Nanoskalige Arzneiformen zur Bioverfügbarkeitserhöhung pharmazeutischer Wirkstoffe

Transkript

1 Nanoskalige Arzneiformen zur Bioverfügbarkeitserhöhung pharmazeutischer Wirkstoffe Dr. Andrea Hanefeld, Neue Potenziale für die Nanotechnologie in der Medizin

2 Agenda 1 Das Problem der Schwerlöslichkeit 2 Einführung in Nanosuspensionen 3 Fallstudien aus der Präklinik 4 Nanoanalytik 2

3 About myself Apothekerin (Uni Marburg) 2001 erster Kontakt zu Nano bei Hoffmann-La Roche (Diplomarbeit) Promotion über Nanokapseln (MLU Halle-Wittenberg) PostDoc, Laborleiter, Gruppenleiter bei Merck (Drug Delivery, Nanoformulierungen) 10+ Nano-Paper 2 Nano-Patente 3

4 Work Bioavailability Enhancement Nano suspensions Solid dispersions Targeting Technologies Liposomes Nanoparticles Polymeric Silica Targets Antigen-presenting cells Cancer immunotherapy BBB Tumors 4

5 Our Nano network Spitzencluster

6 Permeabilität Biopharmaceutical Classification System (BCS) Class II Schlechte Löslichkeit Gute Permeabilität Class I Gute Löslichkeit Gute Permeabilität Class IV Schlechte Löslichkeit Schlechte Permeabilität Class III Gute Löslichkeit Schlechte Permeabilität Löslichkeit HIGHLY SOLUBLE = höchste Dosisstärke ist in < 250 ml Wasser im ph-bereich von 1 bis 7.5 löslich HIGHLY PERMEABLE = Absorption im Menschen > 90% 6 GL Amidon et al., Pharm Res Vol 12(3): , 1995

7 Warum sterben Entwicklungskandidaten? formulierungsbedingt Quelle: Kola, Landis; Nature Reviews Drug Discovery 3(8);

8 Ein Blick in die Pharmapipelines Mehr als 70% der Entwicklungsubstanzen seit 1995 zeigen schlechte Löslichkeit und/oder schlechte Permeabilität. Quelle: Connors, R.D. & Elder, E.J. Solubilization Solutions, Typische BCS-Verteilung einer Pharma NCE-Pipeline Quelle: Lipp, Ralph The Innovator Pipeline: Bioavailability Challenges and Advanced Oral Drug Delivery Opportunities, April

9 Ursachen der Schwerlöslichkeit Einsatz von kombinatorischer Chemie und High Throughput Screening (HTS) in der Forschung Potentielle Arnzeistoffkandidaten mit hoher Rezeptorbindung Aber leider auch mit schlechter Löslichkeit! Ein Blick in die Merck Serono Pipeline: 9

10 Deshalb brauchen wir Nanotechnologie! Nano-enabled medicines 10

11 Die Formulierungstoolbox ph-einstelllung Salzbildung Cosolventien Einschlusskomplexe Ja Feste Lösungen Nein Nanosuspensionen Nein Micellare Dispersionen Emulsionen Andere Lipidträger Geeignet für? Ja Hoch Dosis? Niedrig Niedrig Hoch wasserlöslich? Nein Niedrig Log P? Hoch Schmelzpunkt? 11 Ja Salzbildung möglich? Nein Mod. nach: B.E. Rabinow Nanosuspensions in Drug Delivery Nature Reviews, Sept. 2004

12 Nanosuspensionen Suspension mit Wirkstoffkristallen im Nanometerbereich ( nm) Einfluss der Nanosuspension auf die Pharmakokinetik: Erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit Erhöhte Löslichkeit Erhöhte Bioverfügbarkeit Tool für Härtefall -Moleküle Unlöslich in H 2 O und Öl und hohe Dosisanforderung Vorteile von Nanosuspensionen für präklinische Experimente Hohe Dosis (bis zu 200mg/ml) Günstiges Wirkstoff:Hilfsstoff-Verhältnis (~10:1) Niedige Vehikeltoxizität Rescue vehicle wenn hohe Dosen für die orale / parenterale Applikation benötigt werden (z.b. Toxikologie) 12

13 Marktprodukte Nanosuspensionen Handelsname Wirkstoff Darreichungsform Hersteller Stoffgruppe Zulassung Repamune Sirolimus Kapsel Wyeth Immunsuppressivum 2001 Emend Aprepitant Tablette Merck Sharp & Dohme Antiemetikum 2003 TriCor Fenofibrat Tablette Abbott / Fournier Lipidsenker 2004 Megace ES Megestolacetat Trinksuspension Par Pharmaceutical Antianorektikum 2005 Cesamet Nabilon Kapsel Lilly Antiemetikum 2006 Invega Sustenna Paliperidonpalmitat Injektionslösung (i.m.) Johnson & Johnson Antidepressivum 2008 [Dr. Andreas Siegfried Ziegler, MMP 31 Jahrgang 12/2008] 13

14 Herstellungsverfahren Nanosuspensionen Aufbauende und abbauende Herstellungsmethoden Abbauend: Nassvermahlung Hochdruckhomogenisation Microfluidizer Aufbauend: Präzipitationsverfahren 14

15 Herstellung von Nanosuspensionen 1. Probenherstellung: Wirkstoff + Stabilisator + Wasser Slurry 2. Nanonisierung: Nassvermahlung Hochdruckhomogenisation, Microfluidizer 15

16 Das Handwerkszeug Planetenkugelmühlen/Vibrationskugelmühlen Rührwerkskugelmühlen Quelle: Mio, 2008, Int. J Min. Proc. Quelle: W.A. Bachofen AG 16

17 Stabilisatoren Die Kehrseite der Medaille Kleine Partikelgröße / große Oberfläche führt zu Instabilität CAVE: Ostwaldreifung Aggregation Was tun? Verwendung von Stabilisatoren Partikelgrößenverteilung minimieren 17

18 Stabilisatoren Ionische Stabilisatoren DOSS Dioctyl sodium sulfosuccinate SDS Sodium dodecyl sulfate Sterische Stabilisatoren Lutrol F68/F127 POE-POP block copolymer Kollidone Polyvinylpyrrolidone HPMC 18 Quelle: F Kesisoglou et al., Adv Drug Del Rev 59: , 2007

19 Fallstudie Nanosuspension I It s a great compound, but it has a formulation problem. Ein Härtefall für Formulierungssupport in Discovery Entwicklungssubstanz eine i.v.-formulierung war gefordert Standard und Advanced Vehikel brachten den Cpd nicht in Lösung Ein enabling Vehikel musste her MS compound Löslichkeit: 70µg/ml Anforderungen der Tox: Dosis: 60mg/kg Applikationsweg: i.v. Zugelassene Hilfsstoffe: wenige Kein DMSO, kein NMP Enabling Formulation Nanosuspension! (100mg/ml) Durch die entwickelte Nanosuspension konnte die geforderte Dosis i.v. appliziert werden! 19

20 Concentration (ng/ml) Fallstudie Nanosuspenion II It s a great compound, but it has a formulation problem. Ein weiterer Härtefall für Formulierungssupport in Discovery Entwicklungssubstanz Löslichkeit = 15µg/ml eine orale Formulierung war gefordert Eine Bioverfügbarkeitserhöhung für Toxstudien war nötig Durch die entwickelte Nanosuspension konnte die AUC/cmax um Faktor 3-4 erhöht werden! Time (h)) Suspension Nanosuspension

21 Nano-Analytik: Tools Chemische Stabilität HPLC Physikalische Stabilität Partikelgrößenanalytik SLS, DLS, LM Festphasencharakterisierung DSC, XRPD 21

22 Fallstudie Nanosuspension - Partikelgrößenanalytik (I) Tools Statische Lichtstreuung (SLS) Dynamische Lichtstreuung (DLS) 22 Bsp. 1: SLS zur In-Prozess-Kontrolle und Bsp. 2: DLS zur Produktkontrolle Produktkontrolle

23 Summary 23