Personalisierte Medizin Grundlagen und aktuelle Aspekte am Beispiel des Diabetes mellitus

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1 Personalisierte Medizin Grundlagen und aktuelle Aspekte am Beispiel des Diabetes mellitus Priv. Doz. Dr. rer. nat. Volker Burkart Institut für Klinische Diabetologie Deutsches Diabetes-Zentrum Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf München, 11. Mai 2016

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3 Personalisierte Medizin In der personalisierten Medizin (englisch personalised medicine; auch individualisierte Medizin) soll jeder Patient unter weitgehender Einbeziehung individueller Gegebenheiten, über die funktionale Krankheitsdiagnose hinaus, behandelt werden. Das schließt auch das fortlaufende Anpassen der Therapie an den Gesundungsfortschritt ein.

4 Auf welchen Ebenen kann Medizin personalisiert werden? Diagnostik Prävention Therapie

5 Diabetes Mellitus Definition Diabetes ist eine Gruppe von metabolischen Erkrankungen, die auf Defekten in der Insulinsekretion, der Insulinwirkung oder auf einer Kombination beider Defekte beruht und durch einen chronisch erhöhten Blutglukosespiegel gekennzeichnet ist. Sie ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für schwere Begleit- und Folgeerkrankungen verbunden, insbesondere der Schädigung, Fehlfunktion und dem Ausfall verschiedener Organsysteme wie Augen, Nieren, Nerven, Herz und Blutgefäße. American Diabetes Association, Diabetes Care 2012

6 Anzahl von Personen mit Diabetes IDF Atlas 6th Edition 2015

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8 Insulinsekretionskapazität [%] Pathogenese des Typ 1 Diabetes Genetische Prädisposition Auslösende Faktoren 100 Antikörper und zelluläre Immunität gegen Inselzellen Inselentzündung (Insulitis) 50 Klinische Manifestation des Diabetes Remissionsphase 0 Prädiabetische Phase Zeit

9 Progression des Typ 2 Diabetes Diagnose Diabetes Insulin Resistenz Insulin Produktion Glukose Intoleranz Nüchtern Blutglukose Nüchtern Blut Glukose 125 mg/dl Gestörte Nüchtern Glukose Jahre Zeit

10 (De-)Klassifizierung des Diabetes Typ 1 Diabetes Typ 2 Diabetes

11 (De-)Klassifizierung des Diabetes Typ 1 LADA Typ 2 Diabetes Diabetes Latent Autoimmune Diabetes of the Adult Alter Body Mass Index Insulin Pflicht Inflammation Autoimmunität

12 Personalisierte Medizin Prävention

13 Personalisierte Medizin Prävention durch nicht-pharmakologische Maßnahmen Studie mit 16 gesunden Personen mit wenigstens einem Elternteil mit bestätigtem Typ 2 Diabetes 26 Wochen Training Kraft-Training Ausdauer-Training

14 Fluss durch die mitochondriale ATP Synthase im Skelettmuskel (A) und Insulinsensitivität (B) in erstgradig Verwandten von Patienten mit Typ 2 Diabetes Krafttraining Ausdauertraining ATP-Synthase-Aktivität Insulinsensitivität Kacerovsky-Bielesz et al. Diabetes Care 2012

15 Mitochondrien - Kraftwerke der Zelle ATP Produktion durch die Atmungskette Ergebnis der Trainingsstudie: 75 % der Responder tragen das G-Allel des Gens NDUFB6, das eine Untereinheit des mitochondrialen Atmungskettenkomplexes I kodiert

16 Personalisierte Medizin Diagnostik

17 Bestimmung des individuellen Risikos einer Person zur Entwicklung eines Typ 1 Diabetes Nachweis von Antikörpern gegen Betazellstrukturen Glutamat- Dekarboxylase (GAD65) Tyrosin kinase IA-2 Zink transporter T8 (ZnT8) Insulin

18 Autoantikörper im Typ 1 Diabetes

19 Inselzellantikörper (ICA) Immunfluoreszenz Färbung

20 Effekt multipler Autoantikörper auf das Risiko einen Typ 1 Diabetes zu entwickeln

21 Personalisierte Medizin Therapie

22 Grundzüge der Behandlung des Typ 2 Diabetes Erste Stufe: Basistherapie (gilt zusätzlich auch für alle weiteren Therapiestufen) nicht-pharmakologische Therapie (Ernährung, Bewegung) Zweite Stufe: Pharmaka-Monotherapie Dritte Stufe: Insulin alleine oder Pharmaka-Zweifachkombination SGLT2 Inhibitoren Vierte Stufe: Intensivierte Insulin- und Kombinationstherapieformen

23 SGLT2 Inhibitoren (Sodium-Glucose Co-Transporter 2) Nephron Empagliflozin (Boehringer Ingelheim, Eli Lilly)

24 Empagliflozin Senkung der Mortalität und kardiovaskulärer Ereignisse EMPA-REG OUTCOME ClinicalTrials Zinman et al. N Engl J Med 2015

25 Das Darm-Mikrobiom als therapeutisches Ziel zur Prävention/Behandlung des Typ 2 Diabetes

26 Das Mikrobiom des Menschen

27 Differentielle Funktionen der Darmabschnitte in Abhängigkeit von ihrer Bakterienbesiedlung Funktion des Darmabschnittes Duodenum Proteine Monosaccharide SCFAs Mikrobiom Zusammensetzung Lactobacillus Streptococcus Dichte Jejunum FFAs Calcium/VitD Vit ADEK Enterobacteriaceae Ileum Vit B12 Gallensäure Bacteroides Firmicutes Bifidobacterium Colon Wasser SCFAs Clostridium Eubacterium Ruminococcus Hartstra et al., Diab Care 38, 159, 2015

28 Einflüsse auf die Entwicklung des Darm-Mikrobioms in den ersten beiden Lebensjahren Muttermilch Fieber Reis- Cerealien Formula und Beginn normale Diät Amoxicillin Kuhmilch, volle Erwachsenendiät Ende Muttermilch und Formula Petschow et al., Ann N Y Acad Sci 1306, 1, 2013

29 Relative Häufigkeiten von Bakterien-Stämmen und -Klassen im Stuhl von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und nicht-diabetischen Personen Stämme: Nicht-diabetische Personen: blau;typ-2-diabetes: grün, Stämme: Klassen Larsen et al., PLoS One 5,e9085, 2010

30 Das Darm-Mikrobiom an der Schnittstelle zwischen Nahrung, Metabolismus und Immunsystem Ernährung Genetik Medikamente Mikrobiom Metabolismus Immunsystem

31 Mögliche Mechanismen über die das Darmmikrobiom den Metabolismus modulieren und damit Adipositas, Insulinresistenz und inflammatorische Reaktivität auslösen kann (Gezielte) Modifikation des Darm-Mikrobioms? Nahrung: Fette Proteine Kohlenhydrate Lipopolysaccharide (LPS) SCFAs LPS LPS Lipogenese, Glucogenese Kupfferzell- Aktivierung, NAFLD Insulin- Resistenz Adipositas Diabetes Makrophagen- Aktivierung Fettgewebsinflammation

32 Mögliche Ansätze zur Modifikation des Darm-Mikrobioms zur Behandlung des Typ-2-Diabetes Diät Probiotika Präbiotika Stuhltransplantation

33 Diät Korrelation zwischen diätinduzierter Körpergewichtsreduktion und Veränderung des Darm-Mikrobioms Veränderung der Häufigkeit der Bacteroidetes (%) Anteil an Gesamtsequenzen (%) Probanden: 12 adipöse Personen Diäten: Fettreduzierte Diät (FAT-R) Kohlenhydratreduzierte Diät (CARB-R) Dauer: 52 Wochen Dauer der Diät (Wochen) Veränderung des Körpergewichts (%) Ley et al., Nature 444, 1022, 2006

34 Probiotika In glukosetoleranten Personen verbessert die Aufnahme von Lactobacillus reuteri die Inkretin- und Insulin-Sekretion Probanden: 11 Schlanke, 10 Adipöse Periphere GLP-1 Spiegel während des ogtt Intervention: L. reuteri Aufnahme, 4 Wochen Periphere Insulinspiegel während des ogtt Zeit (min) Zeit (min) Δ schlank, vor Intervention schlank, nach Intervention adipös, vor Intervention adipös, nach Intervention *p<0.05; **p<0.01 vs. baseline für die Gesamtgruppe Simon et al., Diab Care 38, 1827, 2015

35 Bifidobakterien Häufigkeit (%) Präbiotika Charakterisierung der Mikrobiota im Stuhl von gesunden Personen nach der Einnahme von Galactooligosaccharid Studie: Probanden: 18 gesunde Personen Intervention: Galactooligosaccharid 12 Wochen 0, 2,5, 5,0 10,0 g, 2 Wochen washout Davis et al., PLoS One 6, e25200, 2011

36 Stuhltransplantation Stuhltransplantation zur Modifikation des Darmmikrobioms Donoren: Schlanke Personen (BMI <23 kg/m 2 ) Rezipienten: Personen mit metabolischem Syndrom Infusion allogener Darmmikrobiota 6 Wochen Hyperinsulinämischer Clamp Dünndarm Biopsie Mikrobiom- Zusammensetzung Randomisierung Infusion autologer Darmmikrobiota 6 Wochen Hyperinsulinämischer Clamp Dünndarm Biopsie Mikrobiom- Zusammensetzung Vrieze et al., Gastroenterol 143, 913, 2012

37 Hepatische Insulinsensitivität (μmol/kg*min) Suppression EGP (%) Suppression EGP (%) Periphere Insulinsensitivität (μmol/kg*min) Rd (μmol/kg*min ) Rd (μmol/kg*min ) Transfer von Darmbakterien von schlanken Donoren verbessert die Insulin-Sensitivität in Personen mit metabolischem Syndrom. 0 6 Wochen 0 6 Wochen 0 Wochen 6 Wochen 0 Wochen 6 Wochen Schlanke Kontrollen Allogene Mikrobiom Infusion Autologe Mikrobiom Infusion Allogene Mikrobiom Infusion Autologe Mikrobiom Infusion 0 6 Wochen 0 6 Wochen 0 Wochen 6 Wochen 0 Wochen 6 Wochen Schlanke Kontrollen Allogene Mikrobiom Infusion Autologe Mikrobiom Infusion Allogene Mikrobiom Infusion Autologe Mikrobiom Infusion Vrieze et al., Gastroenterol 143, 913, 2012

38 Vrieze et al., Gastroenterol 143, 913, 2012

39 Zusammenfassung Interventionen durch Diät, durch die Verabreichung von Probiotika oder Präbiotika oder durch Stuhltransplantationen können die Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms sowie die metabolische Situation der behandelten Personen verbessern. Modifikation des Darm-Mikrobioms zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus?

40 Modifikation des Darm-Mikrobioms zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus?? (Gezielte) Modifikation des Darm-Mikrobioms Interventions- Strategien? Nahrung: Bakterien- Stämme/ -Spezies? Bakterien- Produkte/ Mediatoren? Organe/ Zellen? Funktionelle Eigenschaften? Wirkung von Medikamenten? Fette Proteine Kohlenhydrate Lipopolysaccharide (LPS) SCFAs LPS LPS Lipogenese, Glucogenese Kupfferzell- Aktivierung, NAFLD Insulin- Resistenz Adipositas Diabetes Makrophagen- Aktivierung Fettgewebsinflammation

41 Zusammenfassung - Schlussfolgerungen Personalisierte Medizin am Beispiel des Diabetes Individuelle Varianten der Grunderkrankungen und assoziierten Komplikationen erfordern personalisierte Therapieansätze Neuartige Diagnose- und Therapieverfahren erlauben eine differenzierte Einteilung von Krankheitsvarianten und die frühe Einleitung adäquater Therapien Identifikation von Risikopersonen und die Einleitung personalisierter Präventionsmaßnahmen verringern/ verzögern die Manifestation der Grunderkrankung und/ oder Folgeerkrankungen

42 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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