Silent Inflammation: Welche Bedeutung hat das Darmmikrobiom?

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1 Das Mikrobiom im Fokus von Wissenschaft und Praxis Silent Inflammation: Welche Bedeutung hat das Darmmikrobiom? Kiel, 27. Februar 2017 Dr. rer. nat. Elke Jaspers

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3 Silent Inflammation lang anhaltende subklinische entzündliche Prozesse Veränderungen der Darmmikrobiota Leaky Gut

4 Silent Inflammation lang anhaltende subklinische entzündliche Prozesse T T T T T T Gram positiv T=EXOtoxine Gram negativ T=ENDOtoxine =Lipopolysaccharide=LPS Metabolische Endotoxinämie -> Silent Inflammation

5 Wie leise ist eine Silent Inflammation? Septischer Schock: ng LPS/ml (2) Metabolische Endotoxinämie: pg/ml (1) -> zwei bis dreifache Erhöhung von Endotoxinen im Serum (1)

6 Metabolische Endotoxinämie Artheriosklerose (2) Krebs (2) Morbus Parkinson (3) CFS - Cronique Fatigue Syndrom (6) Adipositas, Insulinresistenz, Typ II-Diabetes (1) Nicht-alkoholische Fettleber (9) Multiple Sklerose Typ 1-Diabetes rheumatoide Arthritis (3)

7 Die Darmmikrobiota Actinobacteria Bacteroidetes Firmicutes Proteobacteria (4,7)

8 Die Darmmikrobiota Actinobacteria Bacteroidetes Firmicutes Proteobacteria (4,7)

9 Systematik: Phylum Proteobacteria und E. coli Klasse III: Gamma-Proteobacteria Ordnung XII: Enterobacteriales Familie: Enterobacteriacea Gattung: Escherichia Art/Spezies: coli 16S rdna-sequenzierung Stamm/Unterart/Biovar/Serovar: z. B. E. coli DSM (probiotischer E. coli) E. coli O157:H7 (enterohämorrhagischer E. coli)

10 Die Darmmikrobiota Actinobacteria Bacteroidetes 8,5-28% Gram-negativ - Bacteroides - Prevotella Proteobacteria 0,1-0,2% Gram-negativ - Escherichia - Proteus - Citrobacter - Morganella 5-17% Gram-positiv Bifidobacterium Atopobium Firmicutes 22 60% Gram-positiv Clostridium Faecalibacterium Ruminococcus Enterococcus Lactobacillus

11 Die Darmmikrobiota Bacteroidetes 8,5-28% Gram-negativ - Bacteroides - Prevotella Proteobacteria 0,1-0,2% Gram-negativ - Escherichia - Proteus - Citrobacter - Morganella Actinobacteria 5-17% Gram-positiv Bifidobacterium Atopobium Verrucomicrobia Akkermansia Firmicutes 22 60% Gram-positiv Clostridium Faecalibacterium Ruminococcus Enterococcus Lactobacillus

12 Dysbiose -> Krankheiten u. a. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED); Autoimmunerkrankungen - Zöliakie - Asthma - Typ I Diabetes Adipositas, Typ 2 Diabetes (4)

13 Wie wird die Mikrobiota beeinflusst? u. a. Antibiose Ernährung Emulgatoren Stress

14 Stress fördert Dysbiose Dopamin Noradrenalin Adrenalin REVIEW Cell (2008) Microbial endocrinology: How stress influences susceptibility to infection P.P. E. Freestone, S. M. Sandrini, R. D. Haigh and M. Lyte

15 Salmonella Morganella Citrobacter Proteus Klebsiella Enterobacter (viele Enterobacteriaceae, Gram negativ - LPS)

16 Reaktionen auf LPS 1. Bindung an TLR 4-Rezeptor (fast ubiquitär) (2) Abb.. nach Ana Luísa Neves et al. J Mol Endocrinol 2013;51:R51-R64 u. a. TNF-α Il-6 (5)

17 Reaktionen auf LPS 2. Leberbelastung Abb.. nach Ana Luísa Neves et al. J Mol Endocrinol 2013;51:R51-R64 Leber u. a. TNF-α Il-6

18 Reaktionen auf LPS 3. Inaktivierung des Insulinrezeptors Abb.. nach Ana Luísa Neves et al. J Mol Endocrinol 2013;51:R51-R64 Insulinrezeptor (5) u. a. TNF-α Il-6

19 Reaktionen auf LPS 4. Teilung von Präadipocyten (8) Fettzelle Fettzelle Fettzelle Fettzelle

20 Leber-, Muskel- und Fettzellen -Insulin GLUT4 GLUT4 GLUT2 Leberzelle Muskelzelle Fettzelle

21 Insulinresistenz GLUT4 GLUT4 GLUT2 Leberzelle Muskelzelle Fettzelle LPS -> Bindung an den TLR-4-Rezeptor -> entzündungsfördernde Cytokine, u. a. TNF-α, IL6

22 Insulinresistenz GLUT4 GLUT4 GLUT2 Leberzelle Muskelzelle Fettzelle LPS -> Bindung an den TLR-4-Rezeptor -> entzündungsfördernde Cytokine, u. a. TNF-α, IL6 -> Glucose -> Insulinproduktion (wenn erschöpft: Typ II- Diabetes)

23 Leber und Fettzellen GLUT4 GLUT2 Leberzelle Fettzelle LPS -> Bindung an den TLR-4-Rezeptor -> entzündungsfördernde Cytokine, u. a. TNF-α, IL6 -> Glucose -> Insulinproduktion (wenn erschöpft: Typ II- Diabetes)

24 Leber und Fettzellen GLUT4 GLUT2 Leberzelle Fettzelle LPS -> Bindung an den TLR-4-Rezeptor -> entzündungsfördernde Cytokine, u. a. TNF-α, IL6 -> Glucose -> ChREBP in Leber ->Lipogenese -> Insulinproduktion (wenn erschöpft: Typ II- Diabetes)

25 Leber und Fettzellen GLUT4 GLUT2 Leberzelle Fettzelle LPS -> Bindung an den TLR-4-Rezeptor -> entzündungsfördernde Cytokine, u. a. TNF-α, IL6 -> Glucose -> ChREBP->Lipogenese -> Insulinproduktion (wenn erschöpft: Typ II- Diabetes)

26 Leber und Fettzellen GLUT4 GLUT2 Leberzelle Fettzelle LPS -> Bindung an den TLR-4-Rezeptor -> entzündungsfördernde Cytokine, u. a. TNF-α, IL6 -> Glucose -> ChREBP->Lipogenese -> Insulinproduktion (wenn erschöpft: Typ II- Diabetes)

27 Leber und Fettzellen GLUT4 GLUT4 GLUT2 Leberzelle Fettzelle Fettzelle LPS -> Teilung von Präadipocyten -> Bindung an den TLR-4-Rezeptor -> entzündungsfördernde Cytokine, u. a. TNF-α, IL6 -> Glucose -> ChREBP->Lipogenese -> Insulinproduktion (wenn erschöpft: Typ II- Diabetes)

28 Leber und Fettzellen GLUT4 GLUT4 GLUT2 Leberzelle Fettzelle Fettzelle TNF-α LPS -> Teilung von Präadipocyten -> Bindung an den TLR-4-Rezeptor -> entzündungsfördernde Cytokine, u. a. TNF-α, IL6 -> Glucose -> ChREBP->Lipogenese -> Insulinproduktion (wenn erschöpft: Typ II- Diabetes)

29 Leber und Fettzellen GLUT4 GLUT4 GLUT2 Leberzelle Fettzelle Fettzelle TNF-α LPS -> Teilung von Präadipocyten -> Bindung an den TLR-4-Rezeptor -> entzündungsfördernde Cytokine, u. a. TNF-α, IL6 -> Glucose -> ChREBP->Lipogenese -> Insulinproduktion (wenn erschöpft: Typ II- Diabetes)

30 Leber und Fettzellen GLUT4 GLUT2 Leberzelle Fettzelle TNF-α

31 Fettleber (NAFLD-non alholic fatty liver disease) GLUT4 GLUT2 Leberzelle Fettzelle TNF-α

32 Teufelskreis LPS-Insulinresistenz-Adipositas GLUT4 GLUT4 GLUT2 Leberzelle Muskelzelle Fettzelle TNF-α LPS TNF-α

33 Teufelskreis LPS-Insulinresistenz-Adipositas GLUT4 GLUT4 GLUT2 Leberzelle Muskelzelle Fettzelle TNF-α LPS TNF-α (12) braune Fettzelle: viele Mitochondrien verbrennen Fett

34 Depressionen durch Entzündungen! Il-6 TNF-α LPS Mol Psychiatry Jan 31. doi: /mp Selective increase of cerebrospinal fluid IL-6 during experimental systemic inflammation in humans: association with depressive symptoms. H. Engler et al.

35 Depressionen durch Entzündungen! Il-6 TNF-α LPS Trends Immunol January; 27 (1):24-31 Cytokines sing the blues: Inflammation and the pathogenesis of depression C. L. Raison, L. Capuron and A. H Miller

36 Depressionen durch Entzündungen! Trends Immunol January; 27 (1):24-31 Cytokines sing the blues: Inflammation and the pathogenesis of depression C. L. Raison, L. Capuron and A. H Miller TNF-α LPS IL-6 -> aktivieren Kynureninstoffwechsel mit neurotoxischen und depressionsfördernden Metaboliten -> weniger L-Tryptophan für Serotoninsynthese

37 Quellen/vermehrter Eintrag von LPS vermehrte Gram negative Bakterien Gliadin Zusatzstoffe Fett (1) Wiki Commons, Xvazquez Fructose LPS Emulgatoren ( Gram-negativ-Dysbiose, leaky gut) (10) Stress (u.a. Proteolyten-Dysbiose, leaky gut) (3) LEAKY GUT

38 Eu biose und dichter Darm Lactobacillen und Bifidobacterien als gute Bakterien BMC Microbiology 2015 Journal of Nutrition 2011 Digestion 2004

39 Eu biose und dichter Darm Akkermansia und Faecalibacterium als gute Bakterien Institut für Mikroökologie

40 Eu biose und dichter Darm LPS- tragende Mikrobiota Bifidobacterium (adolescentis) Zonulin Institut für Mikroökologie

41 Eu biose und dichter Darm Ballaststoffreiche Ernährung LPS- tragende Mikrobiota Bifidobacterium (adolescentis) Zonulin Institut für Mikroökologie

42 Wir sind die Guten! Wir halten den Darm dicht! Keine Chance für LPS und Co..und damit Stimuli einer Verringertes Risiko für Autoimmunkrankheiten, metabolisches Syndrom, Leberschädigungen etc. bis hin zu Depressionen silent inflammation Aber bitte füttert uns richtig und macht uns keinen Stress!

43 Literatur (1) Cani P. et al Metabolic Endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes (56):1761 (2) Chang S. & L. Li L. Metabolic endotoxemia: A novel concept in chronic disease pathology. J Med Scie 2011:191 (3) De Punder K. & L. Pruimboom Stress Induces Endotoxemia and Low-Grade Inflammation by Increasing Barrier Permeability. Frontiers in Immunology (6): 223 (4) Harmsen H. J. M & M C. de Goffau The human gut microbiota. In: Microbiota of the human body, A. Schwiertz (Editor), Springer Verlag (5) Kim, J. J. & D. D. Sears TLR4 and insulin resistance. Gastroenterology Research and Practice (6) Lakhan S. & A. Kirchgessner A Gut inflammation in chronic fatigue snydrome. Nutrition & Metabolism 2010 (7):79 (7) Louis P, K. P. Scott, S. H. Duncan & H. J. Flint. Understanding the effects of diet on bacterial metabolism in the large intestine. J. Appl. Microbiol. (102):1197 (8) Luche E. et al. Metabolic endotoxemia directly increases the proliferation of adipocyte precursors at the onselt of metabolic diseases through a CD14-depentent mechanism. Molecular metabolism 2:281 (9) Neves A. L. et al Metabolic endotoxemia: a molecular link between obesity and cardiovascular risk. Journal of molecular endrocinology. (10) Viennois E. et al Dietary emulsifier-induced low-grade inflammation promotes colon carcinogesis. Cancer Res (11) Festi, D. et al Gut microbiota and metabolic syndrome. World J Gastroenterol 2014 (43): (12) Sanyal et al Interplay between obesity induced inflammation and cgmpsignaling in white adipose tissue. Cell reports 18:

44 Zusammenfassung LPS sind im Rahmen der metabolischen Endotoxinämie Auslöser einer silent inflammation. LPS führen u. a. zu Insulinresistenz, Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine. Die Folgen sind chronische entzündliche Erkrankungen wie u. a. Autoimmunerkrankungen (z. B. Typ 1 Diabetes), Adipositas, Typ 2- Diabetes; auch Leberschädigungen und Depressionen (Kynureninstoffwechsel-) Eine intakte Darmbarriere (Epithelzellen, Mukus, Tight Junctions) tragt zum Schutz vor Silent Inflammation bei- Eine intakte Darmmikrobiota trägt zu einer Verringerung der LPS-Last und einer intakten Darmbarriere bei. Stress (u. a.) verstärkt leaky gut und Dysbiose. Ernährung bzw. Stress hat einen sehr großen Einfluss auf die Darmmikrobiota (z. B. Bacteroides bzw. Proteolyten).