlafverkürzung zwar mit einem ~ 5%igen Anstieg des TEEs assoziiert war, jedoch in Folge einer gleichzeitigen Steigerung der Nahrungsaufnahme zu einer positiven Energiebalance führte. Andere Studien konnten dagegen keinen Einfluss einer nächtlichen Schlafverkürzung auf den REE (Bosy-Westphal et al., 2008; Buxton et al., 2010a; Nedeltcheva et al., 2009b; St-Onge et al., 2011) und den TEE (Nedeltcheva et al., 2009b; St-Onge et al., 2011) nachweisen. Es wird vermutet, dass eine Abnahme der körperlichen Aktivität zu einer Abnahme des TEE unter akuter Schlafrestriktion führt. So zeigten Schmid et al. (2009a), dass eine Verkürzung der Schlafdauer auf 4 Stunden mit einer Abnahme schwerer körperlicher Aktivität einhergeht. Andere Studien berichteten dagegen von einer erhöhten (Brondel et al., 2010) bzw. gleichbleibenden körperlichen Aktivität (Calvin et al., 2013) nach einer nächtlichen Schlafverkürzung Glukosemetabolismus Glukose ist einer der Hauptenergielieferanten für den menschlichen Organismus. Darüber hinaus stellt Glukose unter physiologischen Bedingungen den wichtigsten Energieträger für das Gehirn dar. Starke Veränderungen der Blutglukoselevel führen zu Gewebeschädigungen und Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems, die in drastischen Fällen zum Tod führen können (Verberne et al., 2014). Aus diesem Grund unterliegt die Aufrechterhaltung der Blutglukoselevel einer engen Kontrolle. Ein zentraler Regulator der Glukosehomöostase ist das anabole Hormon Insulin. Insulin wird in Folge steigender Blutglukose von den β-zellen des Pankreas sezerniert und steigert die Aufnahme von Glukose über insulinabhängige Glukosetransporter [Glukosetransporter 4 (Glut-4)]. Darüber hinaus hemmt Insulin die 14

25 1. Einleitung und Zielsetzung Glukoneogense, die Lipolyse, den Glykogen-Abbau und fördert die Glykogen- Synthese. Insulin bewirkt somit eine Abnahme der Blutglukosespiegel (Saltiel and Kahn, 2001). Glukagon, Wachstumshormon (Growth Hormon, GH), Cortisol und Adrenalin wirken dem Insulin entgegen und bewirken einen Anstieg der Blutglukoselevel (Verberne et al., 2014). Eine ausreichende pankreatische Insulinsekretion sowie die Fähigkeit von Insulin die hepatische Glukoneogense zu hemmen und die Aufnahme von Glukose in peripheres Gewebe zu stimulieren (Insulinsensitivität) stellen somit eine wichtige Voraussetzung für die Glukosehomöostase dar. Die ersten klinisch-experimentellen Studien, die einen möglichen kausalen Zusammenhang zwischen einer verkürzten Schlafzeit und einem erhöhten Risiko für T2DM überprüften, nutzten Schlafdeprivationsparadigmen, um den Einfluss von Schlaf auf den Glukosestoffwechsel zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studien sind widersprüchlich. So wurde berichtetet, dass die Nüchtern-Blutglukosekonzentrationen zwar nach 126 Stunden (= ~ 5 Tage) des totalen Schlafentzuges (TSD) erhöht waren (Vondra et al., 1981), jedoch nicht nach nur einem Tag des TSD (Benedict et al., 2011; Schmid et al., 2007; VanHelder et al., 1993; Wehrens et al., 2010) Dies deutet darauf hin, dass die Nüchtern-Blutglukosewerte möglicherweise in Abhängigkeit von der Dauer des Schlafentzuges beeinflusst werden (Morselli et al., 2012). Eine weitere Studie berichtete darüber hinaus, dass TSD zu einer gestörten morgendlichen Glukoseantwort nach der Gabe einer definierten Testmahlzeit führte (Benedict et al., 2011), während andere Studien einen solchen Zusammenhang nicht nachweisen konnten, jedoch von einer erhöhten Insulinantwort berichteten (VanHelder et al., 1993; Wehrens et al., 2010). Um die habituellen Schlafgewohnheiten der Bevölkerung besser widerzuspiegeln, wurde in einer steigenden Anzahl von Studien die Auswirkung eines verkürzten nächtlichen Schlafes auf den Glukosemetabolismus untersucht. In einer der ersten Untersuchungen, die in diesem Kontext durchgeführt wurde, zeigten Spiegel et al. (1999), dass eine 6-tägige Schlafrestriktion auf 4 Stunden Bettzeit (= ~ 4 Std. Schlaf) pro Nacht am nächsten Tag mit einer 40%igen Reduktion der Glukosetoleranz im Rahmen eines intravenösen Glukosetoleranztests assoziiert war. Als 15

26 1. Einleitung und Zielsetzung Vergleichsbedingung wurde eine 6-tägige Erholungsphase mit einer 12- stündigen Bettzeit (= ~ 9 Std. Schlaf) herangezogen (Spiegel et al., 1999). Ein negativer Effekt akuter und subchronischer Schlafdeprivation auf den Glukosemetabolismus konnte durch aktuellere Studien bestätigt werden (Buxton et al., 2010a; Donga et al., 2010; Nedeltcheva et al., 2009a; Schmid et al., 2011; Spiegel et al., 2005; van Leeuwen et al., 2010). Die Daten zeigen, dass sowohl ein Tag (Donga et al., 2010), als auch 6 (Spiegel et al., 1999) oder 14 Tage (Nedeltcheva et al., 2009a) verkürzter Schlafzeit mit einer reduzierten Insulinsensitivität assoziiert sind und deuten somit darauf hin, dass ein verkürzter nächtlicher Schlaf sowohl akut als auch subchronisch zu einer Beeinträchtigung des Glukosestoffwechsels führt. Es liegen jedoch auch Studien vor, die keinen Zusammenhang zwischen der Schlafdauer und der Glukosetoleranz und/oder der Insulinsensitivität nachweisen konnten (Bosy- Westphal et al., 2008; Schmid et al., 2009b; Zielinski et al., 2008). Weitere Arbeiten deuten darauf hin, dass die Schlafqualität einen Einfluss auf die Glukosehomöostase nimmt, unabhängig von der Schlafdauer (Cappuccio et al., 2010; Knutson et al., 2006). In diesem Zusammenhang scheint der Tiefschlaf eine bedeutende Rolle zu spielen. Erste Hinweise hierfür lieferte die Arbeit von Tasali et al (2008a). Die Arbeitsgruppe zeigte, dass eine akustische Unterdrückung des Tiefschlafes über drei aufeinander folgende Tage im Rahmen eines intravenösen Glukosetoleranztests (ivgtt) zu einer Abnahme der Glukosetoleranz und der Insulinsensitivität bei gesunden Erwachsenen führte (Tasali et al., 2008a). Darüber hinaus lassen Daten vermuten, dass eine Störung der Schlafqualität zu einer positiven Energiebalance führt und somit einen Risikofaktor für die Entstehung von Übergewicht/Adipositas darstellt (Gonnissen et al., 2012; Hursel et al., 2011; Shechter et al., 2012). Da Hinweise existieren, dass die Dauer des Tiefschlafes negativ mit dem BMI, dem Hüftumfang und positiv mit der Energiebalance korreliert scheint der Tiefschlaf allgemein von regulatorischer Bedeutung für die Energiehomöostase zu sein (Rao et al., 2009; Rutters et al., 2012). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die bestehende Literatur darauf hinweist, dass sowohl ein verkürzter (< 7 Std.) als auch ein gestörter nächtlicher Schlaf einen Risikofaktor für die Entstehung von T2DM und Adipositas darstellt. 16

27 1. Einleitung und Zielsetzung So deuten verschiedene Studien, trotz einer inkonsistenten Datenlage, darauf hin, dass eine Beeinträchtigung des Schlafes die Glukoseregulation negativ beeinflusst und möglicherweise über eine Veränderung der Energieverbrauchs sowie der Nahrungsaufnahme die Gewichtsregulation beeinflusst. Ungenügender Schlaf beeinflusst jedoch nicht nur die metabolische Homöostase, sondern scheint auch verschiedene kognitive Prozesse wie die Gedächtnisbildung zu beeinträchtigen. Darüber hinaus deuten vermehrt Daten darauf hin, dass ein Zusammenhang zwischen dem Gedächtnis und dem Energiestoffwechsel besteht. Im Folgenden wird daher ein Überblick über die Bedeutung des Schlafes für die Gedächtnisbildung gegeben sowie verschiedene Theorien der schlafabhängigen Gedächtnisbildung vorgestellt. Anschließend wird ein kurzer Einblick in den Zusammenhang zwischen Gedächtnis und Energiestoffwechsel gegeben. 1.3 Schlaf und Gedächtnis Gedächtnissysteme Die Gedächtnisbildung stellt beim Menschen einen komplex regulierten Prozess dar, der der Verarbeitung und Speicherung von Informationen dient. Je nach Verweildauer der entsprechen Informationen in den Gedächtnissystemen wird zwischen dem sensorischen Gedächtnis (Ultrakurzzeitgedächtnis), dem Kurzzeit- und dem Langzeitgedächtnis unterschieden (Atkinson und Shiffrin, 1968). Nach Squire et al. (1993) wird das Langzeitgedächtnis aufgrund der inhaltlichen Dimension in das deklarative und das nicht-deklarative Gedächtnis unterteilt (Abb. 4). Das deklarative Gedächtnis beinhaltet bewusst verfügbares und verbalisierbares Wissen und umfasst das episodische Gedächtnis (z.b. autobiographische Ereignisse) und das semantische Gedächtnis (allgemeine Fakten; z.b. die Hauptstadt von Deutschland) (Squire et al., 1993). Es wird angenommen, dass der mediale Temporallappen (MTL), insbesondere der Hippocampus, eine zentrale Bedeutung für die deklarative Gedächtnisbildung hat. So konnte in vorangegangenen Studien nachgewiesen werden, dass Läsionen dieser Gehirnregionen zu einer Beeinträchtigung des deklarativen Gedächtnisses führen (Squire und Zola, 1996). Das nicht-deklarative Gedächtnis umfasst das Priming, die Konditionierung, sowie das prozedurale 17

28 1. Einleitung und Zielsetzung Gedächtnis (Erlernen von Fähigkeiten wie etwa Klavierspielen und Fahrradfahren). Im Gegensatz zum deklarativen Gedächtnis werden die in den Subsystemen des non-deklarativen Gedächtnisses gespeicherten Informationen nicht bewusst abgerufen. Vielmehr umfasst das nicht-deklarative Gedächtnis Lernprozesse, die unbewusst das Verhalten steuern (Squire et al., 1993). Das nicht-deklarative Gedächtnis wird daher auch als implizites Gedächtnis bezeichnet. Je nach Art der Informationen, welche im nichtdeklarativen Gedächtnis gespeichert werden, kommt es zu einer Aktivierung verschiedener Hirnareale (prozedurales Gedächtnis: v.a. Basalganglien, Cerebellum, Motorcortex; Priming: neokorticale Areale, Konditionierung: Cerebellum, Amygdala, MTL) (Gabrieli, 1998). Ultrakurzzeitgedächtnis Kurzzeitgedächtnis Langzeitgedächtnis Deklaratives Gedächtnis Prozedurales Gedächtnis Episodisches Gedächtnis Semantisches Gedächtnis Prozedurale Fertigkeiten Konditionierung Priming Abbildung 4: Vereinfachtes neuropsychologisches Gedächtnismodell nach Squire & Zola (verändert nach Piosczyk et al. 2009) Die zeitlichen Dimensionen sind dunkelgrau hinterlegt, während die inhaltlichen Dimensionen hellgrau hinterlegt sind Theorien der schlafabhängigen Gedächtnisbildung Allgemein werden bei der Gedächtnisbildung drei Teilprozesse unterschieden: die Lernphase (Aufnahme neuer Informationen), die Konsolidierungsphase (Festigung der zunächst labilen Gedächtnisspuren) und die Phase des Gedächtnis- bzw. Informationsabrufes (Diekelmann und Born, 2010). Unter Verwendung verschiedenster psychologischer Testverfahren deuten immer mehr Untersuchungen darauf hin, dass der Schlaf das Vergessen deklarativer Informationen (Wortpaare, Texte, räumliche Orientierung etc.) verringert und zu einer Verbesserung prozeduraler Fähigkeiten (Fingertipp-Sequenzen, Spiegelzeichnung etc.) beiträgt (Diekelmann et al., 2009; Diekelmann und Born, 18

29 1. Einleitung und Zielsetzung 2010; Stickgold, 2005, Stickgold und Walker, 2005, Rasch und Born, 2013, Walker und Stickgold, 2006). Bereits Anfang des letzten Jahrhunderts wurden ersten Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Schlaf und Gedächtnis erbracht. Jenkins und Dallenbach (1924) zeigten, dass die Wiedergabe von zuvor erlernten Silben effektiver war, wenn dem Lernen statt einer Wachperiode eine Schlafperiode derselben Dauer (8 Std.) folgte. Die Autoren schlussfolgerten, dass der Schlaf die zuvor neu enkodierten Informationen vor Störungen durch externe Einflüsse schützt und somit zu einer verbesserten Gedächtnisleistung führt. Diese Theorie ist unter dem Begriff der Interferenztheorie des Vergessens bekannt. In den folgenden Jahrzehnten konnte durch eine Vielzahl von Studien ein Zusammenhang zwischen Schlaf und Gedächtnis experimentell bestätigt werden (Diekelmann et al., 2009; Diekelmann und Born, 2010; Stickgold, 2005, Stickgold und Walker, 2005, Rasch und Born, 2013, Walker und Stickgold, 2006). Die zugrunde liegenden Mechanismen dieses Zusammenhangs sind bis heute jedoch nicht eindeutig geklärt. Aktuell wird angenommen, dass der Schlaf einen offline -Modus darstellt, in dem es durch die Reaktivierung neuronaler Gedächtnisspuren zu funktionellen und strukturellen Veränderungen neuronaler Netzwerke kommt (neuronale Plastizität). Diese Veränderungen ermöglichen die Übertragung zunächst labiler, störanfälliger Gedächtnisspuren des Kurzzeitgedächtnisses in das Langzeitgedächtnis (= Konsolidierung) (Diekelmann und Born, 2010). Entsprechend konnte gezeigt werden, dass visuell-räumliche Lernaufgaben zu Aktivierungsmustern im Hippocampus sowie im Neokortex führen, die im nachfolgenden Tiefschlaf selektiv wiederholt wurden (Diekelmann und Born, 2010; Ji und Wilson, 2007; Walker und Stickgold, 2006; Wilson und McNaughton, 1994). Die Leistungsverbesserung scheint dabei mit dem Grad der neuronalen Reaktivierung assoziiert zu sein (Peigneux et al., 2004). Solch schlafabhängige Reaktivierungsprozesse spielen zudem auch für die prozedurale Gedächtnisbildung eine Rolle (Maquet et al., 2000; Peigneux et al., 2003). Die Bedeutung der einzelnen Schlafphasen im Rahmen der schlafabhängigen Gedächtniskonsolidierung wird allerdings unter den Schlafforschern kontrovers diskutiert. 19

30 1. Einleitung und Zielsetzung Die Zwei-Prozess-Hypothese Die Zwei-Prozess-Hypothese basiert auf der Erkenntnis, dass die Konsolidierung von deklarativen Gedächtnisinhalten vor allem durch den SWSreichen Schlaf in der ersten Nachthälfte profitiert, während die Konsolidierung prozeduraler Gedächtnisinhalte vor allem durch den REM-reichen Schlaf in der zweiten Nachthälfte begünstigt wird (Fischer et al., 2002; Plihal und Born, 1999; Plihal und Born, 1997). Es wird daher davon ausgegangen, dass verschiedene Schlafphasen die Konsolidierung unterschiedlicher Gedächtnissysteme begünstigen. Jedoch deuten Studien darauf hin, dass auch prozedurale Fähigkeiten durch den Tiefschlaf verbessert werden können und vice versa, dass der REM-Schlaf die Konsolidierung deklarativer Gedächtnisinhalte begünstigt (Aeschbach et al., 2008; Diekelmann und Born, 2010; Fogel et al., 2007; Huber et al., 2004; Nishida und Walker, 2007; Rauchs et al., 2004) Die Sequenzhypothese Die Sequenzhypothese wurde erstmalig in den 90er Jahren von der Arbeitsgruppe um Antonio Guiditta postuliert. Demnach erfolgt eine optimale Gedächtniskonsolidierung nur durch eine wiederkehrende Abfolge der verschiedenen Schlafphasen (Ambrosini und Giuditta, 2001; Giuditta et al., 1995). Durch eine Vielzahl an Tierstudien konnte diese Annahme experimentell belegt werden (Ambrosini et al., 1988a; Ambrosini et al., 1988b; Ambrosini et al., 1992; Ambrosini et al., 1995; Langella et al., 1992; Rasch und Born, 2013). Die Studien von Stickgold et al. (2000) und Mazzoni et al. (1999) erbrachten erste humanexperimentelle Belege für die Sequenzhypothese. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass eine Verbesserung in visuellen Diskriminationsaufgaben (nicht-deklaratives Gedächtnis) durch nächtlichen Schlaf vor allem auf das gemeinsame Auftreten der REM- und SWS- Schlafphasen zurückzuführen ist (Stickgold et al., 2000). Ferner konnte eine positive Korrelation zwischen dem Abruf der am Abend zuvor erlernten Wortpaare (deklaratives Gedächtnis) und der durchschnittlichen Dauer der NREM/REM-Zyklen nachgewiesen werden (Mazzoni et al., 1999). 20

31 1. Einleitung und Zielsetzung Die Synaptische Homöostase-Hypothese Im Gegensatz zu der weit verbreiteten Ansicht, dass Schlaf durch die Reaktivierung von Gedächtnisspuren neuronale Verknüpfungen stärkt, wurde von der Arbeitsgruppe um Giulio Tononi und Chiara Cirelli die Hypothese der synaptischen Homöostase aufgestellt (Tononi und Cirelli, 2006). Dieses relativ neue Konzept basiert auf der Annahme, dass im Wachzustand durch Mechanismen der neuronalen Plastizität [insbesondere der Langzeitpotentierung (LTP) 3 ] synaptische Verbindungen gestärkt werden. Während des Schlafes wird dagegen die Stärke der synaptischen Übertragung, der während des Wachzustandes gebildeten Gedächtnisspuren, auf einen Baselinelevel reduziert, wobei die Gewichtung der einzelnen synaptischen Verknüpfungen erhalten bleibt (Tononi and Cirelli, 2006; Tononi and Cirelli, 2014). Durch einen Anstieg des neuronalen Energiebedarfs und des zellulären oxidativen Stresses sowie einer Abnahme des extrazellulären Raums und dem Risiko einer Sättigung der synaptischen Plastizität, würde eine unkontrollierte Zunahme in der Stärke der synaptischen Übertragung ein differenziertes Lernen verhindern (Tononi and Cirelli, 2014). In diesem Zusammenhang wird angenommen, dass der Schlaf und insbesondere der Tiefschlaf durch eine Herunterregulation der Stärke synaptischer Verbindungen auf ein energetisch günstigeres Level (= synaptic downscaling) zur Konsolidierung von Gedächtnisinformationen beiträgt (ebd.). Für diese Hypothese sprechen einige tierexperimentelle Studien, die belegen, dass die Expression von Genen, die mit synaptischer Potenzierung assoziiert sind, während des Tages erhöht ist, wohingegen diese während des Schlafes abnimmt. Vielmehr scheint während des Schlafes die Expression von Genen, die mit einer synaptischen Depression in Verbindung stehen, erhöht zu sein (Cirelli et al., 2004; Cirelli and Tononi, 2000; Tononi und Cirelli, 2014). Weitere neurophysiologische und molekulare Hinweise erbrachten Vyazovskiy et al. (2008). Die Arbeitsgruppe zeigte an Ratten dass im Wachzustand die Dichte hippocampaler und kortikaler GluR1- haltiger AMPA-Rezeptoren (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol- 3 Langzeitpotentierung (LTP) ist ein Mechanismus der synaptischen Plastizität. Durch eine anhaltende morphologische oder elektrophysiologische Veränderung der Synapse wird die Effizienz der synaptischen Informationsübertragung verbessert. Diese Veränderung wird als LTP bezeichnet. Es wird angenommen, dass LTP einen der wichtigsten zellulären Prozesse darstellt, um Lernen und Gedächtnis zu ermöglichen (Martin et al., 2000; Stuchlik, 2014). 21

32 1. Einleitung und Zielsetzung Propionsäure-Rezeptor) erhöht war, welche einen Marker der LTP bzw. LDP (Langzeitdepression) darstellen, während der Schlaf diese erniedrigte. Zudem führte die Wachtzeit zu einem Anstieg der Amplitude und der Steigung kortikal evozierter lokaler Feldpotentiale, wohingegen der Schlaf mit einem Abfall assoziiert war. Die Autoren schlussfolgerten, dass die Wachheit mit synaptischer Potenzierung einhergeht, wohingegen der Schlaf zur globalen synaptischen Depression führt (Vyazovskiy et al., 2008). 1.4 Gedächtnis und Energiestoffwechsel Verschiedene Erkenntnisse weisen darauf hin, dass nicht nur der Schlaf eine Bedeutung für die Gedächtnisbildung hat, sondern auch der energetische Versorgungsstatus der Körpers. So macht das menschliche Gehirn nur 2% der Körpermasse aus, verwendet jedoch ~ 20% des von einem ruhenden Körper aufgenommenen Sauerstoffs (Harris et al., 2012). Dies zeigt, dass das Gehirn ein hochaktives und energieverbrauchendes Organ ist. Analysen zum zerebralen Energieverbrauch belegen, dass das Gehirn die meiste Energie für Prozesse der elektrischen Signalübertragung benötigt. Hierbei scheint die synaptische Transmission die größte energieverbrauchende Komponente darzustellen (Harris et al., 2012). Durch verschiedene bildgebende Verfahren wurde bestätigt, dass im Gehirn eine enge Beziehung zwischen der neuronalen Aktivität und Parametern des zerebralen Energiestoffwechsels besteht (Magistretti, 2006; Shetty et al., 2012). Da der Prozess der LTP einen Mechanismus der synaptischen Plastizität und somit eine Grundvoraussetzung für Lernen und Gedächtnis darstellt (Martin et al., 2000; Stuchlik, 2014), erscheint es naheliegend, dass ein Zusammenhang zwischen der Gedächtnisbildung und dem Energiestoffwechsel besteht. Diese Annahme wird sowohl durch human- als auch tierexperimentelle Studien untermauert, die zeigen, dass die Gabe von Glukose sowohl vor als auch nach dem Erwerb neuer Informationen zu einer verbesserten Gedächtnisleistung führt (Gold, 1995; Manning et al., 1992; Manning et al., 1998; Sünram-Lea et al., 2002). Im Umkehrschluss konnte beobachtet werden, dass Störungen in der Glukoseregulation mit Defiziten in kognitiven Leistungen assoziiert sind (Jauch- Chara et al., 2007; Kaplan et al., 2000; Messier and Gagnon, 1996; Ravona- Springer et al., 2012). Untersuchungen an Küken zeigten, dass eine Hemmung 22

33 1. Einleitung und Zielsetzung der Glukoseaufnahme, durch eine intrazerebrale Injektion von 2-Desoxy-D- Glukose, zu einer Beeinträchtigung der Gedächtniskonsolidierung führte (Gibbs and Summers, 2002). Darüber hinaus deuten weitere Studien darauf hin, dass die zerebralen Glykogenspeicher für die Gedächtnisbildung von Bedeutung sind. So wurde tierexperimentell gezeigt, dass eine Hemmung der astrozytären Glykogen-Synthese (Duran et al., 2013) als auch der Glykogenolyse (Gibbs et al., 2006; Newman et al., 2011) die Gedächtniskonsolidierung beeinträchtigt. Zusätzlich scheinen auch nahrungsassoziierte Faktoren (z.b. Insulinlevel in der Cerebrospinalflüssigkeit) die Gedächtnisbildung zu beeinflussen (Benedict et al., 2007; Gomez-Pinilla, 2008). Zusammenfassend lässt sich durch die dargestellten Studien belegen, dass der Schlaf sowohl den Energiestoffwechsel als auch die Gedächtnisleistung beeinflusst. Es vermehren sich darüber hinaus die Hinweise, dass eine Beziehung zwischen dem Energiestoffwechsel und der Gedächtnisbildung besteht. Basierend auf diesem Hintergrund wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit durch zwei experimentelle Untersuchungen der Zusammenhang zwischen Schlaf und Energiehomöostase bzw. zwischen Schlaf, Energiehomöostase und Gedächtnis untersucht. 23

34 1. Einleitung und Zielsetzung 1.5 Ziel dieser Arbeit Zahlreiche Arbeiten deuten darauf hin, dass der Schlaf eine zentrale Rolle sowohl für die Regulation des Energie- und Glukosestoffwechsels als auch für die Gedächtnisbildung spielt. Ungeklärt in diesem Zusammenhang ist jedoch 1. welche Bedeutung die Schlafarchitektur für die Regulation des Energie- und Glukosestoffwechsels hat und 2. welche Rolle der kalorische Versorgungsstatus des Körpers für die schlafabhängige Regulation der Glukosehomöostase sowie die schlafabhängige Gedächtnisbildung spielt. Um diesen Fragen nachzugehen wurden zwei Experimente durchgeführt. Experiment 1: Im Rahmen des ersten Experiments wurde der Annahme nachgegangen, dass die Schlafarchitektur per se, unabhängig von der Schlafdauer die Regulation der Energie- und Glukosehomöostase beeinträchtigt. In diesem Zusammenhang scheint der Tiefschlaf eine herausragende Bedeutung einzunehmen. Um dies zu untersuchen wurden die beiden Hypothesen überprüft, dass eine Nacht der Tiefschlafsuppression a) die morgendliche Glukoseregulation verschlechtert, b) die Regulation des Appetit-/ Hungerempfindens stört und in Folge zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme führt. Als Vergleichsbedingungen wurden eine Nacht des habituellen Schlafes und eine Nacht mit einer vergleichbaren Störfrequenz außerhalb des Tiefschlafes gewählt. Experiment 2: Obwohl durch eine Vielzahl von Studien eine Beeinträchtigung der Konsolidierung prozeduraler und deklarativer Gedächtnisinhalte sowie der Glukosehomöostase in Folge eines Schlafmangels nachgewiesen wurde, ist die Bedeutung der Nahrungsaufnahme in diesem Kontext noch weitestgehend unerforscht. Im Rahmen des zweiten Experiments wurde daher den beiden Hypothesen nachgegangen, dass durch eine drastische Veränderung der Kalorienversorgung am Vortag der Einfluss eines Schlafentzuges auf a) die morgendliche Glukosehomöostase, b) die Gedächtnisbildung moduliert wird. Hierzu wurde unter einer vorausgehenden hoch- (1,5 * TEE) oder niederkalorischen (0,5 * TEE) Ernährung der Einfluss einer Nacht des Schlafentzuges auf die morgendliche Glukosehomöostase sowie die deklarative 24

35 1. Einleitung und Zielsetzung und prozedurale Gedächtnisbildung untersucht. Als Vergleichsbedingung wurde eine Nacht des habituellen Schlafes verwendet. Die Durchführung dieser Experimente sollte dazu dienen einen erweiterten Einblick in den Zusammenhang zwischen Schlaf und Energiehomöostase bzw. Schlaf, Energiehomöostase und Gedächtnis zu erhalten. 25

36 2. Material und Methoden K A P I T E L 2 2. Material und Methoden 2.1 Experiment 1 Veröffentlicht als: Herzog, N; Jauch-Chara, K; Hyzy, F; Richter, A; Friedrich, A, Benedict, C; Oltmanns, KM (2013). Selective slow wave sleep but not rapid eye movement sleep suppression impairs morning glucose tolerance in healthy men. Psychoneuroendocrinology, 38(10): Probanden Es wurden 16 gesunde, männliche Probanden [Alter (MW ± SEM): 22,1 ± 0,8 Jahre; BMI (in kg/m 2 ): 23,2 ± 0,3) in diese Studie eingeschlossen. Alle Probanden berichteten von einem regelmäßigen Schlaf-Wach-Rhythmus innerhalb der letzten 6 Wochen vor dem Experiment. Generelle Schlafstörungen wurden durch die Überwachung des Schlafes während einer Habituationsnacht, die der Eingewöhnung der Probanden an die Laborbedingungen diente, ausgeschlossen. Die Probanden wurden instruiert in der Woche vor dem Experiment gegen 23:00/23:30 Uhr ins Bett zu gehen und gegen 07:00 Uhr am nächsten Morgen aufzustehen. Ein Mittagsschlaf sollte vermieden werden. Die Gesundheit der Probanden wurde anhand einer körperlichen und labordiagnostischen [kleines Blutbild, Elektrolyte, Metabolite (z.b. Glukose), Thyreotropin (TSH)] Voruntersuchung sichergestellt (Appendix A5 und A6). Als Ausschlusskriterien galten chronische oder akute Krankheit, jegliche Medikamenteneinnahme, Rauchen, Hochleistungssport, übermäßiger Alkoholkonsum, die Einnahme von Drogen sowie Hinweise auf eine psychische Belastungssituation. Die Studie entsprach den Anforderungen der Deklaration von Helsinki und wurde durch die Ethikkommission der Universität von Lübeck genehmigt (Aktenzeichen ; Datum: ). Nach einer mündlichen Aufklärung gaben alle Probanden schriftlich ihr Einverständnis. 26

37 2. Material und Methoden Experimenteller Ablauf Jeder Proband nahm verblindet in einer randomisierten Reihenfolge an drei Versuchsbedingungen teil: Tiefschlafsuppression (SWS-Bedingung), Störung des REM-Schlafes (REM-Bedingung), ungestörter, physiologischer Schlaf (Kontrollbedingung: Schlaf). Die Abfolge der Bedingungen war über alle Probanden balanciert. Zwischen den einzelnen Versuchsbedingungen lag immer eine Erholungsphase von mindestens zwei Wochen. Die experimentellen Untersuchungen begannen um 18:00 Uhr des Vorabends mit den Vorbereitungen für die Interventionsnacht bis 23:00 Uhr, gefolgt von der Interventionsperiode (23:00-07:00 Uhr) und der post-interventionsperiode (07:00-14:00 Uhr) (Abb. 5). Bei der Ankunft im Schlaflabor am späten Nachmittag waren alle Probanden in einem nüchternen Zustand und hatten 6 Stunden vor dem Studienbeginn nichts gegessen und keine kalorien- und/oder koffeinhaltigen Getränke zu sich genommen. Für die Blutentnahmen wurde den Probanden ein Venenverweilkatheter (B. Braun Melsungen AG; Melsungen; Deutschland) in die Antekubitalvene des Armes gelegt. Die Durchgängigkeit der Venenverweilkanüle wurde mit Hilfe einer kontinuierlichen 0,9%- Kochsalzlösungsinfusion (Berlin-Chemie-AG; Berlin; Deutschland) aufrechterhalten. Gegen ~ 19:00 Uhr erhielten die Probanden ein standardisiertes Abendbrot (Gesamtenergiegehalt: 1167 kcal; Kohlenhydrate: 115,4 g; Fett: 56,7 g; Proteine: 40,7 g). Anschließend wurden die Probanden für die polysomnographischen Aufzeichnungen vorbereitet (Abschnitt 2.1.3). In allen Versuchsbedingungen gingen die Probanden um 22:00 Uhr ins Bett. Um 23:00 Uhr wurde das Licht ausgeschaltet. Um einen möglichen antizipatorischen Effekt zu vermeiden, wurden die Probanden in Ungewissheit bezüglich der jeweiligen Versuchsbedingung gelassen. Am nächsten Morgen wurden die Versuchsteilnehmer um 07:00 Uhr geweckt. Um 08:15 Uhr wurde ein oraler Glukosetoleranz-Test (OGTT; 75g Glukose in 300 ml Wasser gelöst; ACCU-CHEK, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Deutschland) durchgeführt. Vor und nach dem OGTT wurden in regelmäßigen Abständen mit Hilfe des intravenösen Katheters Blutproben entnommen, um Veränderungen in der Plasmaglukose, den glukoregulatorischen Hormonen Insulin und Glukagon 27

38 2. Material und Methoden sowie den appetitregulierenden Hormonen Leptin und Ghrelin zu erfassen (detaillierte Darstellung der Blutentnahme in Abb. 5). Die Durchführung eines oralen Glukosetoleranztests wurde gewählt, da dieser eine geeignete diagnostische Methode darstellt, um Veränderungen in der Glukosetoleranz zu erfassen (National Diabetes Data Group, 1979). Zusätzlich wurden anhand einer visuellen Analogskala (VAS) Veränderungen im Appetit- und Hungerempfinden erfasst. Diese Methode wurde bereits in vorausgehenden Studien angewandt, um einen Zusammenhang zwischen Schlaf und dem Hunger-/Appetitempfinden zu erfassen (Brondel et al., 2010; Spiegel et al., 2004b). Mit Hilfe der VAS wurde neben dem Hungerempfinden der Appetit auf Süßes, Salziges, stärkehaltige Lebensmittel, tierische Lebensmittel, Obst und Gemüse sowie Milchprodukte abgefragt (0 cm = überhaupt kein Appetit ; 10 cm = sehr großer Appetit ) (Appendix A2). Veränderungen in der Tagesschläfrigkeit wurden unter Verwendung der Stanford-Schläfrigkeits-Skala erfasst, wie es in den Leitlinien zur Erfassung von nicht erholsamen Schlaf/Schlafstörungen der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin aufgeführt wird (Mayer et al. 2010) (Appendix A3). Um den Einfluss der jeweiligen Schlafinterventionen auf die Nahrungsaufnahme zu untersuchen, wurde als Abschluss jeder der drei Versuchsbedingungen ein standardisierter Buffettest durchgeführt (Abschnitt 2.1.5). Vorbereitungsphase Interventionsphase Testphase Abbildung 5: Schematische Darstellung des Studienprotokolls = akustische Störung; = Blutentnahme; = Buffettest; V = visuelle Analogskala; V* = visuelle Analogskala und Stanford-Schläfrigkeitsskala 28

39 2. Material und Methoden Polysomnographie Für die Ableitung der Elektroenzephalographie (EEG) Signale wurden in Anlehnung an das System von Jasper (1958) 6 Silber/Silberchlorid- Elektroden (Cupelektrode Sinter 6/14 mm, Somnomedics GmbH; Randersacker; Deutschland) an der Kopfhaut der Probanden in Position C3, C4, F3, F4, P3 und P4 befestigt (Abb. 6). Die Positionierung einer Erdungselektrode (Ambu Neuroline 720; Ambu; Bad Nauheim; Deutschland) erfolgte in der Stirnmitte. Zusätzlich wurde eine Referenzelektrode auf dem rechten Nasenflügel positioniert. Für die elektromyographischen (EMG) und elektrookulographischen (EOG) Ableitungen wurden 6 Elektroden (Ambu Neuroline 720; Bad Nauheim; Deutschland) in folgender Position befestigt: zwei Elektroden an den äußeren Lidwinkeln (EOG 1 und 2; vertikale Augenbewegung), zwei Elektroden unter- und oberhalb des rechten Auges (EOG 3 und 4; horizontale Augenbewegung) sowie zwei Elektroden unterhalb des Kinns (EMG) (Abb. 6). Um die Übergangswiderstände zwischen Kopfhaut und Elektroden unter 6 kohm zu halten, wurde die Kopfhaut der Probanden entfettet und angeraut. Zusätzlich wurde zwischen der Kopfhaut und den Elektroden ein leitendes Elektrolytgel (Grass Technologies; West Warwick; UK) aufgetragen. Die polysomnographischen Aufzeichnungen erfolgten unter Verwendung eines Polysomnographen (SOMNOscreen TM plus PSG+) der Firma Somnomedics GmbH (Randersacker; Deutschland). Die Daten wurden telemetrisch auf einen Computer der Firma Dell übertragen und mittels der DOMINO Version Software (Somnomedics; Randersacker; Deutschland) im online-modus digitalisiert. Die Abtastrate lag hierbei bei 512 Hz. Für die EEG-Ableitungen (EOG-/EMG-Ableitungen) wurden eine Grenzfrequenz von 35 Hz (35 Hz/128 Hz) und eine Zeitkonstante von 0,2 s (0,2 s/0,2 s) festgelegt. 29

40 2. Material und Methoden Abbildung 6: Elektrodenpositionierung für die polysomnographischen Ableitungen [angelehnt an das System nach Jasper (1958)] Schlafinterventionen Die Störung des SWS- und REM-Schlafes (je nach Bedingung) erfolgte durch die Entsendung eines standardisierten akustischen Signals mit einer Frequenz von 532 Hz und einem Schalldruck von 35 db aus zwei Lautsprechern, die am Kopfende des Bettes befestigt waren. Die Intensität des Tons erhöhte sich automatisch um 3 db alle 5 Sekunden und erreichte ein Maximum von 62 db nach 45 Sekunden. Die EEG-Kriterien für die Entsendung eines akustischen Signals zur Störung des SWS-Schlafes waren wie folgt: 6 Delta-Wellen mit einer Amplitude von 75 µv und einer Frequenz von 2 Hz innerhalb einer Schlafepoche von 30 Sekunden. Die Tonpräsentation wurde sofort gestoppt, sobald die Anzahl der Delta-Wellen unter 6 sank und EEG-Kriterien eines leichteren Schlafes wie Spindeln, K-Komplexe, Alpha-Wellen oder arousals erkennbar waren. Es sollte somit ein Aufwachen der Probanden vermieden werden. Um eine Kontrollbedingung mit einem vergleichbaren Grad der Schlaffragmentierung durch akustische Signale zu erreichen, wurde die REM- Bedingung gewählt, da bekannt ist, dass bei einem jungen Erwachsenen die Zeit, die er in der Nacht im REM- und im SWS-Schlaf verbringt, vergleichbar ist (Schäuble et al., 2005). Während der Tiefschlaf vorwiegend in der ersten Nachthälfte auftritt, findet der REM-Schlaf vor allem in der zweiten Nachthälfte statt (Rasch und Born, 2013). Die Kriterien für eine Tonpräsentation in der REM-Bedingung waren: schnelle, ungerichtete Augenbewegungen in 30

41 2. Material und Methoden Kombination mit einem niedrigen EMG. Das akustische Signal wurde sofort gestoppt, sobald die schnellen Augenbewegungen verschwanden und eine höhere EMG-Amplitude, Spindeln, K-Komplexe oder arousals zu erkennen waren. Auch in der REM- Bedingung sollte durch dieses Vorgehen ein Aufwachen der Probanden vermieden werden Standardisierter Buffettest Mittels eines ~ 45-minütigen standardisierten Buffettests wurde der Einfluss der drei verschiedenen Schlafbedingungen auf die Nahrungsaufnahme untersucht. Hierzu wurde zum Abschluss des Experiments (13:15 Uhr) ein standardisiertes Buffet angeboten, von dem die Probanden sich frei bedienen durften. Eine detaillierte Auflistung der angebotenen Lebensmittel sowie deren Nährstoffrelation ist Tabelle 1 zu entnehmen. Zusätzlich wurden den Probanden Wasser und ungesüßter Tee gereicht. Bevor das Buffet den Probanden angeboten wurde, wurden die einzelnen Lebensmittel unter Verwendung einer digitalen Küchenwaage (Soehnle, Nassau, Deutschland) abgewogen und protokolliert. Nachdem die Probanden mit dem Essen fertig waren, erfolgte ein erneutes Abwiegen der Lebensmittel. Die Differenz der beiden Messungen in den jeweiligen Lebensmitteln entsprach somit der verzehrten Menge. Die Nährstoffzusammensetzung der einzelnen Lebensmittel wurde unter Verwendung der Ernährungssoftware Prodi Version 5.9 (Nutri- Science GmbH, Freiburg, Deutschland) und somit auf der Basis des Bundeslebensmittelschlüssels 3.01 ermittelt. Berechnet wurden der Gesamtkaloriengehalt sowie der Gehalt der drei Makronährstoffe Kohlenhydrate, Fett und Proteine. Die Probanden wurden über den experimentellen Hintergrund des Buffettests nicht aufgeklärt, um eine Beeinflussung des Essverhaltens zu vermeiden. Stattdessen erhielten die Probanden die Information, dass das Buffet eine Belohnung für die Teilnahme an der Studie darstelle und dass der Zeitraum des Buffets von dem Experimentator dafür genutzt würde, die während des Experiments erhobenen Daten auf Vollständigkeit zu prüfen. 31

42 2. Material und Methoden Tabelle 1: Nährstoffrelationen der angebotenen Lebensmittel des Buffettests Lebensmittel Gewicht (g) Kalorien (kcal) Kohlenhydrate (g) Fett (g) Protein (g) Milch Brötchen Vollkornbrot Weißbrot ,4 2 Butter , ,50 Konfitüre ,06 0,02 Schokoaufstrich ,32 3 Honig ,14 Geflügelwurst , Cervelatwurst , Schnittkäse Frischkäse , Fruchtquark Kräuterkäse Orangensaft Apfel ,78 0,39 Banane ,36 2 Vanillepudding Erdbeermilch Insgesamt Hormon- und Glukosebestimmung Eine detaillierte Darstellung der zeitlichen Abfolge der Blutentnahmen ist Abbildung 5 zu entnehmen. Folgende Blutentnahmeröhrchen (Monovetten der Firma Sarstedt; Nümbrecht; Deutschland) wurden für die verschiedenen Blutentnahmen verwendet: S-Monovette Serum-Gel; 4,9 ml: Insulin, Leptin S-Monovette Kalium-EDTA; 2,7 ml: Ghrelin S-Monovette Fluorid; 2,6 ml: Glukose 32

43 2. Material und Methoden S-Monovette Kalium-EDTA; 2,7 ml (vorgelegt mit 100 µl Trasylol): Glukagon Die Blutproben für die Hormonbestimmungen wurden bei 4 C für 10 Minuten bei 4000 U/min zentrifugiert (Universal 32 R; Hettich; Tullingen; Deutschland). Der Überstand wurde unter Verwendung einer geeigneten Pipette ( µl; Eppendorf; Hamburg; Deutschland) in Eppendorfgefäße (Safe-Lock Tubes 1,5 ml; Eppendorf; Hamburg; Deutschland) überführt und bei -80 C (Thermo Scientific Forma 900; Fisher Scientific GmbH; Schwerte, Deutschland) aufbewahrt. Die Fluorid-Plasma-Glukosekonzentrationen wurden jeweils am gleichen Tag der Blutentnahme mittels der Hexokinase-Methode bestimmt [Nicholas Institute Diagnostika; Bad Vilbel; Deutschland; Variationskoeffinzient (VK): 4,2%]. Die Bestimmung der Hormone Insulin, Glukagon, Ghrelin und Leptin erfolgte nach Abschluss der Studie. Die Serum-Insulinkonzentrationen wurden mit Hilfe eines Immunoassays (Immulite 1000: LKIN 1 Kit; DPC Biermann GmbH, Bad Nauheim; Deutschland) mit einem Inter-Assay VK < 6,1% und einem Intra-Assay VK < 5,2% gemessen. Die Bestimmung der Hormonkonzentrationen von Glukagon, Ghrelin und Leptin erfolgte radioimmunologisch [Gamma Counter LKB Wallac 1277: Glukagon RIA Kit, Merck Millipore; Darmstadt, Deutschland (Inter-Assay VK < 6,1%, Intra-Assay VK < 4,9%); Gesamt-Ghrelin RIA Kit (GHRT-89HK), Merck Millipore, Darmstadt; Deutschland; Human Leptin RIA Kit (HL-81HK), Merck Millipore, Darmstadt; Deutschland (Inter-Assay VK < 6,2 %, Intra-Assay VK < 8,3%)] Datenaufbereitung und Statistik Die Auswertung der polysomnographischen Aufzeichnungen erfolgte entsprechend der Standardkriterien von Rechtschaffen und Kales (Rechtschaffen and Kales, 1973). Es wurden folgende Schlafphasen unterschieden: Wach, Schlafphase 1-4 sowie REM-Schlaf. Schlafphase 3-4 wurden als SWS-Schlaf/Tiefschlaf zusammengefasst. Zusätzlich wurde die Gesamtschlafzeit ( total sleep time ; TST), die Wachzeit nach Schlafbeginn ( wake after sleep onset ; WASO) sowie Bewegungsartefakte [Movement Time (MT)] bestimmt. Um den Grad der Schlaffragmentierung zwischen der SWSund REM-Bedingung zu vergleichen, erfolgte eine post-hoc-berechnung des Arousal-Index basierend auf den Kriterien der American Academy of Sleep 33

44 2. Material und Methoden Medicine (Iber C. et al., 2007). Der Arousal-Index ist definiert als die Anzahl der arousals pro Stunde Schlaf. 30-Sekunden-Epochen, die als wach oder als MT gescort wurden, wurden nicht in der Berechnung des Arousal-Index berücksichtigt. Die statistische Auswertung aller Daten erfolgte anhand der Version 17 SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL). Um die hormonelle Antwort sowie die Veränderungen in der Plasma-Glukose in Folge eines oralen Glukosetoleranz-Tests unter den verschiedenen Versuchsbedingungen zu vergleichen, wurde mit Hilfe der Trapezformel die Fläche unter der Kurve (Area under the curve; AUC) berechnet. In die Berechnung der AUC gingen die Baselinenüchternwerte (8:00 und 8:15 Uhr) sowie die Hormon- und Glukosekonzentrationen der acht postprandialen Blutentnahmen (nach der Einnahme der Glukoselösung) ein (Abb. 5). Die statistischen Analysen beruhen auf Varianzanalysen mit Messwiederholung (ANOVA) für den Faktor Schlafintervention (SWS, REM-Schlaf und physiologischer Schlaf). Aufgrund der geringen Stichprobengröße wurde eine Korrektur nach Greenhouse-Geißer vorgenommen. Für eine differenziertere Betrachtung der statistischen Unterschiede wurde im Falle eines signifikanten ANOVA-Haupteffektes unter Verwendung des gepaarten Student s t-test ein paarweiser Vergleich durchgeführt. Ein P-Wert 0,05 wurde als signifikant angenommen. Um die morgendlichen Nüchternwerte der Hormone sowie Glukose zu analysieren, wurde ein Mittelwert der beiden Blutentnahmen vor dem oralen Glukosetoleranz-Test (8:00 und 8:15 Uhr) berechnet, der im Folgenden als Baseline-Wert dargestellt wird. Bivariate Korrelationsanalysen beruhen auf der Berechnung des Pearson s Korrelationskoeffizienten. Eine Normalverteilung aller Daten wurde mit Hilfe des Shapiro-Wilk-Tests sichergestellt. Die Daten aller statistischen Analysen sind dargestellt als Mittelwert (MW) ± Standardfehler (SEM). Werte 1,0 werden mit einer Kommanachstelle angegeben, Werte 1,0 0,1 werden mit zwei Nachkommastellen angegeben und Werte 0,1 werden mit drei Nachkommastellen angegeben. Aufgrund fehlender Proben und unvollständiger Datensätze mussten für die Auswertung der Hormone Leptin und Ghrelin sowie des Appetit-/Hungerratings und des Buffettests zwei Probanden ausgeschlossen werden. Die Anzahl der Probanden lag bei diesen Analysen bei

45 2. Material und Methoden Um die postprandiale Insulinsensitivität zu bestimmen, wurde der Matsuda- Index berechnet. Dieser Index stellt ein reliables Berechnungsmodell dar, um die Insulinsensitivität nach einem oralen Glukosetoleranz-Test zu bestimmen (Matsuda und DeFronzo, 1999). 2.2 Experiment 2 [Veröffentlicht als: Herzog, N; Friedrich, A; Fujita, N; Gais, S; Jauch-Chara, K; Oltmanns, KM; Benedict, C (2012). Effects of Daytime Food Intake on Memory Consolidation during Sleep and Sleep Deprivation. Plos One, 7(6):e40298.] [In Bearbeitung als: Herzog, N; Jauch-Chara, K; Brucker, M; Piecher, F; Friedrich, A; Benedict, C; Oltmanns, KM. Daytime hypo- compared to hypercaloric intake impairs morning glucose tolerance independent of sleep] Probanden An der Studie nahmen 16 gesunde, junge, normalgewichtige Männer teil [BMI (MW±SEM): hochkalorisch/tsd = 23,0 ± 0,41 kg/m 2, niederkalorisch/tsd = 22,9 ± 0,45 kg/m 2, hochkalorisch/schlaf = 23,0 ± 0,43 kg/m 2, niederkalorisch/schlaf = 23,0 ± 0,45 kg/m 2 ; P = 0,36 für den ANOVA- Interaktionseffekt]. Aufgrund technischer Schwierigkeiten bei der Durchführung der Lerntests sowie fehlender bzw. verunreinigter Blutproben und daraus resultierenden unvollständigen Datensätzen, mussten zwei Probanden für die statistische Analyse der Gedächtnisdaten und drei Probanden für die statistische Analyse der Hormone ausgeschlossen werden. Alle Probanden wiesen einen normalen Schlaf-Wach-Rhythmus innerhalb der letzten sechs Wochen vor dem Experiment auf. Die Gesundheit der Probanden wurde anhand einer körperlichen und labordiagnostischen [kleines Blutbild, Elektrolyte, Metabolite (z.b. Glukose), Thyreotropin (TSH)] Voruntersuchung sichergestellt (Appendix A2 und A3). Als Ausschlusskriterien wurden die gleichen Kriterien wie in Experiment 1 gewählt (Abschnitt 2.1.1). Schlafstörungen wurde im Rahmen der Habituationsnacht, die gleichzeitig der Eingewöhnung der 35

46 2. Material und Methoden Probanden an die experimentelle Umgebung diente, ausgeschlossen. Die Probanden wurden instruiert in der Woche vor dem Experiment zwischen 23:00 und 23:30 Uhr zu Bett zu gehen und am nächsten Morgen um 07:00 Uhr aufzustehen. Darüber hinaus sollte kein Mittagsschlaf gehalten werden. Die Durchführung der Studie entsprach der Deklaration von Helsinki und wurde von der Ethikkommission der Universität von Lübeck bewilligt (Aktenzeichen ; Datum: ). Nach einer mündlichen Aufklärung gaben alle Probanden schriftlich ihr Einverständnis Experimenteller Ablauf Entsprechend eines randomisierten Crossover-Designs nahm jeder Proband an vier Versuchsbedingungen teil: hoch- versus niederkalorische Ernährung gefolgt von einer Nacht regulären Schlafes sowie hoch- versus niederkalorische Ernährung gefolgt von einer Nacht vollständiger Schlafdeprivation. Um mögliche antizipatorische Effekte zu vermeiden, wurden die Probanden erst um 21:00 Uhr des ersten Experimenttages bezüglich der Schlafinterventionsbedingung aufgeklärt. Die Probanden wurden morgens um 07:15 Uhr nüchtern in das Schlaflabor einbestellt. Nach einer anfänglichen Messung des Körpergewichts (digitale Köperwaage der Firma Seca; Hamburg; Deutschland) wurde den Versuchsteilnehmern ein intravenöser Verweilkatheter (B. Braun Melsungen AG; Melsungen; Deutschland) in die Antekubitalvene des Armes gelegt, der der Entnahme von Blutproben diente. Die Durchgängigkeit der Venenverweilkanüle wurde mithilfe einer kontinuierlichen 0,9%- Kochsalzlösungsinfusion (Berlin_Chemie-AG; Berlin; Deutschland) aufrechterhalten. Zwischen 08:00 und 08:45 Uhr erfolgte eine Lernperiode in der zunächst ein deklarativer gefolgt von einem prozeduralem Gedächtnistest durchgeführt wurde (eine detailliertere Erklärung ist Abschnitt zu entnehmen). Anschließend wurden die Probanden entsprechend der jeweiligen experimentellen Bedingung den Tag über (09:00-23:00 Uhr) entweder hoch- oder niederkalorisch ernährt (Abschnitt 2.2.3), dem eine Nacht des vollständigen Schlafentzuges oder eines normalen Schlafes folgte. Um einen vergleichbaren Aktivitätslevel zu gewährleisten, verweilten die Probanden während des Tages im Bett und durften ihre Zeit mit 36

47 2. Material und Methoden Gesprächen, Spielen, Filmen, Musik und Büchern, die sie nicht aufregen sollten, verbringen. In der Schlafbedingung wurde das Licht um 23:00 Uhr ausgestellt. Am nächsten Morgen wurden die Probanden um 06:00 Uhr geweckt. Während der TSD-Bedingung blieb das Licht an (~ 300 Lux) und die Probanden wurden unter der Kontrolle der Experimentatoren mit den oben genannten Methoden durchgehend wach gehalten. Die Probanden befanden sich während der Interventionsnacht die gesamte Zeit über im Bett und durften keine Nahrung oder Getränke zu sich nehmen. Am Morgen nach der Schlafintervention wurde um 7.30 Uhr unter Verwendung der Stanford-Schläfrigkeits-Skala die Müdigkeit erfasst und anschließend (um 08:00 Uhr) ein OGTT durchgeführt. Hierfür mussten die Probanden eine 300 ml Lösung mit 75g Glukose zügig trinken (ACCU-CHEK der Firma Roche Diagnostics GmbH; Mannheim; Deutschland). Vor und nach dem OGTT wurden mithilfe des venösen Verweilkatheters in regelmäßigen Abständen Blutproben entnommen, um den Verlauf der Plasma-Glukoselevel sowie Veränderungen in den Konzentrationen der Hormone Insulin und Cortisol zu bestimmen. Um 10:30 Uhr wurden abschließend die Gedächtnistests des Vortages wiederholt (Abrufphase). Zwischen allen experimentellen Bedingungen lag eine Erholungsphase von mindestens zwei Wochen. Eine schematische Darstellung des experimentellen Ablaufs ist Abbildung 7 zu entnehmen. 37

48 2. Material und Methoden Abbildung 7: Schematische Darstellung des Studienprotokolls = Blutentnahme, = Hauptmahlzeit, = Zwischenmahlzeit, OGTT = oraler Glukosetoleranztest, TSD = vollständiger Schlafentzug, TEE= Gesamtenergieverbrauch

49 2. Material und Methoden Intervention der Kalorienaufnahme Nach der Durchführung der beiden Gedächtnistests erhielten die Probanden über den ersten Tag verteilt drei Mahlzeiten und drei zusätzliche Getränke (eine detaillierte Darstellung der Zeitpunkte sowie der Nährstoffzusammensetzung ist Tab. 2 zu entnehmen). Die Gesamtsumme der Mahlzeiten entsprach ~ 40% des TEEs. Um die Kalorienaufnahme an den individuellen Energieverbrauch anzupassen, wurde zunächst der individuelle Ruheenergieverbrauch (REE) der Probanden mithilfe der Formel von Harris und Benedict berechnet (Kreymann et al., 2007). Die Formel lautet wie folgt: REE Männer = 66,5 + 13,8*Gewicht (kg) +5,0*Länge (cm) - 6,8*Alter (Jahre) Darüber hinaus wurde entsprechend der sitzenden Aktivität ein physischer Aktivitätslevel (PAL) von 1,2 berücksichtigt (Müller, 2009). Die Formel zur Berechnung des Gesamtenergieumsatzes lautete daher: TEE = REE*1,2 Entsprechend des individuellen TEEs und der jeweiligen experimentellen Bedingung wurden die Mahlzeiten und Getränke mit Maltodextrin (MaltoCal 19, MetaX, Friedberg, Deutschland) angereichert. In der hochkalorischen Bedingung entsprach die Gesamtkalorienaufnahme 150% des individuellen TEEs und in der niederkalorischen Bedingung 50% des individuellen TEEs. Die Anreicherung mit Maltodextrin wurde gewählt, da Maltodextrin einen geruchund geschmackloser Nährstoff (Brennwert: 3,8 kcal/g) ist. Somit sollte sichergestellt werden, dass die Probanden bezüglich der Kalorienaufnahme verblindet waren. Um dies zu überprüfen wurde um 10:30, 15:00 und 17:00 Uhr das Hungerempfinden unter Verwendung einer visuellen Analogskala (Appendix A2) abgefragt. Die Anreicherung der Mahlzeiten/Getränke mit Maltodextrin hatte keinen Einfluss auf das Hungerempfinden (hoch- /niederkalorisch * Zeit Interaktion: P = 0,360). 39

50 2. Material und Methoden Tabelle 2: Makronährstoffzusammensetzung der Testmahlzeiten Uhrzeit Mahlzeit Gesamtenergie (in kcal) KH (in %) F (in %) P (in %) 09:00 Frühstück :30 Tee :00 Mittagessen :00 Tee :00 Tee :00 Abendessen Die Gesamtsumme der Mahlzeiten (902 kcal) entsprach ~ 40% des berechneten individuellen Gesamtenergieverbrauchs (TEE). Entsprechend der Interventionsbedingung wurden die Mahlzeiten mit Maltodextrin angereichert, so dass die Gesamtenergieaufnahme in der hochkalorischen Bedingung 150% und in der niederkalorischen Bedingung 50% des TEEs entsprach. Alle Werte sind gerundet dargestellt. KH = Kohlenhydrate, F = Fett, P = Proteine Gedächtnistests Um den Einfluss einer hoch- bzw. niederkalorischen Ernährung unter physiologischem Schlaf und TSD auf die deklarative und prozedurale Gedächtnisbildung zu untersuchen, wurde ein Wortpaar-Assoziations-Test (deklaratives Gedächtnis) sowie ein motorischer Fingertapping-Test (prozedurales Gedächtnis) durchgeführt. Diese Lerntests wurden gewählt, da mit ihnen bereits in vorausgegangenen Studien gezeigt werden konnte, dass eine Schlafphase nach dem Erwerb neuer Informationen/Fähigkeiten eine Leistungsverbesserung bewirkte, im Vergleich zu einer Wachphase (Backhaus et al., 2007; Plihal and Born, 1997; Walker et al., 2003a). Die Trainingsphase fand um 08:00 Uhr am Morgen des ersten Experimentaltages statt. Der Abruf der erlernten Informationen bzw. Fähigkeiten erfolgte am nächsten Morgen um 10:30 Uhr. Für beide Untersuchungen befanden sich die Probanden in einer reizarmen Umgebung Wortpaar-Assoziations-Test Für den Wortpaar-Assoziations-Test wurden die Probanden instruiert 40 semantisch verwandte Wortpaare zu lernen. Hierzu wurden die Wortpaare jeweils für 5 Sekunden dem Probanden visuell auf einem Computerbildschirm präsentiert (Abb. 8). Unmittelbar nach der Präsentation aller Wortpaare wurde das erste Wort jedes Wortpaares erneut gezeigt und der Proband sollte das 40

51 2. Material und Methoden dazugehörige Partnerwort benennen. Jeder Antwort des Probanden folgte eine Rückmeldung, in der dem Probanden das korrekte Partnerwort für 1 Sekunde präsentiert wurde. Die 40 Wortpaare wurden so lange in unterschiedlicher Reihenfolge präsentiert, bis der Proband bei 24 der 60 Wortpaare (60%- Kriterium) das dazugehörige Partnerwort richtig benennen konnte. In der Abruf- Phase am nächsten Morgen wurden erneut die 40 Wortpaare abgefragt, in dem jeweils das erste Wort eines Wortpaares auf dem Bildschirm gezeigt wurde und der Proband das Partnerwort benennen sollte. Diesmal erhielten die Probanden jedoch keine Rückmeldung. Die Wörter eines Wortpaares entstammten der geleichen semantischen Kategorie und wiesen eine logische Beziehung auf wie zum Beispiel Papier Brief oder Puppe-Kind. Die Verwendung der einzelnen Wortlisten war bezüglich der Versuchsbedingungen randomisiert. Puppe - Kind Puppe - Abbildung 8: Exemplarische Darstellung des Wortpaar-Assoziations-Tests Fingertapping-Test Der bei diesem Experiment verwendete Fingertapping-Test, war angelehnt an den Test von Walker et al. (2003b) durchgeführt. Die Probanden wurden instruiert so schnell und akkurat wie möglich mit der nicht-dominanten Hand eine auf einem Computerbildschirm dargestellte, fünfstellige Zahlensequenz der Zahlen 1-4 auf einer Computertastatur einzugeben (z.b ). Währenddessen sollten die vier Finger (Zeige- bis kleiner Finger) auf den vier vorgegebenen Tasten verweilen. Um das Arbeitsgedächtnis zu entlasten, wurde die zu tippende Sequenz über das gesamte 30-sekündige Test-Intervall angezeigt. Jede Zahleneingabe führte zu einem Stern unterhalb der entsprechenden Stelle in der Zahlensequenz, um jederzeit zu zeigen, in welcher Position der Zahlensequenz sich der Proband befand (Abb. 9). Somit 41

52 2. Material und Methoden wurde ein schneller Wiedereinstieg ermöglicht, wenn sich der Proband vertippte. Jedem 30-sekündigen Test-Intervall folgte eine Pause von 30 Sekunden. Insgesamt wurden in der Lernepisode zwölf Test-Blöcke durchgeführt. Die Abruf-Episode am nächsten Tag bestand aus drei Test- Blöcken à 30 Sekunden. Die Leistungssteigerung in der motorischen Fingerfertigkeit wurde ermittelt, indem die durchschnittliche Anzahl der richtig getippten Fingersequenzen in den drei Test-Blöcken der Abruf-Episode mit der durchschnittlichen Anzahl der richtig getippten Fingersequenzen in den letzten drei Test-Blöcken der Lernepisode verglichen wurde. Entsprechend der vier experimentellen Bedingungen wurden vier verschiedene Zahlensequenzen verwendet, die in randomisierter Reihenfolge den Versuchsbedingungen zugeordnet wurden. Abbildung 9: Exemplarische Darstellung des Fingertapping-Tests Polysomnographie Für die Messung der Elektroenzephalographie (EEG) Signale wurden den Probanden 6 Silber/Silberchlorid-Elektroden (Cupelektrode Sinter 6/14 mm; Somnomedics; Randersacker; Deutschland) an der Kopfhaut nach dem System von Jasper (1958) in den Positionen Cz, Fz, Pz, C3, C4, F3, F4, P3, P4 und F7 befestigt. Die Positionierung der Erdungselektrode (Ambu Neuroline 720; Ambu; Bad Nauheim; Deutschland) erfolgte in der Stirnmitte. Die beiden als Referenz verwendeten Ableitungspositionen befanden sich hinter dem rechten und linken Ohr, jeweils über den Mastoidknochen. Für die elektromyographischen und elektrookulographischen Ableitungen wurden zusätzlich vier Elektroden (Ambu Neuroline 720; Ambu; Bad Nauheim; 42

53 2. Material und Methoden Deutschland) befestigt: eine Elektrode unterhalb des äußeren rechten Lidwinkels (EOG 1); eine Elektrode oberhalb des linken Lidwinkels (EOG 2) sowie zwei Elektroden unterhalb des Kinns (EMG). Die Befestigung der Elektroden erfolgte wie bereits in Abschnitt beschrieben. Auch die Verwendung sowie die Einstellung der Geräte für die polysomnographischen Aufzeichnungen sind mit dem Experiment 1 vergleichbar. Allerdings erfolgte im Experiment 2 die Digitalisierung im offline-modus. Abbildung 10: Elektrodenpositionierung für die polysomnographischen Ableitungen [angelehnt an das System nach Jasper (1958)] Hormon- und Glukosebestimmung Um den Einfluss hoch- und niederkalorischer Ernährung unter physiologischem Schlaf und vollständigem Schlafentzug auf die Regulation der Glukosehomöostase sowie die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) zu untersuchen, wurden insgesamt 16 Blutentnahmen durchgeführt (eine detaillierte Darstellung der Blutentnahmezeitpunkte ist Abb. 7 zu entnehmen). Folgende Blutentnahmeröhrchen (Monovetten der Firma Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) wurden für die verschiedenen Blutentnahmen verwendet: S-Monovette Serum-Gel; 4,9 ml: Insulin, Cortisol S-Monovette Fluorid; 2,6 ml: Glukose 43

54 2. Material und Methoden Die Blutproben für die Hormonbestimmungen wurden bei 4 C für 10 Minuten bei 4000 U/min zentrifugiert (Universal 32 R, Hettich, Tullingen, Deutschland). Der Überstand wurde unter Verwendung einer geeigneten Pipette (Eppendorfpipette µl, Eppendorf, Hamburg, Deutschland) in Eppendorfgefäße (Safe-Lock Tubes 1,5 ml, Eppendorf, Hamburg, Deutschland) überführt und bei -80 C (Thermo Scientific Forma 900; Fisher Scientific GmbH; Schwerte, Deutschland) aufbewahrt. Die Fluorid-Plasma-Glukose- Konzentrationen wurden jeweils am gleichen Tag der Blutentnahme mittels der Hexokinase-Methode bestimmt [Nicholas Institute Diagnostika; Bad Vilbel; Deutschland; Variationskoeffinzient (VK): 4,2%]. Die Hormonbestimmungen erfolgten dagegen erst nach Abschluss der Studie. Die Serum-Insulin- sowie die Serum-Cortisol-Konzentrationen wurden unter Verwendung eines Immunoassays [Immulite 2000: Insulin (L2KIN2) (Inter-Assay VK < 7,3%, Intra- Assay VK < 5,5%); Cortisol (L2KCO2) (Inter-Assay VK< 9,4%, Intra-Assay VK < 7,4%); Siemens Healthcare Diagnostics GmbH; Eschborn; Deutschland] bestimmt Datenaufbereitung und Statistik Die Auswertung der polysomnographischen Aufzeichnungen erfolgte entsprechend der Standardkriterien von Rechtschaffen und Kales (1973). Es wurden folgende Schlafphasen unterschieden: Wach, Schlafphase 1-4 sowie REM-Schlaf. Schlafphase 3-4 wurden als SWS-Schlaf/Tiefschlaf zusammengefasst. Zusätzlich wurden die Gesamtschlafzeit, die Wachzeit nach Schlafbeginn sowie Bewegungsartefakte (movement time) bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte unter Verwendung des Programmes SPSS Version 20 (SPSS Inc., Chicago,IL). Unterschiede in der Gesamtschlafdauer bzw. dem prozentualen Anteil der einzelnen Schlafphasen wurden unter Anwendung des Student s t-test für gepaarte Daten ermittelt. Die Auswertung des Verlaufs der Hormone Insulin und Cortisol sowie für Glukose, am ersten Tag vor der Schlafintervention, basierte auf der Verwendung einer Varianzanalyse (ANOVA) mit Messwiederholung, die die Faktoren Kalorienaufnahme (hochkalorisch/niederkalorisch) und Messzeitpunkte beinhaltete. Im Falle eines signifikanten ANOVA Haupt- und/oder 44

55 2. Material und Methoden Interaktionseffektes wurden post-hoc Bonferroni-korrigierte Paarvergleiche durchgeführt. Für die Auswertung der Hormon- bzw. Glukoseverläufe am zweiten Tag (nach der Schlafintervention) wurden für die ANOVAs die Faktoren Energieintervention (hochkalorisch/niederkalorisch), Schlafintervention (TSD/Schlaf) und Zeit eingeschlossen. Post-hoc-Analysen im Falle eines signifikanten ANOVA Haupt- und/oder Interaktionseffektes erfolgten unter Verwendung der Bonferroni-Korrektur. Die statistische Auswertung der Gedächtnistests basierte ebenfalls auf der Durchführung von ANOVAs, die die Faktoren Energieintervention (hochkalorisch/niederkalorisch) und Schlafintervention (TSD/Schlaf) berücksichtigten. Im Falle eines signifikanten ANOVA Haupt- und/oder Interaktionseffektes, erfolgten post-hoc Paarvergleiche unter Anwendung des gepaarten Student s t-test. Die Auswertung der Leistungssteigerung im prozeduralen und deklarativen Gedächtnis am zweiten Tag (Abrufphase) wurde als Prozentwert des Baselinewertes (100%) berechnet. Der Baselinewert des Wortpaar- Assoziations-Tests stellt die Anzahl der richtig erinnerten Wortpaare im Kriteriumsversuch (60% richtig erinnerte Wortpaare) in der Lernphase am ersten Tag dar. Beim Fingertapping-Test wurde der Mittelwert der richtig getippten Sequenzen in den letzten drei Test-Blöcken der Lernphase (Versuch 10-12) als Baselinewert festgelegt (Abschnitt ). Bivariate Korrelationsanalysen beruhten auf der Berechnung des Pearson s Korrelationskoeffizienten. Eine Normalverteilung aller Daten wurde mithilfe des Shapiro-Wilk-Tests sichergestellt. Für alle Analysen wurde ein P-Wert 0,05 als signifikant festgelegt. Darüber hinaus galt für alle ANOVA-Analysen, dass im Falle einer Verletzung der Sphärizitätsannahme eine Korrektur nach Greenhouse-Geißer erfolgte. Alle Werte sind gerundet und als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt. Werte 1,0 werden mit einer Kommanachstelle angegeben, Werte 1,0 0,1 werden mit zwei Nachkommastellen angegeben, Werte 0,1 werden mit drei Nachkommastellen angegeben. 45

56 3. Ergebnisse K A P I T E L 3 3. Ergebnisse 3.1 Experiment Schlafarchitektur Die erhobenen Schlafdaten sind in Tabelle 3 zusammenfassend dargestellt. Die Gesamtschlafzeit war zwischen den drei Versuchsbedingungen (P = 0,15 für den ANOVA-Haupteffekt) vergleichbar. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede in der Gesamtanzahl sowie der Gesamtdauer der akustischen Störungen (für alle Vergleiche P > 0,32). Dies zeigt, dass der Grad der Schlaffragmentierung zwischen der SWS- und REM-Bedingung vergleichbar war. Darüber hinaus waren keine Unterschiede im Arousal-Index zwischen der SWS- und REM-Bedingung festzustellen. Im Vergleich zum physiologischen Schlaf war der Arousal-Index jedoch in beiden Bedingungen signifikant erhöht (für alle Vergleiche P 0,002). Eine Aufteilung des Schlafes in den frühen SWS-reichen (1. Nachthälfte) und den späten REM-reichen (2. Nachthälfte) Schlaf ergab, dass die akustischen Störungen in der SWS-Bedingung vor allem in der ersten Nachthälfte stattfanden (Tab. 3). Folglich kam es in der SWS- Bedingung zu einer drastischen Veränderung der Schlafarchitektur. Im Vergleich zur REM-Bedingung und zum physiologischen Schlaf war die Länge des Tiefschlafes signifikant reduziert und lag im Durchschnitt bei 4,0% ± 1,0% der Gesamtschlafzeit (P < 0,001 für den ANOVA-Haupteffekt). Gleichzeitig war die Gesamtdauer der Schlafphase S2 erhöht (P < für den ANOVA- Haupteffekt). Die akustischen Störungen in der REM-Bedingung fanden dagegen vorwiegend in der zweiten Nachthälfte statt. Dies führte im Vergleich zum physiologischen Schlaf in der zweiten Nachthälfte zu einem signifikant erhöhten Anteil der Schlafphase S1 und einem reduzierten Anteil des REM- und SWS-Schlafes (für alle Vergleiche P < 0,05). Die Wachzeit nach dem Schlafbeginn (WASO) war zwischen den drei Bedingungen vergleichbar (P = 0,13 für den ANOVA-Haupteffekt). Am Morgen nach der Schlafintervention 46

57 3. Ergebnisse bestanden keine Unterschiede im Müdigkeitsempfinden (P > 0,05 für den ANOVA-Haupteffekt). Tabelle 3: Schlafarchitektur der Gesamtnacht sowie der ersten und zweiten Nachthälfte für die drei Bedingungen habitueller Schlaf, SWS-Suppression, Störung des REM-Schlafes Habitueller Schlaf SWS-Suppression Störung des REM- Schlafes Gesamtnacht Akustische Stimuli - Anzahl ± ± Dauer (Min.) ± ± 4.0 Arousal-Index 1.25 ± , # 3.40 ± ± 0.39 # TST (Min.) ± ± ± 4.4 WASO (%) 3.5 ± ± ± 0.5 S1 (%) 7.6 ± 1.1 ## 10.3 ± ± 1.5 ## S2 (%) 47.0 ± ± , ** 50.1 ± 1.7** SWS (%) 19.0 ± ,# 4.0 ± , ** 15.5 ± 1.4**,# REM (%) 21.6 ± 1.2 # 18.7 ± ± 1.6 # Movement time (%) 1.5 ± ± ± Nachthälfte Akustische Stimuli - Anzahl ± 5.9** 16.2 ± 1.9** - Dauer (Min.) ± 3.9** 7.7 ± 1.4** TST (Min.) ± ± ± 2.2 WASO (%) 3.0 ± ± ± 0.6 S1 (%) 7.1 ± ± ± 2.4 S2 (%) 45.0 ± ± , ** 48.6 ± 2.1** SWS (%) 27.8 ± ± , ** 27.0 ± 2.9** REM (%) 16.0 ± ± ± 2.0 Movement time (%) 1.2 ± ± ± Nachthälfte Akustische Stimuli - Anzahl ± 3.5** 45.8 ± 4.2** - Dauer (Min.) ± 2.0** 24.6 ± 3.6** TST (Min.) ± ± ± 2.1 WASO (%) 4.0 ± ± ± 1.3 S1 (%) 8.0 ± 1.1 ## 9.2 ± 2.2** 14.2 ± 1.4**,## S2 (%) 49.0 ± ± ± 1.8 SWS (%) 10.1 ± , * 2.7 ± ± 1.5* REM (%) 27.0 ± 1.6 # 25.4 ± ± 2.3 # Movement time (%) 1.9 ± ± ± 0.2 Die Daten sind dargestellt als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes. Die prozentualen Werte beziehen sich auf die Gesamtschlafzeit (TST). WASO = Wachzeit nach dem Einsetzen des Schlafes; S1 = Schlafstadium 1; S2 = Schlafstadium 2, SWS = Tiefschlaf (slow-wave sleep), REM = rapid-eye-movement Schlaf. Arousal-Index= Anzahl der Arousals pro Stunde des Schlafes. + P < 0.05, ++ P < 0.01 Vergleich SWS-Suppression vs. habitueller Schlaf; *P < 0.05, **P < 0.01 Vergleich SWS-Suppression vs. Störung des REM-Schlafes; # P < 0.05, ## P < 0.01 Vergleich Störung des REM-Schlafes vs. habitueller Schlaf; P-Werte wurden berechnet unter Verwendung des gepaarten Student`s t-test im Falle eines signifikanten ANOVA-Hauteffektes (angepasst nach Herzog et al. 2013). 47

58 3. Ergebnisse Glukosemetabolismus Die morgendlichen Nüchternkonzentrationen (Baselinewerte zwischen 08:00 und 08:15 Uhr) von Serum-Insulin, Plasma-Glukose und Plasma-Glukagon unterschieden sich nicht zwischen den drei Versuchsbedingungen (für alle Vergleiche P 0,17). Nach der Aufnahme einer definierten Glukosemenge im Rahmen des OGTTs war der postprandiale Anstieg (berechnet als AUC) der Insulin- und Glukosekonzentrationen nach nächtlicher Tiefschlafsuppression signifikant erhöht im Vergleich zur REM-Bedingung (Glukose: 24,5 ± 0,4 vs. 23,3 ± 0,4 mmol*l -1 *h, P = 0,03; Insulin: 585,8 ± 64,1 vs. 413,0 ± 44,4 pmol*l - 1 *h; P < 0,001) und zum physiologischen Schlaf (Glukose: 23,6 ± 0,3 mmol*l - 1 *h, P = 0,03; Insulin: 452,7 ± 50,2 pmol*l -1 *h; P < 0,001; P < 0,003 für den ANOVA-Haupteffekt) (Abb. 11). Basierend auf der Berechnung des Matsuda-Index war die postprandiale Insulinsensitivität infolge der nächtlichen Tiefschlafsuppression um ~ 20% im Vergleich zur Störung des REM-Schlafes (P < 0,001) und um ~ 15% im Vergleich zum physiologischen Schlaf (P < 0,001; P < 0,001 für den ANOVA- Haupteffekt) reduziert. Während in der SWS-Bedingung die Insulinsensitivität signifikant mit dem Arousal-Index korrelierte (r = -0,63, P = 0,027), konnte weder in der REM-Bedingung noch unter physiologischem Schlaf eine Korrelation zwischen der Insulinsensitivität und dem Arousal-Index festgestellt werden (P 0,27). Darüber hinaus konnten sowohl nach der nächtlichen Störung des REM-Schlafes als auch nach physiologischem Schlaf keine Veränderungen in den erfassten Parametern des Glukosestoffwechsels festgestellt werden (für alle Vergleiche: P > 0,24). Es konnten keine Unterschiede in der Glukagon-Antwort in Folge des OGTTs beobachtet werden (P = 0,14 für den ANOVA-Haupteffekt) (Abb. 11). Die postprandiale Insulin/Glukagon-Ratio, welche den metabolischen Status des Körpers wiederspiegelt (d.h., ob eher eine anabole oder katabole Stoffwechsellage überwiegt), war dagegen in der SWS-Bedingung im Vergleich zur REM-Bedingung (4,4 ± 0,5 vs. 2,9 ± 0,3; P < 0,001) und zum physiologischen Schlaf (3,4 ± 0,4; P = 0,004; P < 0,001 für den ANOVA- Haupteffekt) signifikant erhöht. 48

59 3. Ergebnisse Abbildung 11: Veränderungen im morgendlichen Glukosemetabolismus während eines oralen Glukosetoleranztests (OGTT) Nach einer Nacht der Tiefschlafsuppression (SWS; durchgehende Linie), der Störung des REM-Schlafes (REM; gepunktete Linie) oder des physiologischen Schlafes (Schlaf; gepunktet und gestrichelte Linie) wurden vor und nach der Gabe von 75g Glukose (graue Linie) die im Blut zirkulierenden Konzentrationen von Insulin, Glukagon und Glukose bestimmt. Die morgendlichen Nüchternwerte zwischen 08:00 und 08:15 Uhr wurden als Baseline zusammengefasst. Die Hormon- und Glukoseantwort während des OGTTs sind als AUC dargestellt (rechte Seite). Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt.** P 0,01; * P 0,05 für den gepaarten t-test im Falle eines signifikanten ANOVA Schlafinterventions- Haupteffektes. N=16 (angepasst nach Herzog et al., 2013). 49

60 3. Ergebnisse Appetitregulation und Nahrungsaufnahme Hinsichtlich der Appetitregulation sowie der Nahrungsaufnahme bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Versuchsbedingungen. So konnte kein Unterschied in den morgendlichen Nüchternwerten (Baseline-Wert zwischen 8:00 und 8:15 Uhr) von Leptin und Ghrelin als Folge der Tiefschlafsuppression im Vergleich zur REM-Bedingung und zum physiologischen Schlaf festgestellt werden (für alle Vergleiche P 0,80). Auch die postprandiale Antwort auf die Gabe einer definierten Glukosemenge (OGTT) war bei beiden Hormonen nach den drei Schlafinterventionen vergleichbar (für alle Vergleiche P 0,46; Abb. 12 und Abb. 13). Abbildung 12: Verlauf der Leptinkonzentrationen während eines oralen Glukosetoleranztests nach einer Nacht der Störung des Tief- oder des REM- Schlafes oder nach physiologischem Schlaf. Nach einer Nacht der Tiefschlafsuppression (SWS; gepunktet und gestrichelte Linie), der Störung des REM-Schlafes (REM; gepunktete Linie) oder des physiologischen Schlafes (Schlaf; durchgehende Linie) wurden vor und nach der Gabe von 75g Glukose (graue Linie) die im Blut zirkulierenden Konzentrationen von Leptin bestimmt. Die morgendlichen Nüchternwerte (zwischen 08:00 und 08:15 Uhr) sind als Baseline dargestellt. Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt. N = 14. n.s. = nicht signifikant für den Einfluss der Schlafinterventionen. 50

61 3. Ergebnisse Abbildung 13: Verlauf der Ghrelinkonzentrationen während eines oralen Glukosetoleranztests nach einer Nacht der Störung des Tief- oder des REM- Schlafes oder nach physiologischem Schlaf. Nach einer Nacht der Tiefschlafsuppression (SWS; gepunktet und gestrichelte Linie), der Störung des REM-Schlafes (REM; gepunktete Linie) oder des physiologischen Schlafes (Schlaf; durchgehende Linie) wurden vor und nach der Gabe von 75g Glukose (graue Linie) die im Blut zirkulierenden Konzentrationen von Ghrelin bestimmt. Die morgendlichen Nüchternwerte (zwischen 08:00 und 08:15 Uhr) sind als Baseline dargestellt. Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt. N = 14. n.s. = nicht signifikant für den Einfluss der Schlafinterventionen. Darüber hinaus waren weder prä- noch postprandial zwischen den drei Bedingungen Unterschiede im Hunger- und Appetitempfinden zu verzeichnen (präprandial: P 0,13 für alle Vergleiche; postprandial: P 0,13 für alle Vergleiche; Abb. 14 und Abb. 15). Es konnte zwar festgestellt werden, dass in allen Bedingungen das Hungergefühl sowie der Appetit auf verschiedene Lebensmittel über die Zeit anstieg (P 0,003 für alle Vergleiche), dieser Verlauf sich jedoch nicht zwischen den Bedingungen unterschied (P 0,13 für alle Vergleiche). 51

62 3. Ergebnisse Abbildung 14: Verlauf des Hungergefühls nach der Störung des Tief- oder REM- Schlafes und nach physiologischem Schlaf. Nach einer Nacht der Tiefschlafsuppression (SWS; gepunktet und gestrichelte Linie), der Störung des REM-Schlafes (REM; gepunktete Linie) oder des physiologischen Schlafes (Schlaf; durchgehende Linie) wurden vor und nach der Gabe von 75g Glukose (graue Linie) das Hungerempfinden unter Verwendung einer visuellen Analogskala erfasst. Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt. N = 14. n.s. = nicht signifikant für den Einfluss der Schlafinterventionen. 52

63 3. Ergebnisse Abbildung 15: Verlauf des Appetitempfindens nach Störung des Tief- oder REM- Schlafes und nach physiologischem Schlaf. Nach einer Nacht der Tiefschlafsuppression (SWS; gepunktet und gestrichelte Linie), der Störung des REM-Schlafes (REM; gepunktete Linie) oder des physiologischen Schlafes (Schlaf; durchgehende Linie) wurden vor und nach der Gabe von 75g Glukose (graue Linie) der Appetit auf verschiedene Lebensmittel unter Verwendung einer visuellen Analogskala erfasst. Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt. N = 14. n.s. = nicht signifikant für den Einfluss der Schlafinterventionen. 53

64 3. Ergebnisse Im abschließenden Buffet-Test konnte kein Einfluss der Tiefschlafsuppression auf die Nahrungsaufnahme nachgewiesen werden. Die Gesamtkalorienaufnahme unterschied sich nicht zwischen den drei experimentellen Bedingungen (P = 0,84 für den ANOVA-Haupteffekt; Abb. 16). Auch in der anteiligen Kalorienaufnahme durch die drei Makronährstoffe Fett, Kohlenhydrate oder Proteine war kein Unterschied festzustellen (P 0,95 für alle Vergleiche; Abb. 16). Abbildung 16: Gesamtkalorienaufnahme sowie anteilige Aufnahme der drei Makronährstoffe nach einer Störung des Tief- (SWS; weißer Balken) oder REM- Schlafes (REM; schwarzer Balken) und nach physiologischem Schlaf (Schlaf; grauer Balken). Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt. N = 14. n.s. = nicht signifikant für der Einfluss der Schlafintervention. 54

65 3. Ergebnisse 3.2 Experiment Glukosemetabolismus Nach vergleichbaren Nüchtern-Konzentrationen (P 0,069 für alle Vergleiche) führte die hochkalorische Energieintervention am ersten Tag zu einer signifikanten Erhöhung der Serum-Insulin- und Plasma-Glukoselevel im Vergleich zur niederkalorischen Energieintervention (Insulin: hoch- /niederkalorisch * Zeit Interaktion, P < 0,001; Glukose: hoch-/niederkalorischer ANOVA-Haupteffekt, P = 0,002; Abb. 17 und Abb. 18). Die morgendlichen Nüchternwerte des Insulins (Baselinewert zwischen 07:00 und 08:00 Uhr) unterschieden sich am zweiten Tag signifikant zwischen der hoch- /niederkalorischen Bedingung, jedoch nicht zwischen der Schlaf/Wach- Bedingung (hochkalorisch: 35,64 ± 3,01 pmol/l, niederkalorisch: 23,69 ± 2,38 pmol/l, ANOVA-Haupteffekt: P < 0,001 Schlaf: 31,83 ± 3,40 pmol/l, Wach: 27,50 ± 2,20 pmol/l, ANOVA-Haupteffekt: P = 0,12). Die morgendlichen Nüchtern-Blutglukosekonzentrationen waren dagegen zwischen den vier Bedingungen vergleichbar (P 0,067 für alle Paar-Vergleiche). Postprandial führte die niederkalorische Ernährung am Vortag zu einer höheren Insulin- und Glukoseantwort (dargestellt als prozentuale Veränderung vom Baselinewert; Insulin: hoch-/niederkalorisch * Zeit Interaktion, P < 0,001; Glukose: hoch- /niederkalorisch * Zeit Interaktion, P < 0,001; Abb. 17 und Abb. 18). Es konnte kein Effekt der Schlaf-Wach-Intervention auf die postprandiale Glukoseregulation nachgewiesen werden (Insulin: Schlaf/Wach * Zeit Interaktion, P = 0,72; Glukose: Schlaf/Wach * Zeit Interaktion, P = 0,80). Die Energieaufnahme am Vortag korrelierte negativ mit der postprandialen Insulinund Glukoseantwort im Rahmen des OGTT (Insulin: r = -0,605, P < 0,001; Glukose: r = -0,543, P < 0,001). 55

66 3. Ergebnisse a) b) Abbildung 17: Plasma-Glukoseprofil während einer hochkalorischen oder niederkalorischen Ernährung (a) und die darauf folgende OGTT Antwort nach entweder physiologischen Schlaf oder vollständigen Schlafentzuges (b). 56

67 3. Ergebnisse a) Am ersten Tag vor der Schlafintervention wurden die Probanden entweder hoch- (1,5*TEE) oder niederkalorisch (0,5*TEE) ernährt. Da die Erfassung der Blutglukosekonzentrationen vor der Schlafintervention stattfand, wurden die Bedingungen WH (Wach-Hochkalorisch; schwarzer Kreis) und SH (Schlaf- Hochkalorisch; weißer Kreis) zu der Gruppe Hochkalorisch (gestrichelte Linie) und die Bedingungen WN (Wach-Niederkalorisch; schwarzes Dreieck) und SN (Schlaf- Niederkalorisch; weißes Dreieck) zu der Gruppe Niederkalorisch (gestrichelte Linie) zusammengefasst. b) Am zweiten Tag nach der Schlafintervention wurden die Glukosewerte vor und nach der Gabe von 75g Glukose (OGTT) gemessen. Die Nüchternwerte (zwischen 07:00 und 08:00 Uhr) wurden als Baseline zusammengefasst. Die Blutglukoseantwort auf die orale Glukosegabe ist als prozentuale Veränderung vom Baselinewert (B) dargestellt. Da statistische Analysen keinen Effekt der Schlafintervention zeigten, wurden die Bedingungen WH und SH zu der Gruppe Hochkalorisch und die Bedingungen WN und SN zu der Gruppe Niederkalorisch zusammengefasst. Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt. ** P 0,01; * P 0,05 für Bonferroni-korrigierte Paarvergleiche im Falle eines signifikanten ANOVA Energieintervention * Zeit-Interaktionseffektes ( ++ P 0,01) oder Energieinterventions- Haupteffektes ( ## P 0,01). N =

68 3. Ergebnisse a) b) Abbildung 18: Serum-Insulinprofil während einer hochkalorischen oder niederkalorischen Ernährung (a) und die darauf folgende OGTT Antwort nach entweder physiologischen Schlaf oder vollständigen Schlafentzuges (b). 58

69 3. Ergebnisse a) Am ersten Tag vor der Schlafintervention wurden die Probanden entweder hoch- (1,5*TEE) oder niederkalorisch (0,5*TEE) ernährt. Da die Erfassung der Serum- Insulinkonzentrationen vor der Schlafintervention stattfand, wurden die Bedingungen WH (Wach-Hochkalorisch; schwarzer Kreis) und SH (Schlaf-Hochkalorisch; weißer Kreis) zu der Gruppe Hochkalorisch (gestrichelte Linie) und die Bedingungen WN (Wach-Niederkalorisch; schwarzes Dreieck) und SN (Schlaf-Niederkalorisch; weißes Dreieck) zu der Gruppe Niederkalorisch (gestrichelte Linie) zusammengefasst. b) Am zweiten Tag nach der Schlafintervention wurden die Serum- Insulinkonzentrationen vor und nach der Gabe von 75g Glukose gemessen. Die Nüchternwerte (zwischen 07:00 und 08:00 Uhr) wurden als Baseline zusammengefasst. Die Insulinantwort auf die orale Glukosegabe ist als prozentuale Veränderung vom Baselinewert (B) dargestellt. Da statistische Analysen keinen Effekt der Schlafintervention zeigten, wurden die Bedingungen WH und SH zu der Gruppe Hochkalorisch und die Bedingungen WN und SN zu der Gruppe Niederkalorisch zusammengefasst. Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt. ** P 0,01; * P 0,05 für Bonferroni-korrigierte Paarvergleiche im Falle eines signifikanten ANOVA Energieintervention * Zeit Interaktionseffektes ( ++ P 0,01). N = Cortisol Die Energieintervention führte nach vergleichbaren Nüchtern-Konzentrationen des Serum-Cortisols (P 0,24 für alle Vergleiche) während des ersten Tages zu einer signifikanten Veränderung des Cortisol-Profils (hoch-/niederkalorisch * Zeit-Interaktion: P = 0,010; Abb. 19). Post-hoc Analysen zeigten, dass die Cortisollevel um 18:45 Uhr unter niederkalorischer Ernährung im Vergleich zur hochkalorischen Ernährung erhöht waren (183,43 ± 14,18 nmol/l vs. 139,75 ± nmol/l, P = 0,001). Am nächsten Morgen bestanden zwischen den vier Bedingungen keine Unterschiede in den Nüchtern-Cortisolwerten (Baselinewert zwischen 07:00 und 08:00 Uhr: P > 0,05 für alle Paarvergleiche). Die orale Gabe einer definierten Menge Glukose führte in der niederkalorischen im Vergleich zur hochkalorischen Bedingung zu einer höheren postprandialen Cortisolantwort (dargestellt als prozentuale Veränderung vom Baselinewert; hoch-/niederkalorisch * Zeit Interaktion, P = 0,026; Abb. 19). Es konnte kein Effekt der Schlaf-Wach-Intervention auf die postprandialen Cortisolkonzentrationen nachgewiesen werden (Schlaf/Wach * Zeit Interaktion, P = 0,28). 59

70 3. Ergebnisse a) b) Abbildung 19: Serum-Insulinprofil während einer hochkalorischen oder niederkalorischen Ernährung (a) und die darauf folgende OGTT Antwort nach entweder physiologischen Schlaf oder vollständigen Schlafentzuges (b). 60

71 3. Ergebnisse a) Am ersten Tag vor der Schlafintervention wurden die Probanden entweder hoch- (1,5*TEE) oder niederkalorisch (0,5*TEE) ernährt. Da die Erfassung der Serum- Cortisolkonzentrationen vor der Schlafintervention stattfand, wurden die Bedingungen WH (Wach-Hochkalorisch; schwarzer Kreis) und SH (Schlaf-Hochkalorisch; weißer Kreis) zu der Gruppe Hochkalorisch (gestrichelte Linie) und die Bedingungen WN (Wach-Niederkalorisch; schwarzes Dreieck) und SN (Schlaf-Niederkalorisch; weißes Dreieck) zu der Gruppe Niederkalorisch (gestrichelte Linie) zusammengefasst. b) Am zweiten Tag nach der Schlafintervention wurden die Serum- Cortisolkonzentrationen vor und nach der Gabe von 75g Glukose gemessen. Die Nüchternwerte (zwischen 07:00 und 08:00 Uhr) wurden als Baseline zusammengefasst. Die Insulinantwort auf die orale Glukosegabe ist als prozentuale Veränderung vom Baselinewert (B) dargestellt. Da statistische Analysen keinen Effekt der Schlafintervention zeigten, wurden die Bedingungen WH und SH zu der Gruppe Hochkalorisch und die Bedingungen WN und SN zu der Gruppe Niederkalorisch zusammengefasst. Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt. ** P 0,01; * P 0,05 für Bonferroni-korrigierte Paarvergleiche im Falle eines signifikanten ANOVA Energieintervention * Zeit Interaktionseffektes ( ++ P 0,01). N = Gedächtnistests Die initiale Lernleistung im deklarativen Gedächtnistest (Wortpaar-Assoziations- Test) war zwischen den vier Bedingungen vergleichbar. So war weder in der Anzahl der richtig erinnerten Wortpaare im Kriteriumsversuch [Versuch bei dem mind. 60% (24 Wortpaare) der 40 Wortpaare richtig benannt wurden], noch in der Anzahl der Versuche, um das Kriterium von 24 richtig erinnerten Wortpaaren zu erreichen, ein Unterschied zu erkennen (ANOVA hoch- /niederkalorisch * Schlaf/TSD Interaktion: P 0,14; Tab. 4). Bei der Lernleistung am nächsten Tag zeigte sich jedoch, dass unabhängig von der Energieintervention am Vortag, die Probanden nach nächtlichem Schlaf sich an mehr Wortpaare erinnern konnten, als nach einer Nacht vollständigen Schlafentzuges (Schlaf/TSD ANOVA-Haupteffekt: P = 0,045; hoch- /niederkalorisch ANOVA-Haupteffekt: P = 0,76; Tab. 4 und Abb. 20) Auch in der Tippleistung (Anzahl richtiger Tippsequenzen im Fingertapping- Test) der Probanden während der Lernphase konnten keine Unterschiede zwischen den vier Bedingungen festgestellt werden (ANOVA hoch- /niederkalorisch * Schlaf/TSD Interaktion: P = 0,93; Tab. 4). Ein Vergleich der Tippleistung beim Informationsabruf am nächsten Tag zeigte einen starken Trend im Interaktionseffekt zwischen der Schlaf/TSD-Bedingungen und der Energieintervention (P = 0,053) sowie einen Haupteffekt der 61

72 3. Ergebnisse Energieintervention (P = 0,021), jedoch nicht der Schlafintervention (P = 0,18) (Tab. 4). Post-hoc-Vergleiche ergaben, dass eine der nächtlichen Schlafdeprivation vorausgehende hochkalorische Ernährung zu einer Steigerung der Tippleistung führte, die vergleichbar mit der Leistungssteigerung nach nächtlichem Schlaf war (P 0,75 für alle Paar-Vergleiche; Abb. 20). Dagegen führte eine niederkalorische Ernährung gefolgt von nächtlichem Schlafentzug am nächsten Tag im Vergleich zu den drei anderen Bedingungen zu einer geringeren Tippleistung (P 0,05 für alle Paarvergleiche, Abb. 20). Die Leistungssteigerung des Fingertappings zwischen der Lernepisode am ersten Tag und der Abrufepisode am nächsten Tag war in der Schlafbedingung unabhängig von der Energieintervention (P = 0,83 für den Paarvergleich Abb. 20) 62

73 3. Ergebnisse Abbildung 20: Einfluss hoch- und niederkalorischer Ernährung auf die Gedächtnisleistung nach Schlaf oder Schlafentzug. Am ersten Tag nach der Lernphase (08:00 Uhr) wurden die Probanden (N=14) entweder hoch- (1,5 * TEE) oder niederkalorisch (0,5 * TEE) ernährt, gefolgt von einer Nacht des Schlafentzuges oder des physiologischen Schlafes. (A) Die deklarative Gedächtnisleistung ist dargestellt als durchschnittlicher Prozentwert der richtig erinnerten Wortpaare in der Abrufphase (10:30 Uhr nach Schlaf oder Schlafentzug). Die richtig erinnerten Wortpaare im Kriteriumsversuch der Lernphase wurden als 100% festgelegt. (B) Die prozedurale Gedächtnisleistung ist dargestellt als durchschnittlicher Prozentwert der Anzahl der richtig getippten Tippsequenzen der drei Testblöcke in der Abrufphase. Dabei wurde die durchschnittliche Tippleistung in am Ende der Lernphase (Testblock 10-12) als 100% festgelegt. Alle Daten sind dargestellt als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes. * P 0,05; *** P 0,001 für den gepaarten t-test im Falle eines signifikanten ANOVA-Haupteffektes und einem sehr starken Trend beim Interaktionseffekt (P = 0,053) (angepasst nach Herzog et al., 2012). 63

74 3. Ergebnisse Tabelle 4: Deklarative und prozedurale Gedächtnisleistung Schlaf/HK Schlaf/NK TSD/HK TSD/NK ANOVA Schlaf/TSD ANOVA HK/NK Anzahl der richtigen Wortpaare Lernphase 27,9 ± 0,7 27,9 ± 0,8 30,0 ± 0,9 28,1 ± 1,1 P =0,20 P =0,33 P =0,27 Versuche bis zum Erreichen des Kriteriums 1,7 ± 0,2 1,8 ± 0,2 1,8 ± 0,2 1,4 ± 0,1 P =0,26 P =0,39 P =0,14 Abrufphase 25,4 ± 1,0 25,7 ± 1,3 25,4 ± 1,5 24,0 ± 1,7 P =0,43 P =0,63 P =0,46 Leistungsveränderung (in % des Baselines) 91,4 ± 3,3 92,3 ± 4,2 84,2 ± 3,2 85,2 ± 4,7 P =0,045 P =0,76 P =0,99 Anzahl richtiger Tippsequenzen Lernphase 19,9 ± 1,6 19,7 ± 1,0 20,1 ± 1,3 19,7 ± 1,7 P =0,91 P =0,73 P =0,93 Abrufphase 22,4 ± 1,7 22,9 ± 1,2 23,4 ± 1,6 20,3 ± 1,9 P =0,46 P =0,15 P =0,14 Leistungsveränderung (in % des Baselines) 114,5 ± 5,0 116,4 ± 3,6 116,4 ± 3,1 102,6 ± 2,7 P =0,18 P =0,021 P =0,053 ANOVA Schlafintervention/ Energieintervention Gedächtnisleistung im Wortpaar-Assoziations-Test und im Fingertapping-Test vor und nach einer Nacht des physiologischen Schlafes oder kompletten Schlafentzuges. Vor der Schlafintervention, aber nach der Lernphase (08:00 Uhr), wurden die Probanden (N=14) entweder hoch- (1,5*TEE) oder niederkalorisch (0,5*TEE) ernährt. Die Leistung in der Lernphase ist für den Wortpaar-Assoziations-Test durchschnittliche Anzahl der richtig erinnerten Wortpaare im Kriteriumsversuch (60% richtig erinnerte Wortpaare) und für den Fingertapping-Test als durchschnittliche Anzahl der richtig getippten Fingersequenzen in den letzten drei Test-Blöcken dargestellt. Die Leistung in der Abrufphase des Fingertapping-Tests bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl der richtig getippten Fingersequenzen in den drei Test-Blöcken. Die Leistungsveränderung ist als Prozentwert der Lernphase (=100%) festgelegt. Alle Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes dargestellt. TSD = vollständiger Schlafentzug, HK = hochkalorisch, NK = niederkalorisch (angepasst nach Herzog et al., 2012)

75 3. Ergebnisse Schlafarchitektur Die Schlafarchitektur unterschied sich nicht zwischen der hochkalorischen und niederkalorischen Bedingung (für alle Vergleiche P 0,23; Tab. 5). Somit blieb der nächtliche Schlaf unbeeinflusst von der vorausgegangenen Energieintervention. Der prozentuale Anteil der einzelnen Schlafphasen entsprach in beiden Bedingungen der eines natürlichen physiologischen Schlafes (Schäuble et al., 2005). Tabelle 5: Schlafarchitektur nach vorausgehender hochkalorischer (1,5 * TEE) und niederkalorischer (0,5 * TEE) Ernährung Hochkalorisch Niederkalorisch P-Wert Gesamtschlafzeit (min) 391,53 ± 6,73 394,17 ± 4,48 0,76 S1 (%) 5,23 ± 0,95 4,77 ± 1,12 0,65 S2 (%) 53,51 ± 1,85 55,93 ± 2,06 0,36 S3 (%) 9,34 ± 1,53 13,95 ± 3,70 0,23 S4 (%) 9,81 ± 0,84 8,02 ± 1,20 0,27 REM (%) 17,35 ± 1,53 15,44 ± 1,85 0,34 WASO (%) 2,73 ±0,69 2,04 ± 0,592 0,38 MT (%) 1,97 ±0,90 3,52 ± 2,16 0,49 Die Daten sind dargestellt als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwertes. Die prozentualen Werte beziehen sich auf die Gesamtschlafzeit (TST). WASO = Wachzeit nach dem Einsetzen des Schlafes; S1 = Schlafstadium 1; S2 = Schlafstadium 2, SWS = Tiefschlaf (slow-wave sleep), REM = rapid eye movement Schlaf, MT = movement time. Die P-Werte wurden errechnet unter Verwendung des Student`s t-test. N=15. Das Müdigkeitsempfinden war erwartungsgemäß nach Schlaf weniger stark ausgeprägt, als nach TSD (Schlaf/TSD * Zeit-Interaktionseffekt: P = 0,029). Dies war unabhängig von der vorausgehenden Energieintervention (hoch- (niederkalorisch*zeit-interaktionseffekt: P = 0,273). 65

76 4. Diskussion K A P I T E L 4 4. Diskussion 4.1 Experiment Selektive Störung des Tief- aber nicht des REM- Schlafes beeinträchtigt die morgendliche Glukosetoleranz Ziel des Experimentes 1 war zu untersuchen, wie sich eine Veränderung der Schlafarchitektur unter physiologischer Schlafdauer auf die Glukosehomöostase sowie die Appetit- und Hungerregulation am nächsten Tag auswirkt. Hierzu wurde im Vergleich zu regulärem Schlaf und einer REM- Schlaf-Störung der Einfluss nächtlicher Tiefschlafsuppression auf die Regulation des Glukosestoffwechsels untersucht. Es wurde angenommen, dass der Tiefschlaf eine bedeutende Rolle in der Regulation des Glukosestoffwechsels spielt und eine nächtliche Unterdrückung des Tiefschlafes zu einer beeinträchtigten Glukosehomöostase am nächsten Morgen führt. Tatsächlich konnte im Rahmen des Experiments 1 diese Hypothese bestätigt werden. So konnte gezeigt werden, dass eine Nacht selektiver Tiefschlafsuppression unter physiologischer Schlafdauer zu einer verschlechterten Glukosetoleranz und einer Abnahme der Insulinsensitivität führte. Im Gegensatz dazu blieb die Regulation des Glukosestoffwechsels durch die nächtliche Störung des REM-Schlafes unbeeinflusst. Dies deutet darauf hin, dass insbesondere der Tiefschlaf eine restaurative Funktion für die Glukosehomöostase einnimmt. Die Daten dieser Studie bestätigen und erweitern vorausgegangene Beobachtungen die zeigten, dass eine subchronische Störung des Tiefschlafes mit einer Reduktion der Glukosetoleranz assoziiert ist (Tasali et al., 2008a). So berichteten die Autoren, dass eine 3-tägige Suppression des Tiefschlafes im Vergleich zum regulären Schlaf bei 9 gesunden Probanden im Rahmen eines intravenösen Glukosetoleranz-Tests zu einer ~25%igen Reduktion der 66

77 4. Diskussion Insulinsensitivität führte, die jedoch nicht mit einem gleichzeitigen Anstieg der akuten Insulinantwort (AIR) assoziiert war. Dies resultierte in einer ~ 20% Abnahme des Dispositions-Index. Die Ergebnisse von Tasali et al. geben einen ersten Hinweis auf eine mögliche Bedeutung des Tiefschlafes in der Regulation des Glukosestoffwechsels, jedoch wurde von dieser Arbeitsgruppe kein vergleichbares Störschema außerhalb des Tiefschlafes durchgeführt. Es kann somit nicht differenziert werden, ob die beobachteten Effekte schlafstadienspezifisch oder auf eine generelle Störung des Schlafes zurückzuführen waren. Darüber hinaus wurden die Ergebnisse möglicherweise durch Geschlechtsunterschiede beeinflusst. So waren vier der neun untersuchten Probanden weiblich. Geschlechterspezifische Unterschiede in der Regulation des Glukosestoffwechsels sind wissenschaftlich belegt. Es wurde berichtet, dass prämenopausale Frauen im Vergleich zu Männern höhere postprandiale Glukosekonzentrationen aufweisen (Blaak, 2008). Darüber hinaus unterliegt die Insulinsensitivität bei Frauen einer Veränderung im Verlaufe des Menstruationszyklus. Im Vergleich zur Follikelphase ist die Insulinsensitivität in der Lutealphase reduziert (Escalante Pulido und Alpizar, 1999; Yeung et al., 2010). Auch die Einnahme oraler steroidaler Kontrazeptiva geht mit einer Abnahme der Insulinsensitivität einher (Perseghin et al., 2001). Des Weiteren ist bekannt, dass nicht nur die Regulation der Glukosehomöostase, sondern auch des Schlafes geschlechtsabhängiger Veränderungen unterliegt. So wurde berichtet, dass bei Männern, jedoch nicht bei Frauen, im Alter von Jahren eine Abnahme des prozentualen Tiefschalfanteils zu verzeichnen war (Ehlers und Kupfer, 1997). Basierend auf diesem Hintergrund ist es vorstellbar, dass aufgrund von geschlechtsanhängigen Unterschieden im postprandialen Glukosestoffwechsel sowie in der Schlafarchitektur sich eine Störung des Tiefschlafes zwischen den Geschlechtern unterschiedlich auf die Glukosehomöostase auswirkt. Um eine solche Beeinflussung zu vermeiden, wurde im Experiment 1 der Einfluss einer Tiefschlafsuppression ausschließlich an männlichen Probanden untersucht. Unter Ausschluss einer geschlechtsbedingten Beeinflussung der Glukosehomöostase konnte bestätigt werden, dass bei jungen Männern eine Störung des Tiefschlafes zu einer verschlechterten morgendlichen Glukosehomöostase führt. 67

78 4. Diskussion In einer weiteren Untersuchung konnte gezeigt werden, dass zwei Nächte unspezifischer Schlaffragmentierung mit einer Abnahme der Insulinsensitivität und der Glukoseeffektivität 4 während eines ivgtt am nächsten Morgen assoziiert waren (Stamatakis und Punjabi, 2010). Auf den ersten Blick widersprechen diese Befunde den Ergebnissen des Experiments 1, da die Daten von Stamatakis und Punjabi (2010) darauf hindeuten, dass auch eine Störung des Schlafes unabhängig von einer Störung spezifischer Schlafstadien zu einer Beeinträchtigung der Glukosehomöostase führt. Bei einer genaueren Betrachtung fällt allerdings auf, dass das gewählte Störmuster, zur Generierung einer unspezifischen Schlaffragmentierung, unbeabsichtigt zu einer deutlichen Abnahme der Tiefschlaf-Dauer führte. Der durchschnittliche prozentuale Anteil des Tiefschlafes in den Experimentalnächten der Studie von Stamatakis und Punjabi (2010) (Nacht 1: SWS = ~ 4%; Nacht 2: SWS = ~ 6%) ist mit dem durchschnittlichen prozentualen Anteil des Tiefschlafes in der Tiefschlafsuppressionsnacht des Experiments 1 (SWS = ~ 4%) vergleichbar. Es ist daher möglich, dass die von Stamatakis und Punjabi (2010) unter unspezifischer Schlaffragmentierung berichtete Abnahme der Insulinsensitivität sowie der Glukoseeffektivität hauptsächlich auf die Abnahme der Tiefschlafdauer zurückzuführen ist und somit die Befunde des Experiments 1 bestätigen würde. Erweiternd zu der Studie von Stamatakis und Punjabi (2010) und Tasali et al. (2008) zeigen die Ergebnisse des Experiments 1, dass bereits eine einzige Nacht der Tiefschlafsuppression unter physiologischer Schlafdauer zu einer Beeinträchtigung der Glukosehomöostase am nächsten Morgen führt. Dies macht deutlich, dass die Schlafarchitektur per se einen entscheidenden Einfluss auf die Regulation der Glukosehomöostase nimmt. Es stellt sich natürlich grundsätzlich die Frage warum insbesondere eine Verkürzung der Tiefschlafdauer solch kritische Effekte auf die metabolische Regulation, mit drastischen Konsequenzen für die Glukosehomöostase, ausübt. Auch wenn die Daten dieser Studie keinen Aufschluss darüber geben können, mag eine mögliche Erklärung für diese Frage in dem Einfluss des Tiefschlafes auf das neuroendokrine System liegen. So zeigten frühere Studien, dass SWS 4 Glukoseeffektivität beschreibt den Effekt, dass Glukose selber unter basalen Insulinleveln die Glukoseaufnahme steigert und die hepatische Glukoneogenese unterdrückt (Bergman et al., 1979; Tokuyama und Suzuki, 1998) 68

79 4. Diskussion die sekretorische Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse hemmt (Born und Fehm, 1998). Darüber hinaus berichteten Brandenberger et al. (2001) dass während des Tiefschlafes, die Herzfrequenzvariabilität, einem Index der sympathisch-vagalen Balance (Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996), reduziert war. Erste Hinweise über die Auswirkung experimenteller Tiefschlafsuppression auf die Aktivität der HPA-Achse und des sympathischen Nervensystems liefert die Studie von Stamatakis und Punjabi (2010). Diese Arbeitsgruppe zeigte, dass eine zweitägige unspezifische Schlaffragmentierung, die mit einer drastischen Abnahme der Tiefschlafdauer assoziiert war, zu einem Anstieg der morgendlichen Cortisollevel und der Aktivität des sympathischen Nervensystems führte. Es ist experimentell belegt, dass eine Erhöhung der adrenokortikalen Aktivität sowie der Aktivität des sympathischen Nervensystems mit einer Beeinträchtigung des Glukosemetabolismus assoziiert ist (Andrews und Walker, 1999; Deibert und DeFronzo, 1980; van Raalte et al., 2009). In diesem Zusammenhang liegt die Annahme nahe, dass eine Suppression des Tiefschlafes einerseits den Nadir der sekretorischen Aktivität der HPA-Achse, der typischerweise in der SWS-reichen ersten Nachthälfte auftritt, abschwächt und andererseits die Aktivität des sympathischen Nervensystems erhöht und folglich die morgendliche Glukosetoleranz beeinträchtigt. Im Widerspruch zu dieser Annahme stehen jedoch die Ergebnisse von Tasali et al. (2008a), die zeigten, dass eine dreitägige Suppression des Tiefschlafes nicht mit einer Veränderung der Cortisollevel assoziiert war. Dennoch berichteten die Autoren, dass eine subchronische Tiefschlafsuppression, unter Verwendung einer Spektralanalyse der Herzratenvariabilität, mit einer ~ 14%igen Erhöhung der sympathovagalen Balance assoziiert war. Einschränkend muss an dieser Stelle gesagt werden, dass ein möglicher stimulierender Effekt subchronischer Tiefschlafsuppression auf die kortikotrope Achse durch eine fehlende Power (n=9) sowie mögliche geschlechtsspezifische Effekte ( = 5; = 4) in der Studie von Tasali et al. (2008a) unentdeckt geblieben sein könnte. So ist bekannt, dass geschlechtsspezifische Unterschiede in der HPA-Achsen Aktivität sowohl im normalen Tagesverlauf als auch in Stresssituationen existieren (Kudielka und Kirschbaum, 2005; Van Cauter et al., 1996). Eine Vielzahl von Studien zeigte, 69

80 4. Diskussion dass akuter psychischer Stress (z.b. durch freie Reden, Kopfrechenaufgaben, akademischen Prüfungen) bei jungen Männern zu einer höheren Cortisolantwort führte als bei Frauen (Kudielka und Kirschbaum, 2005). Es ist daher vorstellbar, dass eine Schlafverkürzung bzw. ein Schlafentzug bei Männern einen stärkeren Anstieg der Cortisollevel induziert als bei Frauen und somit durch den Einschluss beider Geschlechter in der Studie von Tasali et al. (2008a) ein möglicher Einfluss auf die Cortisollevel überlagert wurde. Darüber hinaus wurden in der Studie von Tasali et al. das 24-Stunden Cortisolprofil als durchschnittlicher Mittelwert für den Tag untersucht. Diese Darstellung ermöglicht keine differenzierte Betrachtung des Cortisolverlaufs, so dass Unterschiede im Tages- und Nachtverlauf des Cortisols möglicherweise unentdeckt blieben. Unter Berücksichtigung der vorgestellten Befunde sowie wissenschaftlicher Erkenntnisse, dass sowohl eine Erhöhung der Cortisolkonzentrationen als auch der Sympathikusaktivität zu einer Abnahme der Insulinsensitivität führen (Andrews und Walker, 1999; Deibert und DeFronzo, 1980; van Raalte et al., 2009), erscheint es vorstellbar, dass die im Rahmen des Experiments 1 beobachtete Beeinträchtigung der morgendlichen Glukosehomöostase in Folge einer Störung des Tiefschlafes möglicherweise auf eine Erhöhung der Cortisolkonzentrationen und/oder einer erhöhten Sympathikusaktivität zurückzuführen ist. Ein weiterer Erklärungsansatz für die beeinträchtigte morgendliche Glukosetoleranz nach einer Nacht der Tiefschlafsuppression mag möglicherweise in einer Steigerung proinflammatorischer Prozesse zu finden sein. So wurde nachgewiesen, dass eine bidirektionale Beziehung zwischen Schlaf und Markern systemischer Entzündungsprozesse wie TNF-α, IL-1ß und Interleukin-6 (IL-6) besteht (Krueger, 2008; Krueger et al., 2011; Mullington et al., 2010). In diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass eine Woche moderater Schlafdeprivation mit einer Erhöhung der TNF-α- Level sowie der IL- 6-Level assoziiert war (Vgontzas et al., 2004). In einer weiteren Studie zeigte sich, dass eine 5-tägige Verkürzung des nächtlichen Schlafes auf 4 Stunden zu einer verstärkten Expression von IL-1ß, IL-6 und IL-17 führte (van Leeuwen et al., 2009). Darüber hinaus zeigten verschiedene Untersuchungen auf, dass eine negative Korrelation zwischen der Tiefschlafdauer und nächtlichen bzw. morgendlichen IL-6-Konzentrationen bestand (Burgos et al., 2006; Hong et al., 70

81 4. Diskussion 2005; Thomas et al., 2011). Dagegen scheint der REM-Schlaf positiv mit der IL- 6-Sekretion zu korrelieren (Redwine et al., 2000; Thomas et al., 2011). Zusätzlich wurde berichtet, dass bei postmenopausalen Frauen eine inverse Korrelation zwischen der EEG Delta-Power und den IL-1ß-Leveln vorzufinden war (Prinz et al., 2000). Es wird angenommen, dass chronische, inflammatorische Prozesse einen Prädiktor für die Entstehung von T2DM darstellen (Wang et al., 2013). In diesem Zusammenhang erscheint es möglich, dass die in Experiment 1 durchgeführte Tiefschlafsuppression mit einer Erhöhung proinflammatorischer Prozesse einherging. Dies könnte infolge zu der beobachteten Beeinträchtigung der Glukosehomöostase geführt haben. In einer weiteren experimentell kontrollierten Studie konnten jedoch kein Einfluss einer zweitägigen unspezifischen Schlaffragmentierung, die mit einer drastischen Abnahme des Tiefschlaf-Dauer assoziiert war, auf Marker systemischer Entzündungsprozesse (IL-6; hoch-sensitives C-reaktives Protein) nachgewiesen werden (Stamatakis und Punjabi, 2010). Die Daten meiner Studie gewähren keinen Einblick in die zu Grunde liegenden Mechanismen, die die beobachteten Effekte nächtlicher Tiefschlafsuppression auf die morgendliche Regulation des Glukosestoffwechsels erklären könnten. Aus diesem Grund sollten weitere experimentelle Studien durchgeführt werden, um einen mechanistischen Einblick in den Zusammenhang zwischen dem Tiefschlaf und der Glukosehomöostase zu erhalten und um einen möglichen Einfluss des Tiefschlafes auf die Stressachsenaktivität sowie Marker systemischer Entzündungsprozesse und die Konsequenzen für die Glukosehomöostase zu untersuchen. Es stellt sich weiter die Frage, ob die beobachteten Veränderungen in der Glukosetoleranz einen pathophysiologischen Wert besitzen und somit von klinischer Relevanz sind oder eher einen physiologischen Adaptationsprozess darstellen. In diesem Zusammenhang ist es von Bedeutung, dass der Schlaf, insbesondere der Tiefschlaf, mit einer Abnahme des zerebralen Energieverbrauchs assoziiert zu sein scheint. So konnte durch Positron- Emmissions-Tomographie (PET) Untersuchungen gezeigt werden, dass der zerebrale Glukoseverbrauch während des Tiefschlafes bis zu 44%, im Vergleich zum Wachzustand, sank (Maquet et al., 1990). Weitere tierexperimentelle 71

82 4. Diskussion Studien zeigten, dass der NREM-Schlaf, insbesondere der Tiefschlaf, mit einem kortikalem sowie gesamtzerebralen Anstieg der extrazellulären Glukoselevel assoziiert war (Dash et al., 2013; Naylor et al., 2012; Netchiporouk et al., 2001; van den Noort, 1968). Darüber hinaus wurde in einer weiteren tierexperimentellen Untersuchungen demonstriert, dass während der ersten Stunden des spontanen Schlafes die Konzentrationen an Adenosintriphosphat (ATP; der wichtigste zelluläre Energieträger) in wach-aktiven Gehirnregionen anstiegen und dass dieser Anstieg mit der Delta-Aktivität (0,5-4,5 Hz) im NREM-Schlaf korrelierte (Dworak et al., 2010). Weiterführend deuten Tierstudien darauf hin, dass ein Anstieg des zerebralen Adenosins, einem Abbauprodukt des ATPs, sowohl mit einer Zunahme der Schlafdauer als auch einer Zunahme der Schlafqualität, gekennzeichnet durch einen Anstieg des Tiefschlafes während der NREM-Schlafphasen, assoziiert ist (Basheer et al., 1999; Benington et al., 1995b; Porkka-Heiskanen et al., 2013; Radulovacki, 1985). Darüber hinaus existieren tierexperimentelle Hinweise auf eine restaurative Funktion des Tiefschlafes im Hinblick auf die zentralnervösen Energiespeicher. So berichteten Karnosky et al. (1983), dass während des Tiefschlafes eine 70%ige Steigerung der zerebralen Glycogenspeicher im Vergleich zur Wachzeit zu beobachten war (Karnovsky et al., 1983). Eine fortschreitende Schlafdeprivation führte dagegen zu einer Abnahme der zerebralen Glycogenspeicher (Benington und Heller, 1995a; Brown, 2004; Gruetter, 2003; Kong et al., 2002). Diese Daten deuten darauf hin, dass der Tiefschlaf eine bedeutende Rolle für die zerebrale Energiehomöostase spielt. Somit könnte eine Suppression des Tiefschlafes möglicherweise zu einer Steigerung des zerebralen Energieverbrauchs führen und folglich den zerebralen Glukosebedarf erhöhen. In diesem Zusammenhang könnte der beobachtete Anstieg der Blutglukoselevel nach einer Störung des Tiefschlafes als eine physiologische Energiebereitstellung interpretiert werden, um einen erhöhten neuroenergetischen Bedarf des Gehirns zu decken. Die Daten meiner Studie scheinen auf der anderen Seite auch von klinischer Relevanz zu sein. So ist eine gestörte Glukosetoleranz eine Vorstufe in der Pathogenese von T2DM. In diesem Zusammenhang stellt eine verringerte Schlafqualität infolge eines gestörten Tiefschlafes möglicherweise einen Risikofaktor für die Entstehung von T2DM dar. Da im Rahmen des Experiments 72

83 4. Diskussion 1 jedoch nur die Akuteffekte nächtlicher Tiefschlafsuppression untersucht wurden, kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei einer chronischen Tiefschlafsuppression ein Gewöhnungseffekt einsetzt und sich die Regulation des Glukosestoffwechsels wieder normalisiert. Andersherum ist es möglich, dass eine länger anhaltende oder stärker ausgeprägte Periode der REM-Schlaf- Störung auch zu einer Beeinträchtigung der Glukosehomöostase führen könnte. Darüber hinaus deuten die Daten meines Experiments darauf hin, dass eine leichte Störung des Tiefschlafes, wie sie in der REM-Schlaf-Bedingung zu beobachten war, die Insulinsensitivität und die Glukosetoleranz am nächsten Tag nicht beeinflusst. Es scheint daher möglich, dass in Abhängigkeit vom Grad der Tiefschlafstörung die Regulation des Glukosestoffwechsels am nächsten Morgen beeinflusst wird. So ist möglichweise eine moderatere Verkürzung der Tiefschlafdauer, wie sie beispielsweise bei Patienten mit einer primären Insomnie beschrieben wurde [durchschnittliche prozentuale Tiefschlafdauer von 10,9% ± 7,4% bei einer Gesamtschlafdauer von 391,1 ± 53,4 Min (Baglioni et al., 2014)], nicht ausreichend, um die Glukosehomöostase zu beeinträchtigen. Dennoch wurde durch eine Vielzahl von Studien ein Zusammenhang zwischen der selbstberichteten Schlafqualität und dem Risiko für die Entstehung von T2DM bestätigt (Cappuccio et al., 2010). Zusätzlich wurde berichtet, dass insbesondere der Tiefschlaf in der dysregulierten Schlafarchitektur bei Patienten mit T2DM reduziert war (Pallayova et al., 2010). Diese Beobachtungen unterstützen die Annahme, dass der Tiefschlaf eine wichtige Rolle in der Regulation der Glukosehomöostase spielt. So könnte auch die reduzierte Insulinsensitivität/Glukosetoleranz bei Patienten mit einem obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) (Tasali et al., 2008b) auf die dysregulierte Schlafarchitektur und der damit assoziierten verkürzten Tiefschlafdauer, die häufig bei Patient mit OSAS beobachtet wurde (Heinzer et al., 2001; Himanen et al., 2004a), zurückzuführen sein. Die genaue Ursachen- Wirkungsbeziehung ist jedoch unklar. So wurde berichtet, dass Hypoxie per se die systemische Glukosetoleranz negativ beeinflusste (Oltmanns et al., 2004) und dass eine nächtliche intermittierende Hypoxie mit einem erhöhten Risiko für T2DM assoziiert war (Muraki et al., 2010). Nichtsdestotrotz ist die verkürzte Tiefschlafdauer bei Patienten mit OSAS mit dem hier präsentierten Studiendesign gut vergleichbar. So berichteten Morisson et al. (2001), dass der 73

84 4. Diskussion Tiefschlaf bei Patienten mit einem unbehandelten OSAS im Vergleich zu gesunden Probanden bei einer vergleichbaren Gesamtschlafzeit (TST) reduziert war und bei durchschnittlich 2,8 % ± 3,5 % der TST lag. Dies deutet darauf hin, dass die fragmentierte Schlafarchitektur und die damit verbundene Verkürzung der Tiefschlafdauer eine mögliche Ursache für die erhöhte Prävalenz von T2DM bei OSAS-Patienten darstellt (Pamidi und Tasali, 2012). Darüber hinaus zeigten Studien, dass übergewichtige und adipöse Menschen, auch unabhängig von dem Vorhandensein eines OSAS, im Vergleich zu Normalgewichtigen eine verkürzte Tiefschlafdauer aufwiesen (Mokhlesi et al., 2012). Die Daten des Experiments 1 lassen daher vermuten, dass die häufig bei Adipositas beobachtete Störung der Glukosehomöostase (Wang et al., 2005) möglicherweise durch eine verminderte Schlafqualität und einer damit einhergehenden Verkürzung der Tiefschlafdauer begünstigt bzw. verstärkt wird. Diese Annahme wird durch eine Querschnittsstudie von Koren et al. (2011) untermauert, die ergab, dass bei adipösen Jugendlichen, unabhängig vom Vorhandensein eines OSAS, ein positiver Zusammenhang zwischen der Tiefschlafdauer und der Insulinsekretion sowie ein negativer Zusammenhang zwischen der Tiefschlafdauer und den Glukosekonzentrationen bestand Keine Effekte nächtlicher Tiefschlaf- und REM-Schlaf- Störung auf die Regulation des Appetits und der Nahrungsaufnahme Basierend auf vorausgehenden Studien, die zeigten, dass sowohl die Schlafdauer als auch die Schlafqualität einen Risikofaktor für die Entstehung von Übergewicht/Adipositas darstellten (Cappuccio et al., 2008; Jennings et al., 2007; Logue et al., 2014), wurde im Rahmen des Experiments 1 zusätzlich untersucht, wie sich eine kontrollierte Störung der Schlafarchitektur, unabhängig von der Schlafdauer, auf die Regulation des Appetits und der Nahrungsaufnahme auswirkt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass weder eine nächtliche Störung des Tiefschlafes noch des REM-Schlafes die morgendliche Sekretion der beiden appetitregulierenden Hormone Ghrelin und Leptin beeinflusste. Auch das Hunger- und Appetitempfinden sowie die Nahrungsaufnahme während eines 74

85 4. Diskussion Buffettests wurden durch die vorausgehenden Schlafinterventionen nicht beeinflusst. Die Daten dieses Experiments stehen in Einklang mit vorausgehenden Studien. So zeigte die Arbeitsgruppe um Stamatakis, dass eine zweitägige unspezifische Schlaffragmentierung die peripheren Leptinkonzentrationen nicht beeinflusste (Stamatakis und Punjabi, 2010). Das Störprotokoll dieser Arbeitsgruppe führte unbeabsichtigter Weise im Vergleich zum ungestörten Schlaf, bei einer gleichbleibenden Gesamtschlafdauer, zu einer drastischen Reduktion der Tiefschlafdauer. Somit bestätigen diese Daten die Ergebnisse des Experiments 1 und deuten gemeinsam darauf hin, dass eine Suppression des Tiefschlafes bei gleichbleibender Gesamtschlafdauer die Leptin-Konzentrationen nicht verändert. In einer weiteren Studie wurde im Rahmen einer 24-Stunden- Untersuchung der Einfluss einer Schlaffragmentierung auf das Appetitempfinden (erfasst über eine visuelle Analogskala) sowie die endokrine Appetitregulation (Leptin, Ghrelin) untersucht (Gonnissen et al., 2012). Es wurde berichtet, dass die nächtliche Störung des Schlafes, die mit einer Abnahme des REM-Schlafes und einer Zunahme von S2 assoziiert war, weder die Leptin- noch die Ghrelinkonzentrationen im Laufe des folgenden Tages beeinflusste. Trotzdem empfanden die Probanden am Nachmittag nach der Schlaffragmentierung ein geringeres Sättigungsempfinden und wiesen nach dem Abendessen ein verstärktes Verlangen zu essen auf (ebd.). Einschränkend sollte zu diesen Befunden jedoch gesagt werden, dass das Studiendesign einige Fragen aufwirft. So berichten, die Autoren, dass keine Unterschiede in der Wachzeit zwischen dem regulären Schlaf und dem fragmentierten Schlaf bestanden (Gonnissen et al., 2012). Das Studiendesign gab jedoch vor, dass die Probanden alle 90 Min. durch einen Alarm geweckt wurden. So ist es verwunderlich, dass eine solch drastische Störung des Schlafes nicht mit einer erhöhten Wachzeit einhergeht. Es stellt sich ferner die Frage, ob die beobachteten Effekte auf das Verlangen zu essen und das Sattheitsempfinden nicht möglicherweise, auf eine verstärkte nächtliche Stressachsenaktivierung in Folge des häufigen Weckens zurückzuführen sind. Im Kontrast zu diesen Befunden, zeigten Rutters et al. (2012) in einer aktuellen Studie, dass bei einer physiologischen Schlafdauer von durchschnittlich 441,8 ± 75

86 4. Diskussion 49 Min. (~ 7,5 Std.) die Tiefschlafdauer bei gesunden, jungen Männern am Morgen (vor dem Frühstück) positiv mit dem Sattheitsempfinden und negativ mit dem Hungergefühl sowie den Ghrelin- und Cortisolkonzentrationen korrelierte. Eine positive Korrelation wurde zwischen der REM-Schlaf-Dauer und den Ghrelin- sowie Cortisolkonzentrationen beschrieben. Es bestand keine Beziehung zwischen der Tiefschlaf- oder REM-Schlaf-Dauer und den Leptinleveln (Rutters et al., 2012). Kontrovers ist auch die Datenlage bezüglich des Einflusses einer vollständigen oder partiellen Schlafrestriktion auf die Sekretion der beiden appetitregulierenden Hormone Leptin und Ghrelin. So berichten einige Studien von einer Abnahme der Leptinlevel in Folge einer Schlafverkürzung (Spiegel et al., 2004a; Spiegel et al., 2004b) während andere Untersuchungen eine Erhöhung der Leptinlevel nach einem verkürzten Schlaf zeigten (Bosy-Westphal et al., 2008; Hayes et al., 2011; Markwald et al., 2013; Omisade et al., 2010; Reynolds et al., 2012; Simpson et al., 2010a) oder keine Effekte nachweisen konnten (Calvin et al., 2013; Nedeltcheva et al., 2009b; Nedeltcheva et al., 2010; Schmid et al., 2008; Schmid et al., 2009a). Ein vergleichbares Bild ergibt sich auch in Hinblick auf Ghrelin. So deuten Studien darauf hin, dass eine Schlafrestriktion zu einem Anstieg der Ghrelinkonzentrationen führt (Hogenkamp et al., 2013; Nedeltcheva et al., 2010; Schmid et al., 2008; Spiegel et al., 2004b). Andere Studien berichteten dagegen von einer Abnahme der Ghrelinkonzentrationen in Folge eines verkürzten Nachtschlafes (Markwald et al., 2013) oder konnten keine Effekte nachweisen (Bosy-Westphal et al., 2008; Calvin et al., 2013; Nedeltcheva et al., 2009b; Schmid et al., 2008). Diese Inkonsistenz könnte durch Unterschiede im Studiendesign und der Studienpopulation sowie dem Grad der Schlafverkürzung begründet sein. So zeigte die Arbeitsgruppe um Schmidt et al. (2008), dass nach einer Nacht vollständiger, nicht aber partieller Schlafrestriktion (4 Stunden) die Gesamt- Ghrelinlevel im Vergleich zum habituellen Schlaf (7 Stunden) am nächsten Morgen signifikant erhöht waren (Schmid et al., 2008). Ferner deuten zwei Studien darauf hin, dass eine Erhöhung der Ghrelinkonzentrationen in Folge eines verkürzten Nachtschlafes nur unter der Bedingung einer negativen Energiebilanz (Energieverbrauch > Energieaufnahme) erfolgt (Nedeltcheva et al., 2009b; Nedeltcheva et al., 2010). Unter Berücksichtigung dieser Aspekte 76

87 4. Diskussion scheint es daher möglich, dass eine Nacht der Tiefschlafsuppression einen zu schwachen Stimulus darstellt, um die morgendlichen Ghrelin-Konzentrationen zu beeinflussen. In diesem Zusammenhang muss darüber hinaus erwähnt werden, dass in meiner Studie sowie in vielen anderen, die physiologische Veränderung des Gesamt-Ghrelinlevels untersucht wurde. Für die orexigene Wirkung ist jedoch eine Acetylierung des Ghrelins durch die Ghrelin-O-Acyl- Transferase notwendig (Lim et al., 2011). Das acetylierte Ghrelin bildet nur einen geringen Anteil des Gesamt-Ghrelins (acetyliertes Ghrelin: 10%: desacetyliertes Ghrelin: 90%) (Delporte, 2013). So mag es sein, dass durch die Bestimmung des Gesamt-Ghrelins Veränderungen in dem orexigen wirkenden acetylierten Ghrelin unentdeckt blieben. In Hinsicht auf die widersprüchliche Datenlage bezüglich der Auswirkung eines Schlafmangels auf die Leptinkonzentrationen scheint das Geschlecht der Studienpopulation möglicherweise eine Rolle zu spielen. So ist auffällig, dass in Studien, die einen hemmenden bzw. keinen Effekt nächtlicher Schlafrestriktion auf Leptinkonzentrationen berichteten ausschließlich Männer untersucht wurden (Benedict et al., 2011; Mullington et al., 2003; Schmid et al., 2008; Schmid et al., 2009a; Spiegel et al., 2004a), während Studien die ausschließlich an Frauen durchgeführt wurden bzw. beide Geschlechter einschlossen, einen entgegengesetzten Effekt fanden (Bosy-Westphal et al., 2008; Omisade et al., 2010; Pejovic et al., 2010; Simpson et al., 2010b). Da das Experiment 1 nur an Männern durchgeführt wurde, ist nicht auszuschließen, dass eine Nacht der Tiefschlaf- bzw. REM-Schlaf-Störung bei Frauen möglicherweise zu einer Veränderung der Leptinlevel führen könnte. Dies ist jedoch nur eine Vermutung und sollte durch weitere Untersuchungen bestätigt werden. Neben den Leptin- und Ghrelinkonzentrationen blieben sowohl die ad libitum Nahrungsaufnahme sowie das Hunger- und Appetitempfinden unbeeinflusst von den vorausgegangenen Schlafinterventionen. Da sowohl Leptin als auch Ghrelin zentrale Hormone in der Regulation der Nahrungsaufnahme sind (Gao und Horvath, 2007), ist es nicht verwunderlich, dass bei vergleichbaren Leptinund Ghrelinkonzentrationen keine Veränderungen im Appetit- und Hungerempfinden sowie der Nahrungsaufnahme zwischen den drei experimentellen Bedingungen zu beobachten waren. 77

88 4. Diskussion Neuere Studien lassen jedoch vermuten, dass auch die zerebrale Energieversorgung eine entscheidende Rolle in der Regulation der Nahrungsaufnahme spielt. So zeigten Jauch-Chara et al. (2012), dass die intranasale Gabe von Insulin, vermittelt über eine Erhöhung der neuronalen Energielevel, die Nahrungsaufnahme reduzierte. Darüber hinaus deuten sowohl tier- als auch humanexperimentelle Studien darauf hin, dass eine Unterdrückung des Tiefschlafes zu einer Abnahme des zerebralen Energiestatus führt (Dworak et al., 2010; Karnovsky et al., 1983; Maquet, 1995). In diesem Zusammenhang erscheint es möglich, dass ein erhöhter zerebraler Energiebedarf in Folge einer Tiefschlafsuppression nicht nur zu einer verschlechterten Glukosetoleranz führt (Abschnitt 4.1.1), sondern auch unabhängig von einer Veränderung der peripheren Leptin- und Ghrelinkonzentrationen die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Im Rahmen des Experiments 1 konnte jedoch kein Effekt nächtlicher Tiefschlafsuppression auf die Nahrungsaufnahme nachgewiesen werden. Dies mag möglicherweise darauf zurückzuführen sein, dass die Nahrungsaufnahme im Rahmen eines reichhaltigen Buffettests erfasst wurde. Die Gesamt-Kalorienaufnahme war unter allen drei experimentellen Bedingungen sehr hoch und deckte fast vollständig den Grundumsatz der Probanden. Es wurde bereits beschrieben, dass die Nahrungsaufnahme von der Menge der angebotenen Nahrung abhängt (Raynor und Wing, 2007). So ist es möglich, dass durch das reichhaltige Buffet und die damit verbundene übermäßige Nahrungsaufnahme schwache Effekte der Schlafinterventionen auf die Nahrungsaufnahme unentdeckt blieben. Darüber hinaus mag die zeitliche Begrenzung der Erfassung der Nahrungsaufnahme dazu geführt haben, dass mögliche Effekte der Schlafinterventionen nicht erfasst werden konnten. So wurden das Appetit-/ und Hungerempfinden sowie die Nahrungsaufnahme nur an dem der Schlafintervention folgenden Morgen/Vormittag bestimmt. Es können somit keine Aussagen über den Tagesverlauf der Nahrungsaufnahme getroffen werden. Eine Studie der Arbeitsgruppe um Broussard et al. (2008) deutet jedoch darauf hin, dass möglicherweise in den Abendstunden Unterschiede im Hungerempfinden sowie in der Nahrungsaufnahme zu erwarten gewesen wären. So berichtete diese Arbeitsgruppe, dass zwei Nächte der Tiefschlafsuppression im Vergleich zum regulären Schlaf nachmittags/abends 78

89 4. Diskussion mit einer 19%igen Steigerung des Hungerempfindens assoziiert waren. Darüber hinaus wurde in den meisten Studien, die den Einfluss der Schlafdauer auf die Nahrungsaufnahme untersuchten, nur ein negativer Effekt gefunden, wenn die Nahrungsaufnahme des gesamten Tages erfasst wurde (Bosy-Westphal et al., 2008; Brondel et al., 2010; Markwald et al., 2013; Nedeltcheva et al., 2009b; Schmid et al., 2009a; St-Onge et al., 2011). Obwohl keine Effekte der Tiefschlafsuppression auf das Hunger- /Appetitempfinden und die Nahrungsaufnahme gefunden werden konnten, war die morgendliche postprandiale Insulin/Glukagon-Ratio in Folge nächtlicher Tiefschlafsuppression erhöht. Neben der Bedeutung von Insulin für die zelluläre Glukoseaufnahme, ist bekannt, dass Insulin anabole Prozesse wie die Lipogenese im weißen Fettgewebe stimuliert (Saltiel und Kahn, 2001). Glukagon dagegen ist bekannt dafür katabole Stoffwechselwege zu aktivieren (Habegger et al., 2010). Folglich könnte die erhöhte Insulin/Glukagon-Ratio, wie es in dieser Studie zu sehen war, als eine Verschiebung von einer eher katabolen Stoffwechsellage des Organismus hin zu einer eher anabolen Stoffwechsellage interpretiert werden. Diese Annahme wird gestützt durch die Befunde, dass die Tiefschlafdauer negativ mit dem BMI und den Hüftumfang assoziiert ist (Rao et al., 2009). Darüber hinaus wurde berichtet, dass bei jungen Männern die Tiefschlafdauer negativ mit der Energiebalance (= Energieaufnahme -Energieverbrauch) korreliert, während zwischen der REM- Schlaf-Dauer und der Energiebalance ein positiver Zusammenhang berichtet wurde (Rutters et al., 2012) Limitationen An dieser Stelle sollten einige Limitationen des Experiments 1 genannt werden. Als erstes war die durch die akustischen Störungen induzierte Abnahme der REM-Schlaf-Dauer in der REM-Bedingung weniger ausgeprägt, als die der Tiefschlafdauer in der SWS-Bedingung. Dies mag durch die divergenten Eigenschaften der beiden Schlafstadien in Hinsicht auf die EEG-Veränderungen infolge von akustischen Stimuli begründet sein. So wurde gezeigt, dass die EEG-Antwort auf eine steigende Intensität eines akustischen Stimulus am niedrigsten während des REM-Schlafes ausfällt (Williams et al., 1964). Dies 79

90 4. Diskussion deutet darauf hin, dass der REM-Schlaf per se schwieriger zu stören ist, als der Tiefschlaf. Darüber hinaus führt die Präsentation akustischer Stimuli in Abhängigkeit vom jeweiligen Schlafstadium zu einer Aktivierung unterschiedlicher Hirnareale (Maquet et al., 1996; Portas et al., 2000). Nichtsdestotrotz unterschied sich weder die Gesamtanzahl noch die Gesamtdauer der akustischen Stimuli zwischen der SWS- und der REM- Bedingung. Darüber hinaus war der Arousal-Index zwischen der SWS- und REM-Bedingung vergleichbar, jedoch in beiden Fällen signifikant zum regulären Schlaf erhöht. Dies bestätigt eine generelle Effizienz in der Störung des REM- Schlafes. Natürlich kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine stärkere Abnahme der REM-Schlaf-Dauer möglicherweise nicht zu vergleichbaren Effekten führen könnte, wie sie unter der Tiefschlaf-Suppressionsbedingung zu beobachten waren. Dennoch fand in der SWS-Bedingung die akustische Störung des Schlafes überwiegend in der ersten Nachthälfte statt, wohingegen die akustische Störung des REM-Schlafes überwiegend in der zweiten Nachthälfte stattfand. Dies spricht für die Annahme, dass eine Störung des Schlafes in der ersten, SWS-reichen Nachthälfte die morgendliche Glukosetoleranz verschlechtert, während eine vergleichbare Störung in der zweiten, REM-Schlaf-reichen Nachthälfte keine Effekte auf die Glukosetoleranz ausübt. Eine weitere Begrenzung der Interpretation der Ergebnisse stellt die Wahl der Studienpopulation dar. So wurden in diese Studie ausschließlich junge, gesunde, männliche Probanden eingeschlossen. Es ist bekannt, dass der natürliche Prozess des Alterns mit einer Abnahme der Gesamtschlafdauer einhergeht. Diese Abnahme der Gesamtschlafdauer ist insbesondere mit einer Reduktion der Tiefschlafdauer assoziiert (Van Cauter et al., 2000). Somit können die Ergebnisse dieser Studie nicht generell auf ältere Personen übertragen werden. Des Weiteren ist bekannt, dass geschlechtsspezifische Unterschiede in der Regulation der Glukosehomöostase bestehen (Basu et al., 2006). Darüber hinaus scheinen auch die Effekte einer Schlafverkürzung auf die Leptinkonzentration geschlechtsabhängig beeinflusst zu werden (Abschnitt 4.1.2). Somit sollte in weiteren Studien überprüft werden, ob möglicherweise geschlechtsspezifische oder altersabhängige Unterschiede in der Bedeutung 80

91 4. Diskussion der Schlafarchitektur, insbesondere des Tiefschlafes, für die Regulation der Glukosehomöostase sowie der Nahrungsaufnahme bestehen. 4.2 Experiment Niedrig- im Vergleich zur hochkalorischen Ernährung beeinträchtigt die morgendliche Glukosetoleranz unabhängig vom Schlaf Eine Vielzahl von Studien belegt eine Beeinträchtigung der Glukosehomöostase in Folge einer nächtlichen Schlafverkürzung oder eines kompletten Schlafentzuges (Lucassen et al., 2012; Morselli et al., 2012). Der Einfluss einer experimentell kontrollierten Veränderung der Kalorienzufuhr ist in diesem Zusammenhang jedoch noch weitestgehend unbekannt. Im Rahmen des zweiten Experiments wurde daher untersucht, wie sich eine Nacht vollständigen Schlafentzuges im Vergleich zum regulären Schlaf, unter vorausgehender hoch- (1,5 * TEE) oder niederkalorischer Ernährung (0,5* TEE), auf die morgendliche Regulation des Glukosestoffwechsels auswirkt. Entsprechend der jeweiligen Bedingung führte eine hochkalorische Ernährung (Tag 1: :00 Uhr) zu einer signifikanten Erhöhung der Glukose- und Insulinkonzentrationen. Auch das Cortisolprofil wurde durch die gezielte Veränderung der Kalorienaufnahme beeinflusst. Dies resultierte in erhöhten Cortisolkonzentrationen am frühen Abend (18:45 Uhr) des ersten Interventionstages in der niederkalorischen Bedingung. Interessanterweise blieb die morgendliche Regulation des Glukosestoffwechsels sowie der HPA- Achsen-Aktivität in Folge eines nächtlichen Schlafentzugs unverändert. Vielmehr wurden die morgendlichen Insulin-, Glukose- und Cortisol-Profile durch die Kalorienaufnahme des Vortages beeinflusst. So waren die morgendlichen Nüchtern-Insulinwerte am zweiten Tag in Folge der hochkalorischen Ernährung trotz gleichbleibender Glukose- und Cortisolkonzentrationen erhöht. Die Gabe einer definierten Menge Glukose im Rahmen eines OGTTs führte in der niederkalorischen Bedingung zu einer erhöhten Insulin-, Glukose- und Cortisolantwort. Diese Daten deuten darauf hin, dass für die Tag-für-Tag-Regulation des Glukosestoffwechsels nicht der Schlaf per se, sondern die Energieversorgung entscheidend ist. 81

92 4. Diskussion Die Ergebnisse des Experiments 2 stehen im Einklang mit einer kürzlich veröffentlichten Untersuchung, die zeigte, dass eine 14-tägige Schlafrestriktion (5,5 Std. vs. 8,5 Std.) unter einer hypokalorischen Ernährung (90% des REEs) bei übergewichtigen/adipösen Erwachsenen die Glukosehomöostase im Rahmen eines OGTTs nicht beeinflusst (Nedeltcheva et al., 2012). Weiterführende Untersuchungen am darauf folgenden Tag zeigten jedoch, dass nach Kontrolle für Veränderungen in der Körperzusammensetzung und der Interventionsreihenfolge die subchronische Schlafrestriktion mit einer 25%igen Abnahme des Dipositionsindex (1.Phase der Insulinantwort * Insulinsensitivität) und einer 26%igen Abnahme der Insulinsensitivität (im Rahmen eines ivgtts) assoziiert war. Gegensätzlich zu diesen Befunden waren die 24-Stunden Insulinkonzentrationen bei vergleichbaren Glukoseleveln in der Schlafrestriktionsbedingung reduziert (ebd.). Eine weitere Studie der gleichen Arbeitsgruppe zeigte darüber hinaus, dass eine 14-tätgige Schlafrestriktion (5,5 Std. vs. 8,5 Std.) unter einer positiven Energiebalance bei übergewichtigen Erwachsenen zu einer reduzierten Glukosetoleranz, einer Abnahme der Insulinsensitivität und einem Anstieg der Glukoseeffektivität führte (Nedeltcheva et al., 2009a). Die Ergebnisse dieser beiden Studien scheinen somit im Kontrast zu den Daten meines Experiments zu stehen. Erklärungsansätze für diese Wiedersprüche sind in der Auswahl der Probanden sowie im Studiendesign zu finden. So wurden in beiden Studien der Arbeitsgruppe um Nedeltcheva ausschließlich übergewichtige/adipöse Probanden eingeschlossen. Es ist bekannt, dass übergewichtige/adipöse Personen ein erhöhtes Risiko für einen gestörten Glukosestoffwechsel aufweisen (Abdullah et al., 2010). Darüber hinaus deuten Daten darauf hin, dass sich die metabolische Antwort (bezogen auf den Energie- und Glukosestoffwechsel) auf eine hoch- bzw. niederkalorische Ernährung zwischen Normalgewichtigen und Übergewichtigen/Adipösen unterscheidet (Katzeff und Danforth Jr, 1989; Marques-Lopes et al., 2001; Wijngaarden et al., 2013a; Wijngaarden et al., 2013b; Wikarek et al., 2014). Unter Berücksichtigung dieser Aspekte erscheint es vorstellbar, dass ein Schlafmangel unter vorausgehender hoch- oder niederkalorischer Ernährung den Glukosestoffwechsel bei Übergewichtigen/Adipösen im Vergleich zu Normalgewichtigen unterschiedlich beeinflusst und liefert somit möglicherweise 82

93 4. Diskussion eine Erklärung, warum bei Übergewichtigen eine Schlafdeprivation unter einer vorausgehenden hochkalorischen bzw. niederkalorischen Ernährung zu einer Beeinträchtigung des Glukosestoffwechsels bzw. zu einer verbesserten Insulineffizienz führte (Nedeltcheva et al. 2009a; Nedeltcheva et al. 2012), während in meinem Experiment bei Normalgewichtigen unter beiden Bedingungen (hoch- vs. niederkalorisch) keine Effekte zu erkennen waren. Neben der Auswahl der Probanden könnte auch das unterschiedliche Studiendesign zu diesen divergenten Ergebnissen geführt haben. So erfolgte in den Studien der Arbeitsgruppe um Nedeltcheva eine subchronische (14 Tage) Verkürzung des Schlafes um ~ 2 Std. im Rahmen einer hoch- (Nedeltcheva et al., 2009a) oder niederkalorischen (Nedeltcheva et al., 2012) Ernährung. Im Experiment 2 wurden dagegen die Effekte eines akuten Schlafentzuges unter einer vorausgehenden hoch- bzw. niederkalorischen Ernährung auf den Glukosestoffwechsel untersucht. Darüber hinaus war die Kalorienrestriktion des Experiments 2 (~ 60% des REEs) stärker ausgeprägt als in der Studie von Nedeltcheva et al. (2012) (~ 90% des REEs). Während im Rahmen des Experiments 2 die hochkalorische Ernährung kontrolliert wurde, erfolgte die hochkalorische Ernährung in der Studie von Nedeltcheva et al. (2009a) durch ein kontinuierliches Nahrungsangebot, von dem sich die Probanden frei bedienen konnten. Dies führte zu einer positiven Energiebalance (zusätzlich ~ 1000 kcal pro Tag). Obwohl keine Unterschiede in der Kalorienaufnahme über die Hauptmahlzeiten bestanden, wurden in der Bedingung des verkürzten Schlafes abends mehr Kalorien über Snacks (insbesondere kohlenhydratreicher Snacks) aufgenommen (Nedeltcheva et al., 2009b). Da bekannt ist, dass die Insulinsekretion einem zirkadianen Rhythmus unterliegt und die Glukosetoleranz am Nachmittag/Abend im Vergleich zum Morgen reduziert ist (van Cauter et al., 1997), erscheint es möglich, dass das von Nedeltcheva et al. (2009b) beschriebene erhöhte abendliche Snackverhalten (insbesondere kohlenhydratreicher Lebensmittel) mit zu der beobachteten Abnahme in der morgendlichen Glukosetoleranz und Insulinsensitivität unter der Bedingung einer subchronischen Schlafverkürzung (Nedeltcheva et al., 2009a) beigetragen hat. Darüber hinaus ist zu erwähnen, dass in der Studie von Nedeltcheva et al. sich das initiale Körpergewicht der Probanden zwischen den beiden Schlafbedingungen (5,5 Std.: 77,3 ± 10,2 kg vs. 8,5 Std.: 75,0 ± 9,0 kg) 83

94 4. Diskussion signifikant unterschied (Nedeltcheva et al., 2009a Nedeltcheva et al., 2009b). Auch wenn anfänglich keine signifikanten Unterschiede in der Fettmasse (FM) zwischen den beiden Gruppen bestanden (5,5 Std.: 25,6 ± 5,9 kg vs. 8,5 Std.: 24,3 ± 6,9 kg), ist es jedoch möglich, dass aufgrund einer stärkeren (wenn auch nicht signifikanten) Zunahme der Fettmasse unter einer hochkalorischen Ernährung die Probanden in der Schlafrestriktionsbedingung am Ende der Studienbedingung eine erhöhte Fettmasse aufwiesen. Es ist bekannt, dass eine Zunahme der Fettmasse (insbesondere des abdominalen Fettgewebes) die Insulinsensitivität beeinträchtigt (Patel und Abate, 2013; Rattarasarn, 2006). In diesem Zusammenhang erscheint es vorstellbar, dass die beobachtete Abnahme der Insulinsensitivität/Glukosetoleranz in der Schlafrestriktionsbedingung durch eine möglicherweise erhöhte Fettmasse begünstigt wurde. Auch die Auswahl der Methodik zur Erfassung der Glukosetoleranz bzw. Insulinsensitivität mag einen Einfluss auf die Ergebnisse genommen haben. So berichteten Nedeltcheva et al. (2012), dass eine 14-tägige Schlafverkürzung (um ~ 2 Std.) bei einer gleichzeitigen Restriktion der Kalorienaufnahme im Rahmen eines OGTTs die Glukosetoleranz nicht beeinflusst. Wurde die Regulation des Glukosestoffwechsels jedoch durch einen ivgtt untersucht, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine Schlafverkürzung im Vergleich zum habituellen Schlaf unter gleichzeitiger Nahrungsrestriktion die morgendliche Insulinsensitivität sowie den Dispositionsindex reduziert. Eine Betrachtung der 24-Stunden Insulinsekretion zeigte dagegen, dass diese nach einer vorausgehenden Schlaf- und Nahrungsrestriktion, bei gleich bleibenden Glukosekonzentrationen, reduziert war und deutet somit auf eine verbesserte Insulineffizienz hin. Basierend auf diesen Befunden kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wahl einer anderen Methodik zur Untersuchung der Glukosehomöostase nicht möglicherweise zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt hätte. Der orale Glukosetoleranz-Test ist dennoch ein physiologisches und weitverbreitetes Untersuchungsverfahren, um die Glukosetoleranz und Insulinsensitivität zu erfassen (Soonthornpun et al., 2003). Ein weiterer Erklärungsansatz für die divergenten Ergebnisse kann möglicherweise im zerebralen Energiestoffwechsel gefunden werden. Eine 84

95 4. Diskussion Vielzahl von tier- und humanexperimenteller Untersuchungen deuten darauf hin, dass während des Schlafes und insbesondere während des Tiefschlafes der zerebrale Energieverbrauch sinkt (Dworak et al., 2010; Maquet et al., 1990) und zerebrale Energiespeicher aufgefüllt werden können (Benington and Heller, 1995a; Scharf et al., 2008). Vice vera scheint eine Schlafverkürzung bzw. ein Schlafentzug den zerebralen Energiebedarf zu erhöhen (Cirelli and Tononi, 1999; Dworak et al., 2011; Nikonova et al., 2010; Porkka-Heiskanen et al., 2000). In diesem Zusammenhang ist es denkbar, dass die häufig nach Schlafdeprivation beobachtete Störung der peripheren Glukosetoleranz im Vergleich zum habituellen Schlaf (Spiegel et al., 1999; van Leeuwen et al., 2010; Buxton et al., 2010a; Nedeltcheva et al., 2009a; Schmid et al., 2011) einen Adaptationsmechanismus darstellen um eine verstärkte Glukoseversorgung des Gehirns zu gewährleisten und somit einen erhöhten zerebralen Energiebedarf aufgrund einer verkürzten Schlafdauer auszugleichen. Darüber hinaus ist es vorstellbar, dass im Experiment 2 durch eine hochkalorische Ernährung am Vortag ein durch nächtlichen Schlafentzug induzierter Anstieg des zerebralen Energiebedarfs ausgeglichen wurde und somit am nächsten Morgen keine Unterschiede in der Regulation des Glukosestoffwechsels festgestellt werden konnten. Es ist jedoch möglich, dass eine subchronische Schlafrestriktion dagegen zu einem erhöhten zerebralen Energiebedarf führt, der durch eine gleichzeitige hochkalorische Ernährung nicht ausgeglichen werden kann. So stellt die von der Arbeitsgruppe um Nedeltcheva (2009a) beobachtete Abnahme der Insulinsensitivität in Falle einer Schlafrestriktion unter einer hyperkalorischen Ernährung möglicherweise einen bereits beschriebenen physiologischen Anpassungsmechanismus dar, um einen erhöhten zerebralen Energiebedarf auszugleichen. Auch die gleichzeitig beobachtete Erhöhung der Glukoseeffektivität spiegelt möglicherweise eine gesteigerte zerebrale Glukoseaufnahme wider, um einen erhöhten zerebralen Energiebedarf zu decken (Nedeltcheva et al., 2009a). Eine vorausgehende Studie zeigte bereits, dass bei Übergewichtigen, im Vergleich zu Normal- und Untergewichtigen, die zerebralen Hochenergiephosphate reduziert sind (Schmoller et al., 2010). Da Übergewicht nur in Folge einer positiven Energiebalance entsteht, deutet diese Studie darauf hin, dass trotz einer positiven Energiebalance ein zerebrales Energiedefizit aufgebaut werden kann. 85

96 4. Diskussion Darüber hinaus erscheint es möglich, dass unter der Bedingung einer hypokalorischen Ernährung die energiesparende Funktion des Schlafes nicht ausreichend ist, um eine verstärkte zerebrale Energieanforderung infolge einer kalorischen Restriktion (Oltmanns et al., 2008) auszugleichen. Dies würde erklären, warum die morgendliche Glukoseregulation unter vorausgehender hoch- oder niederkalorischer Ernährung trotz eines nächtlichen Schlafentzuges unverändert blieb. Da im Rahmen des Experiments 2 jedoch keine Parameter des zerebralen Energiestoffwechsels erfasst wurden, sind dies reine Annahmen, die durch zukünftige Untersuchungen überprüft werden sollten. Dennoch stellen die Ergebnisse des Experiments 2 wichtige Erkenntnisse für die Interpretation der Daten von vergangenen und zukünftigen Studien dar, die den Zusammenhang zwischen Schlaf und Energiemetabolismus untersuchten bzw. untersuchen werden. So konnte im Rahmen des Experiments 2 klar gezeigt werden, dass ein akuter Schlafentzug unter vorausgehender hoch- oder niederkalorischer Ernährung den morgendlichen Glukosestoffwechsel nicht beeinflusste. Vielmehr wurde die morgendliche Glukoseregulation durch die Kalorienaufnahme am Vortag bestimmt. Dies deutet darauf hin, dass für die morgendliche Glukosehomöostase nicht der Schlaf per se, sondern der Energieversorgungsstatus des Körpers von Bedeutung ist. Basierend auf diesen Befunden ist nicht auszuschließen, dass die Ergebnisse verschiedener Studien, die den Einfluss einer Schlafrestriktion bzw. eines vollständigen Schlafentzuges auf den Glukosestoffwechsel untersuchten, durch die Nahrungsaufnahme am Vortag beeinflusst wurden, die in einigen Untersuchungen nicht oder nur unzureichend kontrolliert oder über die in einem ungenügenden Ausmaß berichtet wurde (Benedict et al., 2011; Schmid et al., 2007; Schmid et al., 2011; Tasali et al., 2008). Die Erkenntnisse des Experiments 2 liefern somit auch eine Einschränkung bei der Interpretation der Ergebnisse des Experiments 1, die darauf hindeuten, dass eine Nacht der Tiefschlafsuppression die morgendliche Glukosetoleranz und Insulinsensitivität reduziert. Da in diesem Experiment nur die abendliche Nahrungsaufnahme kontrolliert wurde, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Gesamtkalorienaufnahme des Vortages die Ergebnisse des Experiments 1 beeinflusst hat. 86

97 4. Diskussion Es stellt sich die Frage, warum die morgendliche Regulation des Glukosestoffwechsels durch die Kalorienaufnahme am Vortag beeinflusst wird. Einen möglichen Erklärungsansatz mag das veränderte Cortisolprofil unter einer nieder- im Vergleich zu einer hochkalorischen Ernährung liefern. So wiesen die Probanden am Abend des ersten Experimentaltages (18:45 Uhr) erhöhte Cortisollevel auf, wenn sie niederkalorisch ernährt wurden. Es ist bekannt, dass erhöhte Cortisolkonzentrationen die Insulinsensitivität verschlechtern (van Raalte et al., 2009). Darüber hinaus konnte in einer Studie von Plat et al. (1999) aufgezeigt werden, dass ein durch die orale Einnahme von Hydrokortison (die endogene Cortisolproduktion wurde durch die Gabe von Metyrapon gehemmt) induzierter Anstieg der Cortisolkonzentrationen am Nachmittag (17:00 Uhr) zu einem Anstieg der Glukosekonzentrationen 4-6 Stunden nach der Hydrokortison-Einnahme führte. Die Glukoselevel blieben bis zu 12 Stunden infolge der Hydrokortison-Einnahme im Vergleich zur Placebo- Bedingung erhöht. Parallel zu den erhöhten Glukosekonzentrationen waren auch die Serum-Insulinkonzentrationen sowie die Insulinsekretion erhöht (Plat et al., 1996). Basierend auf diesen Befunden ist es vorstellbar, dass die erhöhten abendlichen Cortisolkonzentrationen aufgrund der niederkalorischen Ernährung zu der verschlechterten Glukosetoleranz im Rahmen des OGTTs am nächsten Morgen führten. Des Weiteren ist es denkbar, dass die erhöhten Glukose-, Insulin- und Cortisolkonzentrationen während des OGTTs nach einer vorausgehenden kalorischen Restriktion einen Schutzmechanismus des Körpers darstellen, um eine ausreichende Glukoseversorgung von Organen, die Glukose als Energielieferanten benötigen, sicherzustellen. Es wurde bereits beschrieben, dass eine beeinträchtigte Glukosetoleranz bei jungen Männern mit einem moderaten Untergewicht (BMI: 17,6-19,8 kg/m 2 ) (Jauch-Chara et al., 2011), bei jungen Frauen mit Anorexia nervosa (Yasuhara et al., 2005) und bei Personen mit einer chronischen Unterernährung (Rao, 1984) bestand. Darüber hinaus berichtet eine steigende Anzahl von Veröffentlichungen von einer beeinträchtigten Insulinsensitivität und/oder Glukosetoleranz nach einer länger andauernden Fastenzeit (12-72 Stunden) (Hoeks et al., 2010; Mansell and Macdonald, 1990; Salgin et al., 2009; van der Crabben et al., 2008; van Herpen et al., 2013; Vendelbo et al., 2012; Webber et al., 1994) oder einer Periode (24 87

98 4. Diskussion Stunden - 7 Tage) der kalorischen Restriktion ( 50% des TEE) (Lagerpusch et al., 2012; Nygren et al., 1997; Seevaratnam et al., 2007) bei normalgewichtigen Probanden. Das Phänomen einer beeinträchtigten Insulinsensitivität durch eine Fastenperiode wurde erstmalig von Claude Bernard im Jahre 1859 beschrieben und als starvation diabetes bezeichnet (Vendelbo et al., 2012). Als mögliche Mechanismen einer verringerten Insulinsensitivität infolge einer Fastenperiode werden eine verstärkte Lipolyse, ein daraus resultierender Anstieg freier Fettsäuren (Salgin et al., 2009) sowie eine Beeinträchtigung der Insulin- Rezeptor-Signaltransduktion (Vendelbo et al., 2012) diskutiert. Es erscheint jedoch auch möglich, dass eine kalorische Restriktion zu einem verringerten zerebralen Energiestatus führt und die von mir im Rahmen des Experiments 2 beobachtete Erhöhung der Insulin-, Glukose- und Cortisolkonzentrationen während des OGTTs einen Mechanismus darstellen, um eine ausreichende Energieversorgung des Gehirns sicherzustellen (Peters et al., 2004). Da Insulin eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung des Muskelproteins spielt (Cahill, Jr., 1971), ist es darüber hinaus vorstellbar, dass der in Folge einer kalorischen Restriktion beobachtete Anstieg der peripheren Insulinkonzentration möglicherweise auch einen Schutzmechanismus des Körpers darstellt, um einen unerwünschten Proteinabbau des Köpers zu verhindern. So zeigten Fryburg et al. (1990), dass die Gabe von Insulin nach einer Fastenperiode die Proteolyse im Muskel des Vorderarms reduzierte (Fryburg et al., 1990). Auch wenn die Daten des Experiments keinen mechanistischen Einblick gewähren, wie die Kalorienversorgung am Vortag die Regulation des Glukosestoffwechsels am nächsten Morgen beeinflusst, sind die Daten von hoher klinischer Relevanz. So ist die Durchführung eines OGTTs ein klassisches Screeningverfahren zur Diagnose einer gestörten Glukoseverwertung, Diabetes mellitus und Gestationsdiabetes. Obwohl eine Kohlenhydratzufuhr von > 150 g/tag über drei Tage vor der Durchführung eines OGTTs empfohlen wird (Kerner und Brücke, 2012), findet die Ernährung des Vortages häufig in der Auswertung eines OGTTs keine Berücksichtigung. Die Daten des Experiments 2 zeigen jedoch deutlich, dass eine kalorische Restriktion am Tag vor der Durchführung eines OGTTs möglicherweise zu einer Fehldiagnose führen könnte. Aufgrund des Studiendesigns beruhte die Differenz in der Energiezufuhr (150% des TEEs vs. 50% des TEEs) jedoch 88

99 4. Diskussion alleine auf der Kohlenhydrataufnahme. Daher kann keine Differenzierung stattfinden, ob die verschlechterte morgendliche Glukosetoleranz in der niederkalorischen Bedingung auf eine geringere Kalorienzufuhr oder eine geringere Kohlenhydrataufnahme am Vortag zurückzuführen ist. Jedoch lag nur bei einem der 16 untersuchten Probanden die Gesamtkohlenhydrataufnahme während des ersten Experimentaltages unter 150 g, eine Menge die ausreichend erscheint, um eine Beeinträchtigung der Glukosetoleranz in Folge eines Kohlenhydratmangels zu verhindern (Fontana et al., 2010). Trotzdem sollte in weiteren Studien überprüft werden, ob Unterschiede in der Energieaufnahme unabhängig von der aufgenommenen Kohlenhydratmenge den Glukosestoffwechsel am nächsten Tag beeinflussen Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Gedächtniskonsolidierung unter Schlaf und Schlafentzug Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass Schlaf nicht nur eine bedeutende Rolle für die Energiehomöostase sondern auch für die Gedächtnisbildung spielt. So belegen immer mehr Untersuchungen, dass ein verkürzter Schlaf zu einer verringerten Gedächtnisleistung am nächsten Tag führt (Diekelmann et al., 2009; Diekelmann und Born, 2010; Stickgold, 2005, Stickgold und Walker, 2005, Rasch und Born, 2013, Walker und Stickgold, 2006). Die Frage, ob die dem Schlaf vorausgehende Nahrungsaufnahme einen weiteren Modulator der Gedächtnisbildung darstellt wurde allerdings in den bisherigen Untersuchungen nicht berücksichtigt. Vor diesem Hintergrund wurde im Rahmen des zweiten Experiments der Einfluss der Nahrungsaufnahme während des Tages auf die nächtliche Gedächtnisbildung unter Schlaf- und Schlafentzug-Bedingungen untersucht. Die Ergebnisse meiner Studie zeigen, dass die Anzahl der richtig erinnerten Wortpaare nach Schlafentzug im Vergleich zum habituellen Schlaf reduziert war, wobei dieser Effekt sich als unempfindlich gegenüber der Veränderung der Energiezufuhr am Vortag darstellte. Im Gegensatz dazu war der Zuwachs der prozeduralen Gedächtnisinhalte nach Schlafdeprivation reduziert (niederkalorische Bedingung). Diese Reduktion konnte jedoch durch eine energetische Überversorgung des Körpers während des vorangegangenen Tages ausgeglichen werden. Insgesamt konnten nach einer vorausgehenden 89

100 4. Diskussion hochkalorischen Ernährung keine Unterschiede in der prozeduralen Gedächtnisleistung zwischen der Schlaf- und Schlafdeprivationsbedingung festgestellt werden. Darüber hinaus zeigt meine Untersuchung, dass unter der Bedingung eines nächtlichen Schlafes weder die prozedurale noch die deklarative Gedächtnisleistung durch eine Veränderung der Kalorienaufnahme am Vortag beeinflusst wurde. Der in der niederkalorischen Bedingung beobachtete Zuwachs in der prozeduralen sowie deklarativen Gedächtnisleistung nach nächtlichem Schlaf steht in Einklang mit der bestehenden Literatur. So berichten eine Vielzahl von Studien, dass der Schlaf, nach dem Erwerb neuer Informationen bzw. Fähigkeiten, die Abfragewerte prozeduraler und deklarativer Gedächtnistests am folgenden Tag verbessert (Diekelmann et al., 2009; Diekelmann und Born, 2010; Stickgold, 2005, Stickgold und Walker, 2005, Rasch und Born, 2013, Walker und Stickgold, 2006). In Erweiterung dieser Erkenntnisse zeigt meine Studie, dass die Konsolidierung prozeduraler Fähigkeiten nicht nur schlafabhängig ist, sondern auch durch den energetischen Versorgungsstatus des Köpers beeinflusst wird. So führte eine über den Tag verteilte kalorische Überversorgung im Fingertapping-Test zu einem vergleichbaren Leistungszuwachs zwischen der Schlaf- und der TSD-Bedingung. Eine kalorische Unterversorgung führte hingegen nach TSD zu einer schlechteren Gedächtnisleistung im Vergleich zur Schlafbedingung. Eine mögliche Erklärung liefern bereits erwähnte Studien, die zeigten, dass eine verlängerte Wachzeit mit einem erhöhten zerebralen Energiebedarf assoziiert war (Benington and Heller, 1995; Dworak et al., 2010; Maquet, 1995). Es erscheint somit möglich, dass es unter der Schlafdeprivationsbedingung zu einem erhöhten zerebralen Energieverbrauch kam, der durch eine hyperkalorische jedoch nicht durch eine hypokalorische Ernährung am Vortag ausgeglichen werden konnte. Darüber hinaus vermehren sich die Hinweise, dass die Gedächtniskonsolidierung einen energieabhängigen Prozess darstellt. So wird angenommen, dass der Prozess der Langzeitpotenzierung (LTP), durch eine langanhaltende Verstärkung der synaptischen Übertragung, einen grundlegenden Mechanismus der neuronalen Plastizität und folglich der Gedächtnisbildung darstellt (Martin et al., 2000; Stuchlik, 2014). Studien zeigen, 90

101 4. Diskussion dass sowohl ATP als auch ATP-Analoga die LTP in hippocampalen Neuronen induzieren (Almeida et al., 2003; Duster et al., 2014; Forghani und Krnjevic, 1995; Fujii, 2004). Im Gegenzug wird durch eine Abnahme des neuronalen Energiestatus [vermittelt durch die Gabe von 2-Deoxy-D-Glukose (Hemmung der Glykolyse), Metformin (Antidiabetikum) oder 5-Aminoimidazol-4- carboxamid-ribonukleotid (einem Analog des Adenosinmonophsphats (AMP)] eine Aufrechterhaltung der Spätphase der LTP verhindert (Potter et al., 2010). Weitere Studien deuten darauf hin, dass ein Anstieg des endogenen Adenosins über die Aktivierung von Adenosin A1-Rezeptoren einen hemmenden Einfluss auf die LTP ausübt (de Medonca and Ribeiro, 1994; Duster et al., 2014; Fujii et al., 2000; Zur et al., 2011). Darüber hinaus zeigte eine weitere Untersuchung, dass eine durch die intrazerebroventrikulare Gabe von Streptozocin vermittelte Hemmung neuronaler Insulinrezeptoren zu langanhaltenden und progressiven Defiziten in der Gedächtnisbildung bei Ratten führte (Lannert und Hoyer, 1998). Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass Glukose den Hauptenergielieferanten für das Gehirn darstellt, stehen diese Beobachtungen in Einklang mit humanexperimentellen Studien, welche darauf hinweisen, dass eine Störung innerhalb der Regulation des Glukosestoffwechsels mit einer Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung assoziiert ist (Jauch-Chara et al., 2007; Messier et al., 1997; Ravona-Springer et al., 2012). Darüber hinaus deuten Untersuchungen darauf hin, dass eine Glukosegabe sowohl vor als auch nach dem Erlernen neuer Informationen bei gesunden Erwachsenen zu einer verbesserten Gedächtnisleistung führt (Hall et al., 1989; Sünram-Lea et al., 2002), wobei dieser Effekt auch noch 24 Stunden nach der Glukosegabe nachweisbar zu sein scheint (Manning et al., 1992; Manning et al., 1998; Sünram-Lea et al., 2002). In diesem Kontext erscheint es daher vorstellbar, dass der Schlaf über seine energiesparende Funktion die Konsolidierung von Gedächtnisinhalten begünstigt. Diese Annahme wird durch vorausgehende Studien bekräftigt, die zeigten, dass Verbesserungen in der Fingerfertigkeit, welche im Rahmen eines Fingertapping-Tests erfasst wurden, robuster nach länger dauerndem Schlaf als nach einem Kurzschlaf waren (Diekelmann et al., 2009). Die Ergebnisse meines Experiments deuten somit darauf hin, dass der durch Schlafentzug verursachte erhöhte zerebrale Energiebedarf (Dworak et al., 2010; Maquet, 1995) durch 91

102 4. Diskussion eine energetische Überversorgung am Vortag ausgeglichen werden kann und somit energieabhängige Prozesse der prozeduralen Gedächtniskonsolidierung aufrechterhalten werden können. Im Gegensatz zum prozeduralen Gedächtnis konnte kein Effekt der Energieintervention unter TSD auf das deklarative Gedächtnis nachgewiesen werden. Dies mag darauf hindeuten, dass die Bildung des deklarativen Langzeitgedächtnisses vor allem durch schlafabhängige Prozesse begünstig wird, welche energieunabhängig sind. So wurde gezeigt, dass bereits kurze Schlafphasen die Speicherung deklarativer Informationen begünstigen (Lahl et al., 2008). Es ist jedoch möglich, dass es aufgrund meines Studiendesigns zu Interferenzen bei der Konsolidierung der prozeduralen und deklarativen Gedächtnisinhalte gekommen ist. So zeigten Brown und Robertson (2007), dass die Konsolidierung deklarativer Gedächtnisinhalte durch das Erlernen motorischer Fähigkeiten gestört wird. Andersherum wurde die Konsolidierung prozeduraler Gedächtnisinhalte durch das Erlernen deklarativer Gedächtnisinhalte gestört. Da diese Effekte nur nach Schlafentzug, nicht aber nach dem habituellen Schlaf, zu beobachten waren, schlussfolgerten die Autoren, dass es während des Schlafes zu einer Trennung der deklarativen und prozeduralen Systeme kommt, die ein unabhängiges Funktionieren dieser beiden Gedächtnissysteme ermöglicht. Wird jedoch der Schlaf unterdrückt, kann eine solche Entkopplung nicht stattfinden (ebd). Da im Rahmen meiner Studie der Wortpaar-Assozaitions-Test (deklaratives Gedächtnis) dem Fingertapping-Test (prozedurales Gedächtnis) vorausging, erscheint es möglich, dass der Schlafentzug zu Interferenzen bei der Konsolidierung des prozeduralen und deklarativen Gedächtnisinhalte führte und somit die Konsolidierung prozeduraler Gedächtnisinhalte begünstigt wurde. Dies mag dazu geführt haben, dass in der TSD-Bedingung nur beim prozeduralen nicht aber beim deklarativen Gedächtnis eine Leistungssteigerung bei einer hyper- im Vergleich zu einer hypokalorischen Ernährung beobachtet werden konnte. Um detailliertere Einblicke in die Bedeutung der energetischen Versorgung für die schlafabhängige Gedächtniskonsolidierung zu gewinnen, sollten weitere Studien durchgeführt werden. 92

103 4. Diskussion Limitation Einige Einschränkungen sollten bei der Interpretation der Ergebnisse genannt werden. Um eine Verblindung der Energieintervention zu ermöglichen, wurden insbesondere in der hochkalorischen Bedingung die Mahlzeiten sowie die Getränke mit Maltodextrin angereichert. Somit bestand die Differenz in der Energiezufuhr allein auf einer unterschiedlich aufgenommen Menge an Kohlenhydraten. Darüber hinaus sollte als eine weitere Einschränkung erwähnt werden, dass der Interaktionseffekt zwischen der Energieintervention (hochkalorisch/niederkalorisch) und der Schlafintervention (Schlaf/TSD) einen starken Trend darstellte (P = 0,053). Es ist vorstellbar, dass aufgrund einer zu geringen Probandenanzahl ein Signifikanzwert < 0,05 verfehlt wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sollten daher durch weitere größer angelegte Studien bestätigt werden und es sollte überprüft werden, ob die beobachteten Effekte auf den Glukosestoffwechsel sowie die Gedächtniskonsolidierung reproduzierbar sind, wenn die Differenzen in der Energiezufuhr nicht nur auf der Aufnahme von Kohlenhydraten basieren. Darüber hinaus wiesen die Probanden am Morgen nach der Interventionsnacht ein stärkeres Müdigkeitsempfinden auf, wenn sie in der Nacht keine Möglichkeit hatten zu schlafen. Es ist daher möglich, dass die verschlechterte Gedächtnisleistung in der Abrufphase durch ein stärkeres Müdigkeitsempfinden beeinflusst wurde. In diesem Sinne könnte möglicherweise ein geringeres Level verfügbarer Energie nach einer Nacht des Schlafentzugs zu einer verschlechterten Abruf-Leistung geführt haben. Da jedoch alle Probanden vor der Abruf-Phase in Form eines OGTTs eine standardisierte Kalorienmenge zu sich nahmen, erscheint diese Annahme unwahrscheinlich. Eine weitere Einschränkung bildet die Auswahl der Probanden. Da bekannt ist, dass Veränderungen im Hormonhaushalt während des Menstruationszyklus sowohl den Schlaf (Walsleben, 2011) als auch den Glukosestoffwechsel (Valdes und Elkind-Hirsch, 1991) und die Gedächtnisbildung (Pompili et al., 2012) beeinflussen, wurden im Rahmen dieses Experiments ausschließlich Männer untersucht. In zukünftigen Studien sollte daher zusätzlich überprüft 93

104 4. Diskussion werden, ob meine Erkenntnisse auch auf das weibliche Geschlecht übertragbar sind. 94

105 5. Schlussfolgerungen K A P I T E L 5 5. Schlussfolgerungen Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass eine akustische Störung des Tiefschlafes zu einer Beeinträchtigung der morgendlichen Regulation des Glukosestoffwechsels führt. Die morgendliche Regulation des Appetit- /Hungerempfindens und der Nahrungsaufnahme scheint dagegen nicht durch eine Störung des Tief- bzw. des REM-Schlafes beeinflusst zu werden. Die Befunde sind trotzdem von hoher klinischer Relevanz und unterstreichen die Bedeutung einer regelmäßigen Kontrolle des Glukosestoffwechsels bei Personen mit einer Prädisposition für einen gestörten bzw. verkürzten Tiefschlaf. Eine Abnahme der Tiefschlafdauer ist unter anderem bei depressiven Patienten (Riemann et al., 2001), älteren Menschen (Van Cauter et al., 2000), OSAS (Heinzer et al., 2001; Himanen et al., 2004) sowie unter der Gabe verschiedener Medikamente, wie etwa Benzodiazepine (Achermann und Borbely, 1987,) beschrieben worden. Darüber hinaus erscheint es notwendig in weiteren Studien zu untersuchen, ob möglicherweise bei Patienten mit einer gestörten Schlafarchitektur eine Steigerung des Tiefschlafes mit einer verbesserten Glukosehomöostase einhergeht. Neben einer medikamentösen Behandlung (Walsh, 2009) deuten aktuelle Untersuchungen darauf hin, dass eine akustische Stimulation (50 ms, rosa Rauschen) (Ngo et al., 2013) oder eine transkranielle elektrische/magnetische Stimulation (Marshall et al., 2006; Massimini et al., 2007) während des Schlafes vielversprechende Methoden darstellen, um den Tiefschlaf bei Patienten mit einer gestörten Schlafarchitektur zu verbessern. Es ist daher von Bedeutung in weiteren Studien zu untersuchen, ob solche nicht-invasiven Techniken (akustische Stimulation, transkranielle elektrische/magnetische Stimulation) nicht nur zu einer Verbesserung in der Gedächtnisbildung (Marshall et al., 2006; Ngo et al., 2013) sondern auch in der Regulation des Glukose- bzw. Energiestoffwechsels beitragen könnten. Zusätzlich haben meine Untersuchungen ergeben, dass unter einer kalorischen Über- oder Unterversorgung am Vortag die morgendliche Glukosehomöostase 95

106 5. Schlussfolgerungen durch eine Nacht des Schlafentzugs nicht beeinflusst wurde. Darüber hinaus konnte erstmalig gezeigt werden, dass die prozedurale Gedächtnisleistung nach Schlafentzug mit jener nach einer Schlafphase vergleichbar war, wenn die Probanden am Vortag hochkalorisch ernährt wurden. Dieser Effekt war jedoch nicht unter der Bedingung einer kalorischen Unterversorgung wiederzufinden. Diese Befunde deuten darauf hin, dass beeinträchtigende Effekte eines akuten Schlafentzuges auf die Glukosehomöostase sowie die Konsolidierung prozeduraler Gedächtnisinhalte möglicherweise durch eine kalorische Überversorgung am Vortag ausgeglichen werden können. In Hinblick auf eine chronische Verkürzung des Schlafes ist eine kalorische Überversorgung jedoch mit Vorsicht zu betrachten, da eine positive Energiebalance zu einer Gewichtszunahme führt und über längere Sicht das Risiko für Übergewicht/Adipositas und damit verbundenen metabolischen Komplikationen erhöht. Eine angemessene Schlafhygiene ist daher unerlässlich. Eine weitere Erkenntnis meiner Arbeit ist, dass eine kalorische Restriktion unabhängig vom Schlaf die morgendliche Glukoseregulation beeinträchtigt. Dies ist aus klinischer Sicht von großer Bedeutung, da die Durchführung eines OGTTs ein klassisches Verfahren zur Diagnose einer gestörten Glukosetoleranz, T2DM oder Gestationsdiabetes darstellt. In diesem Zusammenhang weisen meine Ergebnisse darauf hin, dass eine kalorische Restriktion am Vortag zu einer Fehldiagnose im Rahmen eines OGTTs führen könnte. Darüber hinaus lassen die Ergebnisse die Annahme zu, dass bei normalgewichtigen Menschen die Durchführung einer Diät, wie es in vielen Frauenzeitschriften (z.b. zum Erreichen einer Bikinifigur ) angepriesen wird, möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Regulation des Glukosestoffwechsels führt. Daher wäre es ein wichtiger Aspekt in weiteren Studien zu untersuchen, unter welchem Grad einer kalorischen Restriktion die Glukosehomöostase bei Normalgewichtigen beeinträchtigt wird und ob durch die Dauer einer kalorischen Restriktion die Effekte auf den Glukosestoffwechsel beeinflusst werden. Angesichts der kontinuierlichen Abnahme der Schlafdauer und der beeinträchtigten Schlafqualität in unserer modernen Gesellschaft, liefern die Ergebnisse meiner Dissertation weitere Beweise, dass eine Verbesserung der 96

107 5. Schlussfolgerungen Schlafgewohnheiten einen wichtigen Beitrag zur Gesundheit und kognitiven Leistungsfähigkeit beim Menschen leisten kann. Zusätzlich weisen meine Daten darauf hin, dass neben dem Schlaf auch der kalorische Versorgungsstatus des Körpers eine wichtige Rolle für metabolische und kognitive Prozesse beim Menschen spielt. 97

108 Literaturverzeichnis Literaturverzeichnis Abdullah, A., Peeters, A., De Court, and Stoelwinder, J. (2010) The magnitude of association between overweight and obesity and the risk of diabetes: a metaanalysis of prospective cohort studies. Diabetes Res. Clin. Pract. 89, Achermann, P. and Borbely, A. A. (1987) Dynamics of EEG slow wave activity during physiological sleep and after administration of benzodiazepine hypnotics. Hum. Neurobiol. 6, Aeschbach, D., Cutler, A. J., and Ronda, J. M. (2008) A role for non-rapid-eyemovement sleep homeostasis in perceptual learning. J. Neurosci. 28, Almeida, T., Rodrigues, R. J., de, M. A., Ribeiro, J. A., and Cunha, R. A. (2003) Purinergic P2 receptors trigger adenosine release leading to adenosine A2A receptor activation and facilitation of long-term potentiation in rat hippocampal slices. Neuroscience 122, Ambrosini, M. V. and Giuditta, A. (2001) Learning and sleep: the sequential hypothesis. Sleep Med. Rev. 5, Ambrosini, M. V., Mariucci, G., Bruschelli, G., Colarieti, L., and Giuditta, A. (1995) Sequential hypothesis of sleep function. V. Lengthening of post-trial SS episodes in reminiscent rats. Physiol Behav. 58, Ambrosini, M. V., Langella, M., Gironi Carnevale, U. A., and Giuditta, A. (1992) The sequential hypothesis of sleep function. III. The structure of postacquisition sleep in learning and nonlearning rats. Physiol Behav. 51, Ambrosini, M. V., Sadile, A. G., Gironi Carnevale, U. A., Mattiaccio, A., and Giuditta, A. (1988a) The sequential hypothesis on sleep function. II. A correlative study between sleep variables and newly synthesized brain DNA. Physiol Behav. 43, Ambrosini, M. V., Sadile, A. G., Gironi Carnevale, U. A., Mattiaccio, M., and Giuditta, A. (1988b) The sequential hypothesis on sleep function. I. Evidence that the structure of sleep depends on the nature of the previous waking experience. Physiol Behav. 43, Andrews, R. C. and Walker, B. R. (1999) Glucocorticoids and insulin resistance: old hormones, new targets. Clin. Sci. (Lond) 96, Anic, G. M., Titus-Ernstoff, L., Newcomb, P. A., Trentham-Dietz, A., and Egan, K. M. (2010) Sleep duration and obesity in a population-based study. Sleep Med. 11,

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134 Appendix Appendix A1 Abkürzungsverzeichnis AIT AMP AMPA-Rezeptor ANOVA ATP AUC BMI DIT DM ebd. EEG EDTA EMG EOG GABA activity induced thermogenesis; durch körperliche Aktivität induzierte Thermogenese Adenosin-5 -monophosphat α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure-rezeptor Varianzanalyse mit Messwiederholung Adenosin-5 -triphosphat Area under the curve; Fläche unter der Kurve Body Mass Index diet induced thermogenesis; nahrungsinduzierte Thermogenese Diabetes Mellitus ebenda Elektroenzephalogramm Ethylendiamintetraessigsäure Elektromyogramm Elektrookulogramm γ-aminobuttersäure Glut-4 Glukosetransporter 4 GRND HPA-Achse IL-1ß IL-6 ivgtt kcal LDP LPT LTP MT Ground; Erdungselektrode Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse Interleukin-1ß Interleukin-6 intravenöser Glukosetoleranztest Kilokalorien Langzeitdepression laterales pontines Tegmentum Lanzeitpotenzierung Movement time 124

135 Appendix MTL MW NaCl n.s. OGTT OSAS PET REE REM NREM OR PAL SEM SLD SWS medialer Temporallappen Mittelwert Natriumchlorid nicht signifikant oraler Glukosetoleranztest obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom Positron-Emmissions-Tomographie resting energy expenditure; Ruheenergieverbrauch Rapid eye movement Non rapid eye movement Odds Ratio physischer Aktivitätslevel Standard error of mean; Standardfehler des Mittelwertes nucleus tegmentalis posterolateralis Slow-wave sleep; Tiefschlaf S1 Schlafstadium 1 S2 Schlafstadium 1 S3 Schlafstadium 1 S4 Schlafstadium 1 TEE TNF-α TSD Total energy expenditure; Gesamtenergieverbrauch Tumornekrosefaktor-α Total sleep deprivation; vollständiger Schlafentzug T2DM Diabetes Melllitus Typ 2 VAS vipag VK WASO WHO visuelle Analogskala vetrolaterales periaquäduktales Grau Variationskoeffizient Wake after sleep onset; Wachzeit nach Schlafbeginn World Health Organisation 125

136 Überhaupt nicht Überhaupt nicht Überhaupt nicht Überhaupt nicht Überhaupt nicht Überhaupt nicht Überhaupt nicht Überhaupt nicht Sehr hungrig Sehr groß Sehr groß Sehr groß Sehr groß Sehr groß Sehr groß Sehr groß Appendix A2 Visuelle Analogskala zur Erfassung des Appetits/Hungers Datum: PB: Laufnr.: Uhrzeit: Tag 1 Tag 2 Hunger Durst Appetit auf süße Lebensmittel (z.b. Eiscreme, Kuchen, Süßigkeiten) Appetit auf salzige Lebensmittel (z.b. Erdnüsse, Chips, Oliven) Appetit auf Stärkehaltige Lebensmittel (z.b. Brot, Nudeln, Cerealien) Appetit auf Obst/Gemüse (z.b. Apfel, Karotten, Kartoffeln) Appetit auf tierische Lebensmittel (z.b. Fleisch, Eier, Fisch) Appetit auf Milch/Milchprodukte (z.b. Joghurt, Quark, Käse) 126

137 Appendix A3 Stanford-Schläfrigkeits-Skala PB Nr.: Datum: Tageszeit: abends morgens Im Folgenden soll der Grad der Schläfrigkeit (wie wach fühlen Sie sich?) erhoben werden: Kreuzen Sie bitte das entsprechende Kästchen an. Schläfrigkeitsgrad Punktewert Ich fühle mich aktiv, lebhaft, aufmerksam und hellwach 1 Ich kann konzentriert arbeiten, habe aber kein Leistungshoch 2 Ich fühle mich wach, entspannt und aufnahmefähig aber nicht voll konzentriert Ich fühle mich irgendwie träge 4 Ich fühle mich träge, verlangsamt, und könnte mich hinlegen 5 Ich fühle mich schläfrig, benebelt, kämpfe gegen die Müdigkeit und würde mich lieber hinlegen Ich bin kurz vor dem Einschlafen und habe bereits Traumdeutungen schläft

138 Appendix A4 Vorlagen Wortpaar-Assoziations-Test Variante 1 Variante 2 Wort 1 Wort 2 Wort 1 Wort 2 Trinkspruch Sprichwort Frage Einwand Chaos Struktur Haut Blut Sklave König Kritik Zweifel Kugel Quadrat Uhr Kirche Sturm Windhauch Schicksal Ironie Rüstung Angriff Verlust Abnahme Andekdote Witz Kriterium Auswahl Bedürfnis Werbung Begrüßung Freundlichkeit Mangel Verzicht Neffe Großmutter Schamgefühl Körper Härte Kraft Rückschritt Vergangenheit Tal Wiese Information Inhalt Sprache Akustik Nässe Gewitter Komödie Drama Erde Stein Gespenst Erscheinung Demokratie System Prüfung Misserfolg Becher Kaffee Erlösung Himmelreich Staub Sauberkeit Anforderung Schwierigkeit Urheber Kausalität Maler Pianist Form Kreis Fass Keller Figur Brett Auswertung Erlebnis Vogel Katze Zuwachs Fortschritt Beruf Anerkennung Illusion Wahrnehmung Bargeld Wert Tier Frosch Pelz Fuchs Graß Vieh Spaß Feier Traum Wirklichkeit Stern Weihnachten Dämmerung Morgengrauen Begriff Bedeutung Seegang Dampfer Fähigkeit Veranlagung Bungalow Siedlung Zeitung Druck Geisel Gefangener Puppe Kind Postkutsche Pferd Stille Einsamkeit Disziplin Gehorsam Lösung Problem Schmetterling Blüte Absprache Vertrag Gnade Barmherzigkeit Sänger Künstler Anstand Sitte Nutzen Kosten Berg Hütte Maschine Apparat Macht Herrscher Eingebung Idee Freund Vertrauen Empfehlung Rat Blick Perspektive Gehirn Bewusstsein Verschleiert Kopftuch Grundrecht Verfassung Ehe Verlobung 128

139 Appendix Variante 3 Variante 4 Wort 1 Wort 2 Wort 1 Wort 2 Chance Begegnung Betrag Wechsel Plan Großstadt Theorie Ausnahme Zeit Ursprung Aufgabe Erledigung Erdgeschoss Dachboden Geschichte Entwicklung Profil Photographie Diener Haltung Besitz Anteil Erforschung Patent Täuschung Echtheit Fahne Eroberung Gebäude Hotel Diamant Gold Apfel Pfirsich Bettler Unglück Tat Absicht Begabung Vererbung Auto Prestige Verrat Treue Norm Moral Stirn Kinn Definition Konzept Gedicht Liebe Segen Schöpfer Andeutung Verdacht Geist Flasche Gruppe Versammlung Forderung Gehalt Laune Humor Meineid Ehrenhaftigkeit Genuss Zigarre Industrie Branche Merkmal Detail Pudding Süßigkeiten Besessenheit Teufel Stolz Ruhm Labyrinth Suche Zwielicht Unterwelt Nagel Metall Wolle Kleidung Angst Schlange Vergleich Gleichnis Angebot Markt Alkohol Opium Ziel Richtung Beweis Tatsache Klippe Abgrund Gesundheit Impfung Salat Garten Papier Brief Dickicht Wald Gift Mord Götting Gebet Junge Mädchen Anführer Chef Armut Elend Musiker Akkordeon Vulkan Explosion Glück Zufall Stuhl Sessel Himmel Firmament Gedächtnis Elefant Ergänzung Zusatz Richter Gerechtigkeit Zimmer Ecke Geschrei Panik Polizist Wache Heldenmut Tapferkeit Schüler Dozent Ansicht Meinung Schlemmer Leckerbissen Larve Raupe Mönch Nonne Leidenschaft Kuss Moor Sumpf Dampf Lokomotive Sauerstoff Luft 129

140 Appendix A5 Telefonfragekatalog Telefonfragenkatalog Name: Vorname: Telefonnummer: (Festnetz/ Mobil: -Adresse: Beruf: Alter (18-30 Jahre): Gewicht: Größe: kg / BMI >20 und < 25kg /m 2 [(kg) Körpergewicht / (Körperlänge (m) x Körperlänge (m))] Bist Du Blutspender bzw. hast Du Probleme mit Blutspenden? Hast Du Angst vor Blutentnahmen? Hast Du Allergien? Desensibilisierung in den letzten 3 Monaten? Bist Du Raucher/Nichtraucher? Seit wann Nichtraucher? (>6 Wochen kein Nikotin) Konsumierst Du andere Substanzen? (z.b. THC) Dauerhafte Erkrankungen Wenn ja, welche? Diabetes mellitus? Andere endokrinologische Erkrankungen? Erkrankungen des GI-Traktes? Psychiatrische Erkrankungen wie Depression, Angst, Essstörungen? 130

141 Appendix Warst Du schon einmal über längere Zeit im Krankenhaus / konntest nicht zur Schule/ Uni/ Arbeit gehen? Nimmst Du regelmäßig Medikamente ein? Wenn ja, welche? Machst Du Leistungssport mit einem Ruhepuls von < 45 bpm? Hast Du demnächst etwas beruflich oder privat geplant? Urlaub, Famulaturen, etc.) Bist Du in den letzten 3 Monaten im Ausland gewesen? Wo? Wann und über welchen Zeitraum? Hast Du in den letzten 6 Wochen an anderen Experimenten teilgenommen? Wenn ja, welche? Wann und über welchen Zeitraum? Wurden Medikamente verabreicht, Blut abgenommen, Schlafentzug durchgeführt? Hast Du schon einmal an einer Studie zu dem Thema Schlaf teilgenommen und in einem Schlaflabor übernachtet? Wenn ja, wie hast Du dort geschlafen? Besteht bei Dir ein normaler Schlaf-Wach-Rhythmus? (keine Schichtarbeit in den letzten 6 Wochen vor den Versuchen) 131

142 Appendix Ist der Nachtschlaf in der letzten Zeit gestört gewesen? Wenn ja, wodurch und seit wann? Hat es in der letzten Zeit belastende Ereignisse gegeben, die den Schlaf beeinflusst haben? Wenn ja, welcher Art, wann und über welchen Zeitraum? (z.b. Prüfungen, Trennung, besondere Ereignisse oder Herausforderungen im privaten und beruflichen Bereich) Sind in der nächsten Zeit derartige belastende Ereignisse zu erwarten? Wenn ja, welcher Art, wann und über welchen Zeitraum? Hast Du in den letzten 6 Wochen eine Flugreise von mehr als 6 Stunden Dauer gemacht? Wirst Du in der nächsten Zeit eine Flugreise von mehr als 6 Stunden Dauer machen? Wenn ja, wann? 132

143 Appendix A5 Erfassungsbogen Voruntersuchung Voruntersuchung Datum: Name: Geb. am: Anschrift: Telefon Privat: Vorname: PLZ/Ort: Telefon tagsüber: A. Haben Sie einen regelmäßigen Schlaf-Wach-Rhythmus? Ja Nein zu Bett In der Woche: Licht löschen: aufstehen: gehen: zu Bett Am Wochenende: Licht löschen: aufstehen: gehen: KURZSCREENING INSOMIE (Hauptsymptom: Ein- und Durchschlafstörungen) B. Wie lange brauchen Sie zum Einschlafen? C. Wie viele Stunden schlafen Sie im Durchschnitt nachts / tags, grob geschätzt? 1.Haben Sie Ein- oder Durchschlafstörungen oder frühzeitiges Erwachen, ohne wieder einschlafen zu können? Oder haben Sie das Gefühl, dass Ihr Schlaf nicht erholsam ist? Nie selten (1<x/w) manchmal 1-2x/w) häufig (3-6x/w) täglich Seit wann bestehen die Schlafstörungen? 2. Wenn Sie nachts schlecht geschlafen haben, hat das Auswirkungen auf den Tag? Fühlen Sie sich müde oder können sich z.b. weniger konzentrieren, haben weniger Energie oder fühlen sich schlechter? nie selten (<1x/w) manchmal (1-2x/w) häufig (3-6x/w) täglich 3. Arbeiten Sie in Schichten? Nein Ja, tagsüber Ja, auch nachts ( Insomnie bei Schichtarbeit?) 4. Haben Sie ein Kribbeln, Ziehen, Stechen oder Unruhegefühl in den Beinen oder Armen, wenn Sie im Bett liegen? nie selten(<1x/w) manchmal (1-2x/w) häufig (3-6x/w) täglich Wenn vorhanden, haben Sie das Gefühl, dass Sie sich dann bewegen müssen, damit es besser wird? Nein Ja ( Restless-legs-Syndrom) 5. Kommt es vor, dass Sie nachts plötzlich hochschrecken oder schlafwandeln? Oder haben Sie Alpträume? Nein Ja (Pavor Nocturnus, Schlafwandeln, Alpträume?) 133

144 Appendix 6. Nehmen Sie zur Zeit Schlafmedikamente ein? Ja Nein Wenn ja, welche Schlafmittel nehmen Sie? 1.Präparat: Dosis: seit: 2.Präparat: Dosis: seit: 7. Nehmen Sie zur Zeit noch andere Medikamente ein? Bitte geben Sie den Namen und die Dosis an. 1.Präparat: Dosis: 2.Präparat: Dosis: 3.Präparat: Dosis: KURZSCREENING HYPERSOMNIE (Hauptsymptom: vermehrte Tagesmüdigkeit oder- schläfrigkeit) 1. Haben Sie Probleme sich tagsüber wachzuhalten oder fühlen Sie sich ständig müde und erschöpft? nie selten(<1x/w) manchmal (1-2x/w) häufig (3-6x/w) täglich 2. Kommt es vor, dass Sie ungewollt einschlafen, z.b. beim Fernsehen oder beim Autofahren? nie selten(<1x/w) manchmal (1-2x/w) häufig (3-6x/w) täglich 3. Schnarchen Sie? Befragen Sie auch Ihren Partner hiernach, da man dies oftmals selbst nicht bemerkt. nie selten(<1x/w) manchmal (1-2x/w) häufig (3-6x/w) täglich 4. Machen Sie manchmal Atempausen in der Nacht? (Hat Ihnen schon einmal jemand davon berichtet, dass Sie in der Nacht mit dem Atem kurzzeitig aussetzten? (Schlafbezogene Atemstörung?) nie selten (<1x/w) manchmal (1-2x/w) häufig(3-6x/w) täglich 5. Kommt es vor, dass bei Ihnen bestimmte Muskeln (z.b. im Gesicht oder in den Beinen) plötzlich kurzfristig erschlaffen, wenn Sie lachen müssen oder traurig sind bzw. intensive Gefühle haben? (Kataplexie, Narkolepsie?) nie selten (<1x/w) manchmal (1-2x/w) häufig (3-6x/w) täglich ZUSÄTZLICHE FRAGEN: Rauchen Sie? Ja Nein Wenn ja, wie viel?: Trinken Sie Alkohol? Ja Nein 134

145 Appendix Wenn ja, wie häufig: Nie selten (<1 x /w.) manchmal (1-2 x /w.) häufig (3-6 x /w.) täglich Wenn ja, wie viel und was trinken Sie? Treiben Sie Sport? Ja Nein Wenn ja, wie häufig und welche Sportart? nie selten (<1x/w) manchmal (1-2x/w) häufig (3-6x/w) täglich Sind Sie Rechtshänder? Ja Nein Haben Sie jemals Drogen genommen? Ecstasy, LSD, PCP, Meskalin, Angel Dust (Halluzinogene)? Ja Nein Cannabis: Marihuana, Haschisch, THC Ja Nein Stimulanzien: Amphetamine, Speed, Ritalin, ICE o.a. Ja Nein Opiate: Heroin, Morphium, Opium, Methadon, Codein u.a. Ja Nein Kokain: Freebase, Crack, Speedball Ja Nein Andere: Ja Nein Wenn ja, wann zuletzt: und wie viel: wie oft: Ausschluss, wenn innerhalb der letzten 12 Monate Drogen eingenommen wurden Größe: Gewicht: BMI = kg/(größe in m) 2 = BMI = Normbereich Hatten Sie an einer anderen Studie teilgenommen? (z.b. Forschergruppe Born) Bestehen körperliche Erkrankungen? Wichtiger Hinweis: In der Schlafphase sind grundsätzlich alle Fenster geschlossen zu halten, es wird bei völliger Dunkelheit geschlafen. 135

146 Appendix KURZSCREENING PSYCH. STÖRUNGEN: Hatten oder haben Sie eine andere psychische Erkrankung? Ja Nein Waren oder sind Sie in psychiatrischer / psychotherapeutische Behandlung: Nein bei?: Ja Bitte vollständig ankreuzen! 1. Während der letzten 4 Wochen... gab es da eine Zeitspanne, in der Sie sich fast jeden Tag nahezu durchgängig niedergeschlagen oder traurig fühlten? (2 Wochen lang?) haben Sie das Interesse oder die Freude an fast allen Aktivitäten verloren, die Ihnen gewöhnlich Freude machten? (2 Wochen lang?) Depression? 2. Hatten Sie in den letzten 12 Monaten eine Phase, in der Sie sich täglich für die meiste des Tages niedergeschlagen oder niedergedrückt fühlten? Depression während der letzten 12 Monate? nein / nicht vorhanden vorhanden, jedoch nicht stark ausgeprägt 2 Fragebogen BDI ausgeben Ausschluss: >= 18 2 Fragebogen BDI ausgeben Ausschluss: >= 18 2 Fragebogen BDI ausgeben Ausschluss: >= Litten Sie in den letzten Jahren die meiste Zeit (50% der Tage) unter einer depressiven Stimmung? (Fast den ganzen Tag lang? In mehr als der Hälfte der Zeit?) Dysthymie? 4. Gibt oder gab es Zeiten, in denen Sie regelmäßig größere Mengen Alkohol, das heißt mehr als 2 Bier pro Tag, getrunken haben? hatten Sie jemals eine Phase, in der Sie so viel Alkohol getrunken haben, dass Sie dadurch wichtige Dinge nicht erledigen konnten oder anderweitig dadurch Probleme bekommen haben, z.b. nicht zur Arbeit gehen konnten? Alkoholabhängigkeit? 5. Fühlten Sie sich jemals von einem ärztlich verschriebenen Medikament abhängig oder nahmen Sie mehr davon ein als Ihnen verschrieben wurde? Fragebogen BDI ausgeben Ausschluss: >= 18 2 Fragebogen CAGE ausgeben Ausschluss: >= 18 2 Fragebogen CAGE ausgeben Ausschluss: >= 18 2 SKID S Hatten Sie in den letzten 12 Monaten einen Angstanfall, bei dem Sie ganz plötzlich in panischen Schrecken gerieten oder panische Angst hatten? Ganz plötzlich und unerwartet, in Situationen, in denen Sie oder andere gewöhnlich keine Angst haben? (Mindestens 2 x?)

147 Appendix Wenn ja: Folgte auf mindestens eine Attacke pro Monat mindestens eines der nachfolgend genannten Symptome? a) Anhaltende Besorgnis über das Auftreten weiterer Panikattacken b) Sorgen über die Bedeutung der Attacke oder ihre Konsequenzen (z.b. die Kontrolle zu verlieren oder einen Herzinfarkt zu erleiden) c) Deutliche Verhaltensänderungen infolge der Attacken a) oder b) oder c) >1 Panikstörung? 7. Hatten Sie jemals Angst, allein das Haus zu verlassen, sich in einer Menschenmenge zu befinden, in einer Schlange anzustehen oder mit dem Zug oder Bus zu fahren? 8. Hatten Sie schon einmal Angst davor oder war es Ihnen unangenehm, in Gegenwart anderer Menschen zu sprechen, zu essen oder schreiben? 9. Gibt es Dinge, vor denen Sie besonders Angst haben, wie z.b. in einem Flugzeug zu sitzen, Blut zu sehen, sich in geschlossenen Räumen aufzuhalten, vor bestimmten Tieren oder vor Höhen? 10. Haben Sie jemals unter Gedanken gelitten, die unsinnig waren und immer wieder kamen, auch wenn Sie gar nicht wollten? 11. Ist es schon einmal vorgekommen, dass Sie bestimmte Dinge immer und immer wieder tun mussten, wie z.b. sich immer wieder die Hände zu waschen oder etwas mehrmals zu kontrollieren, um sicherzugehen, dass Sie es richtig gemacht haben? 12. Waren Sie in den letzten 6 Monaten besonders nervös und ängstlich? 13. Kam es schon einmal vor, dass andere Menschen sagten, Sie seien zu dünn? 14. Hatten Sie jemals Essanfälle, bei denen Sie das Gefühl hatten, Ihr Essverhalten nicht mehr kontrollieren zu können? SKID S SKID S SKID S SKID S SKID S SKID S SKID S SKID S

148 Appendix A6 Lebenslauf Nina Herzog Persönliche Daten Geburtsdatum: Geburtsort: Berlin Familienstand: ledig Kinder: 1 Nationalität: deutsch Ausbildung seit 11/2010 Wissenschaftliche Angestellte (Doktorandin) Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie; Sektion Psychoneurobiologie Studium der Ökotrophologie Christian-Albrechts Universität zu Kiel, Master of Science, Gesamtnote 1,5 (sehr gut) Studium der Ökotrophologie Christian-Albrechts Universität zu Kiel, Bachelor of Science, Gesamtnote 1,5 (sehr gut) Studium des Lehramts (Arbeitslehre/Geographie) Freie Universität Berlin / Technische Universität Berlin Schulausbildung Fichtenberg-Gymnasium (2,8) 138