SAKK 22/10 / UNICANCER UC-0140/1207

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1 SAKK 22/10 / UNICANCER UC-0140/1207 PERNETTA trial Randomisierte Phase-II-Studie mit Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab mit oder ohne Chemotherapie, beide gefolgt von T-DM1 im Falle eines Fortschreitens der Krankheit bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs Hintergrund der Studie: Das Behandlungsziel bei metastasiertem Brustkrebs besteht, in der Kontrolle der Krankheit mit guter Lebensqualität, Erhaltung der Symptomfreiheit oder Symptomlinderung und Verlängerung des Lebens, bei möglichst wenig therapiebedingten unerwünschten Wirkungen. Derzeit verfügbare Behandlungsstrategien, insbesondere Chemotherapie, sind mit teilweise erheblichen Nebenwirkungen und einer Beeinträchtigung der Lebensqualität verbunden.. Aus diesem Grund wird nach Therapiestrategien mit weniger Chemotherapie gesucht, die für die Patientinnen bei vergleichbarer Wirksamkeit weniger belastend sind. Etwa ein Viertel aller Brustkrebspatientinnen hat einen HER2-positiven Brustkrebs. Die HER2-Rezeptoren auf der Oberfläche der Brustkrebszellen spielen eine wichtige Rolle beim Wachstum und Überleben der Krebszellen. Sogenannte zielgerichtete Medikamente wie z.b. Herceptin oder Tyverb (Trastuzumab oder Lapatinib) können durch Beeinflussung der Aktivität des HER2-Rezeptors das Wachstum von Tumorzellen hemmen. Sie können alleine oder zusammen mit anderen Therapien, häufig mit einer Chemotherapie, eingesetzt werden. Neben Herceptin und Tyverb haben sich in neueren klinischen Studien auch neue monoklonale Antikörper wie Perjeta (Pertuzumab) gegen den HER2-Rezeptor als wirksam erwiesen. Da eine Kombination dieser zielgerichteten Medikamente sehr wirksam sein kann, ist eine zusätzliche Chemotherapie nicht immer erforderlich. Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) ist ein in der klinischen Entwicklung stehendes Chemotherapeutikum, das an den Antikörper Trastuzumab gekoppelt ist (sogenanntes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat). In einer kürzlich publizierten klinischen Studie war T-DM1 bei Patientinnen mit nicht vorbehandeltem HER2-positivem Brustkrebs wirksamer und zusätzlich besser verträglich als eine Kombinationstandardtherapie aus Chemotherapie und Hercerptin. In der vorliegenden Studie wird eine neue Strategie für die Behandlung des HER2-positiven metastasierenden Brustkrebses untersucht, bei der die Erstlinientherapie aus Herceptin und Perjeta besteht und somit chemotherapiefrei ist. Bei Fortschreiten der Erkrankung (Progression) wird anschliessend eine Chemotherapie mit T-DM1 als Zweitlinientherapie durchgeführt. Falls sich diese neue Behandlungsstrategie als ebenso wirksam und besser verträglich als die herkömmliche Strategie erweist, würde dies ein bedeutender Fortschritt in der Behandlung des HER2-positiven Brustkrebses darstellen. Hypothese: Die Studie prüft, ob ein anfänglicher Verzicht auf eine Chemotherapie mit Paclitaxel oder Vinorelbin im oben genannten Behandlungsprozedere eine wirksame und sichere Behandlungsstrategie darstellt. In dieser randomisierten Phase II Studie wird nicht ein direkter Wirksamkeitsvergleich mit klassischem Hypothesentest durchgeführt sondern das Design basiert auf deskriptiver Analyse. Die Wirksamkeit der beiden Behandlungen, der chemotherapiefreien Therapie und der Chemotherapien, werden getrennt analysiert und mit den entsprechenden Konfidenzintervallen angegeben. Ziel dieser Studie: Das primäre Ziel der Studie besteht im Vergleich der oben beschriebenen anfänglichen chemotherapiefreien Behandlung mit Trastuzumab und Pertuzumab, gefolgt von einer T-DM1 Zweitlinientherapie bei Fortschreiten der Erkrankung miteiner anfänglichen Chemotherapie kombiniert mit Trastuzumab and Pertuzumab, gefolgt von T-DM1 Zweitlinientherapie bei Fortschreiten der Erkrankung. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, /7

2 Sekundäre Ziele sind die Beurteilung weiterer Wirksamkeitsparameter, Sicherheit und Verträglichkeitsprofil, Lebensqualität und das Erfassen von späteren Tumortherapien. Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben nach 24 Monaten Sekundäre Endpunkte: 1) Gesamtüberleben nach 24 Monaten (sekundäre Analyse) 2) Progressionsfreies Überleben unter Erstlinientherapie (ohne Berücksichtigung von ZNS-Metastasen) 3) Progressionsfreies Überleben unter Zweitlinientherapie 4) Progressionsfreies Überleben unter Zweitlinientherapie (ohne Berücksichtigung von ZNS-Metastasen) 5) Zeit bis zum Versagen der Therapiestrategie unter Erst- plus Zeitlinientherapie 6) Gesamtüberleben 7) Objektives Ansprechen unter Erstlinientherapie (gemäss Beurteilung des Prüfers) 8) Krankheitskontrolle unter Erstlinientherapie (gemäss Beurteilung des Prüfers) 9) Objektives Ansprechen unter Zweitlinientherapie (gemäss Beurteilung des Prüfers) 10) Krankheitskontrolle unter Zweitlinientherapie (gemäss Beurteilung des Prüfers) 11) Unerwünschte Ereignisse unter Erstlinientherapie (gemäss CTCAEv4.0) 12) Unerwünschte Ereignisse unter Zweitlinientherapie (gemäss CTCAEv4.0) 13) Unerwünschte Ereignisse Grad 2 bis zur ersten Progression (ohne Berücksichtigung von ersten ZNS- Metastasen) 14) Lebensqualitäts-Indikatoren 15) Progressionsfreies Überleben unter Drittlinientherapie 16) Weitere Behandlungslinien (Drittlinientherapie etc.) 17) Zeit bis zum Auftreten von ZNS-Metastasen 18) Zeit ab Auftreten von ZNS-Metastasen bis zum Tod Studiendesign: Es handelt sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-II Studie. Die folgende Darstellung gibt einen Überblick über die Behandlungen und deren Ablauf. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, /7

3 Ein- und Ausschlusskriterien Versuchspersonen: Einschlusskriterien: 1) Schriftliche Einverständniserklärung, bevor studienspezifische Handlungen vorgenommen werden. 2) Histologisch bestätigter metastasierender Brustkrebs. -Die Histologie kann vom Primärtumor oder einer Metastase stammen. -Brustkrebs mit messbaren und/oder nicht messbaren Läsionen ist erlaubt. -Nicht operierbarer, lokal fortgeschrittener Brustkrebs mit anderen Lymphknotenmetastasen als ipsilaterale locoregionäre (axilläre, infraclaviculäre, parasternale) Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen ist erlaubt. -Knochenmetastasen mit oder ohne zielgerichtete Therapie sind erlaubt. -Primär metastasierter Brustkrebs ist erlaubt 3) HER2-positiver Tumor aufgrund eines positiven HER2-Tests bestätigt durch zentrale Pathologie. -Die HER2-Bestimmung muss an einer formalinfixierten paraffineingebetteten (FFPE) Biopsie des Primärtumors oder einer Metastase durchgeführt werden. Wenn eine Biopsie einer Metastase möglich ist, sollte die HER2-Bestimmung an der Metastasenbiospie durchgeführt werden. -Eine alleinige Feinnadelbiopsie wird zur HER2-Bestimmung nicht akzeptiert 4) Frauen mit Alter 18 Jahren. 5) WHO Leistungsstatus (Performance Status) der Patientinnen 0 bis 2. 6) Linksventrikuläre Auswurffraktion 50%, bestimmt mittels Echokardiografie oder Radionuklidventrikulographie. 7) Ausgefüllter Lebensqualitätsfragebogen bei Randomisation. 8) Ausreichende Organfunktionen, durch folgende Laborwerte dargestellt: Hämoglobin 90g/l, Neutrophile Granulozyten 1.5x10 9 /l, Blutplättchen: 100x10 9 /l, totales Bilirubin 1.5x obere Normwertgrenze (sofern die Patientin nicht an einer dokumentierten Gilbert-Krankheit leidet), AST 3x obere Normwertgrenze, AP 2.5x obere Normwertgrenze (ausser bei Patientinnen mit Knochenmetastasen: AP 5x obere Normwertgrenze), Kreatinin 1.5x obere Normwertgrenze. 9) Gebärfähige Frauen üben eine wirksame Empfängnisverhütung aus, sind nicht schwanger und planen während der Studienteilnahme und den nachfolgenden 12 Monaten nicht schwanger zu werden. 10) Negativer Serum-Schwangerschaftstest bei gebärfähigen Frauen (gebärfähige Frauen: vor Eintritt der Menopause oder Ausbleiben der Menstruation während weniger als 12 Monaten nach der Menopause und die sich keiner chirurgischen Sterilisation oder Sterilisation durch Bestrahlung unterzogen haben) 11) Die geografische Entfernung und die Patientin erlauben die Durchführung der Studienprozeduren die Nachbetreuung. Ausschlusskriterien 1) Vorherige Chemotherapie bei inoperablen lokal fortgeschrittenen Brustkrebs. -Vorherige neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie ist erlaubt, wenn die applizierte Anthracyclindosis von Epirubicin 720mg/m2 und von Doxorubicin 240mg/m2 nicht überschreitet; -Je nach Wahl des Zytostatikums (Taxan oder Vinorelbine) muss die letzte adjuvante/neoadjuvante zumindest ein Jahr zur Randomisierung zurückliegen (gilt nur, wenn die gleiche Substanz wie in der Adjuvanz/Neoadhuvanz wieder eingesetzt werden soll. 2) Vorherige HER2 gerichtete Therapie in der metastasierten Situation Ergänzung: - Vorherige neoadjuvante/adjuvante anti-her2 Therapie mit Trastuzumab und/oder Lapatinib ist erlaubt 3) Mehr als eine endokrine Behandlungslinie gegen einen metastatischen oder inoperablen Brustkrebs -Adjuvante endokrine Therapie wird nicht als palliative Therapielinie gewertet. -Alle vorangehenden endokrinen Therapien müssen vor Randomisation gestoppt werden. 4) Vorherige Therapie mit Pertuzumab und/oder T-DM1. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, /7

4 5) Bekannte Hirnhaut- oder Zentralnervensystem-Metastasen. Ergänzung: -Bei klinischem Verdacht auf Hirnmetastasen muss ein MRI oder CT des Gehirns durchgeführt werden. 6) Einzelne Knochenmetastase(n), die mit Radiotherapie behandelt wird/werden (falls die Knochenmetastase(n) die einzige(n) Tumorläsion(en) darstellt). 7) Begleitbehandlungen mit anderen experimentellen Medikamenten oder Krebstherapien oder Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Studienteilnahme (Randomisierung). 8) Periphere Neuropathie Grad 2 (gemäss CTCAE). 9) Aktuelle Hypertonie (systolisch 160mmHg und/oder diastolisch 100mmHg) oder Angina pectoris, die medikamentöse Behandlung erfordert. 10) Chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte NYHA III +IV 11) Unkontrollierte Herzarrhythmien mit hohem Risiko (d.h. Vorhoftachykardie mit Herzfrequenz >100/min in Ruhe, bedeutende ventrikuläre Arrhythmie (ventrikuläre Tachykardie) oder hochgradiger AV-Block (2. gradiger AV-Block Typ 2 [Mobitz 2] oder 3. gradiger AV-Block). 12) Herzinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Studienteilnahme (Randomisierung). 13) Aktuelle bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis B oder C Virus. 14) Aktuelle Atemnot in Ruhe wegen Komplikationen des fortgeschrittenen Tumors oder andere Krankheiten, die eine kontinuierliche Therapie mit Sauerstoff erfordern. 15) Aktuelle kontinuierliche tägliche Behandlung mit Kortikosteroiden (tägliche Dosis >10mg Methylprednisolon-Äquivalent). Inhalative Steroide sind erlaubt. 16) Frühere bösartige Tumoren in den letzten 5 Jahren mit Ausnahme von adäquat behandeltem Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium oder lokalisierten Hautkrebsen, die nicht zum Melanomtyp gehören. 17) Alle zugrunde liegenden schwerwiegenden gesundheitlichen Zustände (gemäss Einschätzung des Prüfers), die die Fähigkeit der Patientin stören könnten, an der Studie teilzunehmen (z.b. aktive Autoimmunkrankheiten, unkontrollierter Diabetes mellitus). 18) Stillende Frauen 19) Psychiatrische Störungen, die das Verstehen von Informationen über Sachverhalte der Studie, das Abgeben der Einverständniserklärung und das Ausfüllen der Lebensqualitätsfragebogen ausschliessen. Gemäss Einschätzung des Prüfers bestehende Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Anforderungen des Protokolls zu befolgen. 20) Bekannte Überempfindlichkeit auf eines der Studienmedikamente oder Überempfindlichkeit auf einen Hilfsstoff der Studienmedikamente. 21) Alle Begleitmedikamente, deren Verwendung zusammen mit den Studienmedikamenten gemäss den Produktinformationen kontraindiziert sind. Studienablauf (Untersuchungen studienspezifisch/-unspezifisch) Die Studie umfasst zwei Therapiephasen, eine Erstlinien- und eine Zweitlinientherapiephase. Patientinnen, die dem Arm A zugeteilt werden, erhalten als Erstlinientherapie Pertuzumab und Trastuzumab (alle 3 Wochen) und diejenigen, die dem Therapiearm B zugeteilt werden, noch zusätzlich eine Chemotherapie mit Paclitaxel (am Tag 1, 8 und 15, alle 4 Wochen) oder Vinorelbin (am Tag 1, 8, alle 3 Wochen). Die Dauer der Chemotherapie sollte mindestens 4 Monate dauern. Die Antikörpertherapie wird auch nach Beendigung der Chemotherapie im Sinne einer Erhaltungstherapie (falls keine Zeichen der Progression) weitergeführt. Nach Fortschreiten der Krankheit erhalten die Patientinnen eine Behandlung mit T-DM1 bis zu einer weiteren Krankheitsprogression oder bis inakzeptable unerwünschte Wirkungen auftreten. Die Art und Häufigkeit der Untersuchungen (d.h. körperliche Untersuchungen, Blutentnahmen, Computertomographien, Echokardiografien etc.), die während der Studie bei den Patientinnen durchgeführt werden, entsprechen denjenigen, die auch ausserhalb einer Studie im Falle einer Behandlung durchgeführt werden. Die nachfolgende Tabelle zeigt die einzelnen Untersuchungen und Behandlungen während der Studie. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, /7

5 Arm A Untersuchungen vor Therapie Erstlinien- Therapiephase Erhaltungs- Therapiephase Pertuzumab + Trastuzumab Registrierung 2.-Linien- Therapie Zweitlinien- Therapiephase T-DM1 Follow-up Phase Sicherheits- Followup Drittlinientherapie gemäss Arzt Arm B Pertuzumab + Trastuzumab + Chemotherapie (alle 3 oder 4 Wochen) Pertuzumab + Trastuzumab T-DM1 Tag Mind. 4 Monate bis Progression bis Progression 30 Schriftliche Einwilligung Ein-/Ausschlusskriterien Tumormaterialversand an Zentrallabor (HER2 Status) Blutentnahme für Biobank Computertomogramm (CT) Knochenszintigrafie MRI CT des Hirns (bei Verdacht auf ZNS Metastasen) Beurteilung der Herzleistung Elektrokardiogramm Krankengeschichte Körperliche Untersuchung, Leistungsstatus Hämatologie (wöchentlich) Blutchemie Serum-Schwangerschaftstest Lebensqualitätsfragebogen Unerwünschte Ereignisse Weiteren Behandlungslinien Follow-up Informationen Erhaltungstherapie Drittlinientherapie gemäss Arzt Studienmedikamente: Erstlinientherapie Arm A: Pertuzumab: 420 mg, alle 3 Wochen bis zur ersten Progression. Die erste Dosis beträgt 840 mg. Trastuzumab: 6 mg/kg, alle 3 Wochen bis zur ersten Progression. Die erste Dosis beträgt 8 mg/kg. Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem Brustkrebs sollten eine endokrine Behandlung (Aromatasehemmer, Antiöstrogene, LHRH-Agonisten) gemäss geltenden Richtlinen, Menopausen- Status und vorheriger endokriner Behandlung erhalten. Arm B: Pertuzumab, Trastuzumab plus Paclitaxel: 90 mg/m 2 am Tag 1, 8 und 15; alle 4 Wochen während mindestens 4 Monaten, sofern keine inakzeptable Toxizität oder Krankheitsprogression auftritt. oder Vinorelbin: 25 mg/m 2 am Tag 1 und 8; dann 30 mg/m 2 am Tag 1 und 8, alle 3 Wochen, während mindestens 4 Monaten, sofern keine inakzeptable Toxizität oder Krankheitsprogression auftritt. Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem Brustkrebs sollten im Anschluss an die Chemotherapie eine endokrine Behandlung (Aromatasehemmer, Antiöstrogene, LHRH-Agonisten) gemäss geltenden Richtlinen, Menopausen-Status und vorheriger endokriner Behandlung erhalten. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, /7

6 Zweitlinientherapie Arm A and Arm B: T-DM1 (Trastuzumab-Emtansin): 3.6 mg/kg alle 3 Wochen T-DM1 (Trastuzumab-Emtansin) ist in der Schweiz noch nicht zugelassen. Alle anderen Studienmedikamente sind in der Schweiz zur Behandlung des metastasierenden Brustkrebses zugelassen. Statistisches Auswertungskonzept: Die statistische Auswertung der Daten erfolgt anhand von deskriptiven statistischen Methoden. Es werden keine statistischen Hypothesentests zur Bestätigung, welche Therapie besser wirkt, durchgeführt. Die beiden Therapiearme werden getrennt ausgewertet. Begründung der Patientenzahl: Gemäss Stichprobenberechnung sind für diese Studie 104 Patienten pro Therapiearm erforderlich. Risiken/Belastungen/Unannehmlichkeiten: Wie bei ähnlichen Behandlungen von bösartigen Tumoren besteht bei Teilnahme an dieser Studie ein Risiko für unerwünschte Wirkungen durch die verwendeten Medikamente. Die meisten unerwünschten Wirkungen verschwinden kurz nach dem Absetzen der Tumorbehandlung, aber selten können schwerwiegende, lang dauernde oder bleibende Schäden auftreten. Die einzelnen in dieser Studie verwendeten Arzneimittel können folgende Nebenwirkungen verursachen: Trastuzumab und Pertuzumab (bei 10% und mehr der Patienten): Durchfall, Schwäche, Hautausschlag, Brustschmerzen, Bauchschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Febrile Neutropenie (Fieber bei niedriger Anzahl weisser Blutkörperchen), Schleimhautentzündungen im ganzen Körper. T-DM1 (Trastuzumab-Emtansin): (bei 10% und mehr der Patienten): Infusionsreaktionen mit Schüttelfrost und Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Geschmackstörung, Nasenbluten, Husten, Schweratmigkeit, Appetitlosigkeit, Abnahme der Blutplättchen, Hautausschlag, Leberfunktionsstörungen, Empfindungsstörungen an Armen und Beinen, Überempfindlichkeitsreaktionen. Paclitaxel [Taxol sowie andere Handelsnamen] (bei 10% und mehr der Patienten): Infektionen hauptsächlich in den Harnwegen und oberen Luftwegen, Abnahme der weissen und roten Blutkörperchen sowie der Blutplättchen, Blutungen (z.b. Nasenbluten), leichte Überempfindlichkeitsreaktionen (hauptsächlich Hautrötung mit Hitzewallungen und Hautausschlag), Kribbeln oder Stechen (Ameisenlaufen) in Händen und Füssen, Empfindungsstörungen an Armen und Beinen, tiefer Blutdruck, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schleimhautentzündung, Haarausfall, Gelenks- und Muskelschmerzen. Vinorelbin [Navelbine sowie andere Handelsnamen] (bei 10% und mehr der Patienten): Durch Bakterien, Viren oder Pilze verursachte Infektionen (welche an verschiedenen Stellen im Körper lokalisiert sein können), Abnahme der weissen und roten Blutkörperchen, Kribbeln oder Stechen (Ameisenlaufen) in Händen und Füssen, Empfindungsstörungen an Armen und Beinen, Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung, Leberfunktionsstörungen, Haarausfall. Referenzen: Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344: Huober J, Baumann M, Rochlitz C, Aebi S, Güth U, von Moos R, Müller A, von Rohr L, Widmer I, Thürlimann B. Trastuzumab treatment beyond progression in advanced breast cancer: patterns of care in six Swiss breast cancer centers. Oncology. 2011;81(3-4): Baselga J, Gelmon KA, Verma S, Wardley A, Conte P, Miles D, Bianchi G, Cortes J, McNally VA, Ross GA, Fumoleau P, Gianni L. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, /7

7 growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol Mar 1;28(7): Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2012 Jan;(13)1: Perez L, Dirix J, Kocsis L, Gianni J, Lu J, Vinholes V, Ng C, Lineha S, Agresta, S. Hurvitz. Efficacy and safety of trastuzumab-dm1 versus trastuzumab plus docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer patients with no prior chemotherapy for metastatic disease: preliminary results of a randomized, multicenter, open-label phase 2 study (TDM4450g). Annals of Oncology 2010, 21 (Supplement 8): viii1 viii12 Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, Pegram M, Oh DY, Diéras V, Guardino E, Fang L, Lu MW, Olsen S, Blackwell K; the EMILIA Study Group. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med Oct 1. SAKK 22/10 UNICANCER UC-0140/1207; Vers. 1, /7