Fallbeispiel Cora Emsig Schritt 3: Herstellung planen. Lösungen und Diskussionsansätze

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1 Fallbeispiel Cora Emsig Schritt : Herstellung planen Lösungen und Diskussionsansätze Fallbeispiel Cora Emsig, Teil Schulung und Fortbildung des pharmazeutischen Personals rund um die Herstellungsplanung Interne Kommunikation in der Apotheke Prüfung von Ausgangsstoffen für pharmazeutische Zubereitungen Einwaagekorrektur Auswahl und Verwendung von Waagen Arbeitsschutzmaßnahmen in der Rezeptur Kennzeichnung von Standgefäßen einschließlich Gefahrstoffkennzeichnung Hygienemaßnahmen in der Rezeptur Zeitmanagement/Arbeitsorganisation Verwendung von Wasser für Rezepturzwecke Galenisches Profil von Harnstoff und der Salbengrundlage Vor- und Nachteile der Herstellungsmethoden/-verfahren Qualitätssicherung durch Dokumentation, insbesondere: Plausibilitätsprüfung und Herstellungsanweisung Buch Kapitel Herstellung planen Qualitäts-Checkliste für Schritt Herstellung planen Ordner Rezeptur nach ApBetrO, Deutscher Apotheker Verlag Buch Kapitel 1 Hygienestandards einhalten Arbeitsblatt 1 1. Anforderungen an die Applikationsform nach Ph. Eur. Monographie Halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung Teilchengröße geeignet für beabsichtigte Verwendung Homogenität Sterilität nicht, da keine Anwendung auf schwer geschädigter Haut Mikrobiologische Qualität Gesamtzahl aerober Mikroorganismen (KBE/g oder KBE/ml): 10 2 und Abwesenheit von Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus Gesamtzahl an Hefen und Schimmelpilzen (KBE/g oder KBE/ml): 10 1 WICHTIG: Erfüllung der entsprechenden Anforderungen nicht nur zum Zeitpunkt der Herstellung, sondern über die Dauer der Verwendbarkeit! 2. Ausgangsstoffe a) Bezug in pharmazeutischer Qualität Alle Stoffe in pharmazeutischer Qualität zu beziehen Eingangsprüfung in der Apotheke notwendig, bis dahin Quarantänelagerung und keine Verarbeitung möglich! b) Prüfvorschriften der Ausgangsstoffe Urea pura Harnstoff Ph. Eur. Acidum lacticum 90 % Milchsäure 90 % Ph. Eur. Solutio Natrii lactici Natriumlactatlösung Ph. Eur. Aqua purificata Gereinigtes Wasser Ph. Eur.: Bezug als solches Eigenherstellung durch Destillation oder Entmineralisierung im Ionenaustauscher (inkl. 5-minütigem, sprudelndem Abkochen) Alternativ bei Kleinstmengen auch Wasser für Injektionszwecke in Ampullenform Unguentum Alcoholum Lanae SR/DAC Wollwachsalkoholsalbe SR/DAC (mit gelbem oder alternativ mit weisem Vaselin) 1/8

2 c) Einwaagekorrektur betroffene Ausgangsstoffe Milchsäure 90 %: Tatsächlicher Gehalt der gelieferten Charge (laut Prüfzertifikat) ergibt einen Mindergehalt von mehr als 2 %. Einwaagekorrektur unter Bezugnahme auf den im Prüfzertifikat ausgewiesenen Gehalt Empfehlung: Ausweisung des Korrekturfaktors auf dem Standgefäß durch den Durchführenden der Ausgangsstoffprüfung. Harnstoff: Gehalt und Trocknungsverlust laut Prüfzertifikat sind zu beachten Mindergehalte von mehr als 2 % könnten chargenspezifisch auftreten. Einwaagekorrektur unter Bezugnahme auf den im Prüfzertifikat ausgewiesenen Gehalt und den Trocknungsverlust Empfehlung: Ausweisung des Korrekturfaktors auf dem Standgefäß durch den Durchführenden der Ausgangsstoffprüfung. d) Einwaagekorrektur praktische Möglichkeiten für die Ermittlung betroffener Stoffe Tabelle aus Wirkstoffdatenbank (beiliegende CD-ROM des NRF) ausdrucken. Übersicht in Tabellenform jeweils in Labor und Rezeptur aushängen. Generell alle Ausgangsstoffe betroffen, deren Mindergehalt aufgrund chargenspezifischer Schwankungen/der Arzneibuchspezifikation mehr als 2 % betragen kann bei Eingangsuntersuchung laut Prüfzertifikat ermitteln und Korrekturfaktor festlegen. Generell auch Ausgangsstoffe betroffen, deren Mehrgehalt aufgrund chargenspezifischer Schwankungen/der Arzneibuchspezifikation mehr als 10 % betragen kann bei Eingangsuntersuchung laut Prüfzertifikat ermitteln und Korrekturfaktor festlegen. Grundregeln im NRF unter I beachten! e) Berechnungsmöglichkeiten für den Korrekturfaktor Mittels Excel-Tabelle aus Wirkstoffdatenbank (beiliegende CD-ROM des NRF oder online verfügbar bei DAC/NRF im passwortgeschützten Bereich) Mittels vorgegebener Gleichungen im NRF unter I Mittels Verhältnisrechnungen f) Fiktive Berechnung eines Korrekturfaktors für Harnstoff Gehalt: 98,5 %, Trocknungsverlust: 1,0 % Berechnung des Korrekturfaktors: f = (100 % / 98,5 %) x (100 % / 100 % 1,0 %) f = 1,025 Wird eine Rezeptur mit 0,8 g Harnstoff verordnet, so sind 0,82 g Substanz einzuwägen, um den Mindergehalt der vorliegenden Charge auszugleichen. Buch Kapitel Herstellung planen Qualitäts-Checkliste für Schritt Herstellung planen NRF I Einwaagekorrektur Ph. Eur.: Monographien/Mikrobiologische Qualität/Gereinigtes Wasser Arbeitsblatt 2 1. Galenisches Profil Lösungsverhalten von Harnstoff a) in Wasser Kristalle lösen sich in 1 2 Teilen Wasser bei Raumtemperatur Ein Erwärmen ist nicht notwendig und nicht zielführend! (Übersättigung der Lösung bei Erwärmen und Förderung der Zersetzung von Harnstoff möglich!) Lösen von Harnstoff ist ein endothermer Vorgang für kurze Zeit bis zur Temperaturangleichung auf Raumtemperatur Verringerung der Löslichkeit. Rühren beschleunigt den Lösungsprozess. Zerkleinern grober Harnstoffagglomerate vor dem Lösen beschleunigt den Prozess des Auflösens. Harnstoff lässt sich aufgrund seiner kristallinen Festigkeit nicht manuell oder im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs maschinell zu Pulver zerkleinern, um eine schnellere Löslichkeit zu erreichen. b) in fetten Ölen, Wachsen und Wollwachsalkoholsalbe Praktisch unlöslich c) in Glycerol Löslichkeit: 50 in 100 2/8

3 d) Konsequenzen für das Herstellungsverfahren Harnstoff von groben Agglomeraten befreien und lösen in möglichst 4 5 Teilen Wasser, alternativ in der gesamten Wassermenge Da nur eine kleine Ansatzmenge (20 g) angefertigt werden soll, ist das praktikabler. Ein Einarbeiten von Harnstoff als Feststoff in die Wollwachsalkoholsalbe würde zu einem griesartigen Endprodukt führen; nachfolgende Wasserzugabe zur Salbengrundlage führt zu nicht befriedigendem Endprodukt, da eine W/O- Emulsion entsteht und der Harnstoff nur angelöst wird. Ein Einarbeiten des Feststoffes in die vorher mit Wasser versetzte Wollwachsalkoholsalbe ist schwierig und führt zu nicht befriedigenden Ergebnissen. Da eine W/O-Emulsion entsteht, muss der Harnstoff beim Einarbeiten in die Innenphase penetrieren und würde sich ggf. nur anlösen. Rekristallisationsvorgänge über den Anwendungszeitraum hinweg könnten die Folge sein. 2. Galenisches Profil Besonderheiten von Harnstoff a) Funktion von Milchsäure 90 % und Natriumlactatlösung 50 % Milchsäure 90 % und Natriumlactatlösung 50 % im Verhältnis 1:4 eingesetzt (optimaler ph-wert von Harnstoff 6,2/ ph-bereich 4 8): Einsatz der Pufferlösung präventiv gegen Zersetzung des Harnstoffs während des Anwendungszeitraums. Puffer nicht für den Lösungsprozess notwendig. b) Konsequenzen für die Reihenfolge der Zugabe Milchsäure 90 % und Natriumlactatlösung 50 % können nach dem Lösen des Harnstoffs zugesetzt werden. Buch Kapitel Herstellung planen Qualitäts-Checkliste für Schritt Herstellung planen Qualitäts-Checkliste für Schritt 2 Verordnung überprüfen NRF-Rezepturhinweise und Erläuterungen zu NRF-Vorschriften GD-Online Wirkstoffdossiers. Galenisches System Besonderheiten von Wollwachsalkoholsalbe a) Galenisches System Wollwachsalkoholsalbe Kolloiddisperses System aus lipophiler Grundlage und Emulgator (W/O) mit folgenden Inhaltstoffen: Wollwachsalkohole Emulgator W/O, Sorbitan- und Glycerolmonooleat Emulgatoren W/O bzw. Coemulgatoren in O/W-Systemen, gelbes oder weises Vaselin lipophile Grundlage. Absorptionsbase W/O: lipophil, kann Wasser aufnehmen, kalte oder warme Verarbeitung möglich, nach Emulgierung mit Wasser entsteht W/O-Creme/Emulsion, Wasseraufnahmevermögen begrenzt meist nicht mehr als 1:1 möglich, da Reinigungsverfahren für Wollfett das Emulgiervermögen herabsetzt. Keine Beeinträchtigung des Emulgiervermögens des Emulgators durch Zugabe des Milchsäure-Natriumlactat-Puffers. b) Schlussfolgerungen für die Zugabe von wässrigen Bestandteilen Wollwachsalkoholsalbe vorlegen, ggf. weich rühren, wässrige Bestandteile nacheinander kalt emulgieren, eventuelle Verdunstungsverluste mit gereinigtem Wasser ergänzen. c) Wahl der Herstellungstechnik manuell Vorteile Wenig apparativer Aufwand Visuelle Kontrollen einfach durchführbar Haptische Kontrolle während des gesamten Herstellungsgangs Nachteile Kontamination während des Herstellungsgangs Standardisierungsmöglichkeit gering Verluste während der Herstellung Zeit-/Kraftaufwand /8

4 automatisches Rührsystem, z. B. TopiTec Vorteile Zeitaufwand geringer Standardisierung möglich Kontaminationsgefahr geringer Nur geringe Verdunstungsverluste bzw. herstellungsbedingte Verluste Nachteile Wärmezufuhr (Harnstoff!) Erschwerte Kontrollen Abgabegefäß ggf. ungeeignet Apparativer Aufwand höher Keine Zerkleinerung möglich d) Schlussfolgerungen Harnstoff vorab in einem Becherglas und einer anteiligen Wassermenge lösen + Absorptionsbase verwenden Herstellung in Sandwichtechnik. Festlegung der Umdrehungszahlen pro Minute und der Gesamtrührzeit. Festlegung von Gegenmaßnahmen gegen die Erwärmung durch das automatische Rühren notwendig, z. B. Wahl der niedrigst möglichen Umdrehungszahl, Vorkühlung der Grundlage und Einhaltung von Rührpausen (Splittung der Gesamtrührzeit in Rührintervalle und Pausenzeiten). Festlegung von Inprozess- und Endkontrolle notwendig. Prüfung auf Anwendbarkeit der Dreh-Dosier-Kruke individuell für den Kunden ggf. nach Fertigung Umfüllen in anderes Packmittel notwendig: Bei älteren Kunden besteht evtl. ein Problem im Umgang mit dem Mechanismus der Kruke, da Zubereitung zähviskos wird und nur schwer aus der Kruke herausgedrückt werden kann. Generelle Erläuterung zur Applikation mittels Dreh-Dosier-Kruke notwendig. Ausstrich der Zubereitung auf Objektträger mit Betrachtung in Aufsicht vor schwarzem Hintergrund und im Gegenlicht. Buch Kapitel Herstellung planen Qualitäts-Checkliste für Schritt Herstellung planen Qualitäts-Checkliste für Schritt 2 Verordnung überprüfen Bedienungsanleitung/Herstellerhinweise für automatische Ruhrsysteme NRF-Rezepturhinweise und Erläuterungen zu NRF-Vorschriften Kurzanleitung/Bedienungsanleitung/Handbuch Arbeitsblatt 1. Auswahl der Waage a) In der Apotheke vorhandene Waagen, z. B.: Analysenwaage mit d = 0,0001 Minimaleinwaage bei 1 %-Genauigkeit 100 d = 0,01 g Feinwaage mit d = 0,001 Minimaleinwaage bei 1 %-Genauigkeit 100 d = 0,1 g Präzisionswaage mit d = 0,01 Minimaleinwaage bei 1 %-Genauigkeit 100 d = 1,0 g Präzisionswaage mit d = 0,1 Minimaleinwaage bei 1 %-Genauigkeit 100 d = 10,0 g b) Berechnung der Einwaagen (wenn notwendig, Korrekturfaktor berücksichtigen) Harnstoff 0,8 g Milchsäure 90 % 0,2 g Natriumlactatlösung 50 % 0,8 g Gereinigtes Wasser 4,0 g Wollwachsalkoholsalbe zu 20,0 g (= 14,2 g) 4/8

5 c) Toleranz der Wägungen und mögliche Waagen 0,8 g Harnstoff: 1 %ige Genauigkeit notwendig. 0,8 g 0,01 ± 0,008 g Feinwaage mit d = 0,001 (Minimaleinwaage = 0,1 g) notwendig oder (falls nicht vorhanden) Analysenwaage mit d = 0,0001 (Minimaleinwaage = 0,01 g). CAVE: Vorbelastung der Waage Verkehrsfehlergrenze kann mit zunehmender Waagenbelastung ansteigen! Bei geringer Vorbelastung der Waage (z. B. durch kleines Becherglas mit Glasstab) ist die einfache Verkehrsfehlergrenze anzunehmen. (s. NRF I.2.) 0,2 g Milchsäure 90 % 1 %ige Genauigkeit notwendig. 0,2 g 0,01 ± 0,002 g Feinwaage mit d = 0,001 (Minimaleinwaage = 0,1 g) notwendig oder (falls nicht vorhanden) Analysenwaage mit d = 0,0001 (Minimaleinwaage = 0,01 g). CAVE: Vorbelastung der Waage! Verkehrsfehlergrenze kann mit zunehmender Waagenbelastung ansteigen! Ggf. die Puffersubstanzen in separatem Becherglas abwägen und mit der Restmenge an Gereinigtem Wasser nachspülen. 0,8 g Natriumlactatlösung 50 % 1 %ige Genauigkeit notwendig. 0,8 g 0,01 ± 0,008 g Feinwaage mit d = 0,001 (Minimaleinwaage = 0,1 g) notwendig oder (falls nicht vorhanden) Analysenwaage mit d = 0,0001 (Minimaleinwaage = 0,01 g). CAVE: Vorbelastung der Waage! Verkehrsfehlergrenze kann mit zunehmender Waagenbelastung ansteigen! Ggf. die Puffersubstanzen in separatem Becherglas abwägen und mit Gereinigtem Wasser oder der Harnstofflösung nachspülen. 4,0 g Gereinigtes Wasser 1 %ige Genauigkeit technisch leicht möglich. 4,0 g 0,01 ± 0,04 g Präzisionswaage mit d = 0,01 (Minimaleinwaage = 1,0 g) notwendig oder (falls nicht vorhanden) eine Waage mit entsprechend kleinerer Minimaleinwaage. CAVE: Vorbelastung der Waage Verkehrsfehlergrenze kann mit zunehmender Waagenbelastung ansteigen! Bei geringer Vorbelastung der Waage (z. B. durch kleines Becherglas mit Glasstab) einfache Verkehrsfehlergrenze anzunehmen. (s. NRF I.2.) 14,2 g Wollwachsalkoholsalbe 1 %ige Genauigkeit technisch leicht möglich. 14,2 g 0,01 ± 0,142 g Präzisionswaage mit d = 0,1 (Minimaleinwaage = 10,0 g) möglich oder (falls nicht vorhanden) eine Waage mit entsprechend kleinerer Minimaleinwaage. CAVE: Höchstlast darf nicht überschritten werden! d) Alternativen zur Einwaage für den Puffer Mittels Normaltropfenzähler. Milchsäure 90 %: 1 g = 5 gtt. 0,2 g = 7 Normaltropfen. Natriumlactatlösung 50 %: 1 g = 2 gtt. 0,8 g = 18,4 Normaltropfen. Da es nur möglich ist, ganze Normaltropfen abzumessen, wären es 19 Normaltropfen. Hier bestünde allerdings eine Toleranz von ca. %, weshalb einer Einwaage auf einer mindestens zweistelligen Waage der Vorzug zu geben ist. e) Wägemodus, z. B. für Präzisionswaagen mit Speicherfunktion und Ablesbarkeit von d = 0,01 Harnstofflösung herstellen Becherglas und Glasstab auf Wägeteller stellen Tara-Taste drücken Gereinigtes Wasser vorlegen: Zwischenspeicher nutzen Harnstoff einwägen: Zwischenspeicher nutzen, dann Gesamtspeicher zur Überprüfung abrufen 5/8

6 Herstellung der W/O-Emulsionssalbe Fantaschale und Pistill auf Wägeteller stellen: Tara-Taste drücken Wollwachsalkoholsalbe vorlegen: Zwischenspeicher nutzen Harnstofflösung und Puffersubstanzen zugeben und einarbeiten: Zwischenspeicher nutzen Gesamtspeicher zur Überprüfung abrufen Buch Kapitel Herstellung planen Qualitäts-Checkliste für Schritt Herstellung planen Qualitäts-Checkliste für Schritt 2 Verordnung überprüfen Ordner Rezeptur nach ApBetrO des Deutschen Apotheker Verlags NRF I.2.9. Wagen in der Apotheke Arbeitsblatt 4 1. Arbeitsschutz Milchsäure a) Bedeutung der Kennzeichnung von Milchsäure 90 % nach EG-CLP-Verordnung Gefahrenpiktogramm (auf der Spitze stehendes, rotes Quadrat mit schwarzem Ausrufezeichen) reizender oder sensibilisierender Stoff Achtung Signalwort für die Gefährlichkeit b) Bedeutung zusätzlicher Kennzeichnungselemente H : Hazard-Statements/Gefährdung H 15 Verursacht Hautreizungen H 19 Verursacht schwere Augenschäden Gelber Punkt: Schutzhandschuhe sollen getragen werden. Blauer Punkt: Schutzbrille soll getragen werden. c) Persönliche Schutzmaßnahmen direkt vor Herstellungsbeginn Händehygiene durchführen. Langärmeligen, geschlossenen Kittel anziehen, der nur für die Arzneimittelherstellung benutzt wird. Geschlossene Schuhe tragen. Schutzbrille mit seitlichem Spritzschutz aufsetzen. Schutzhandschuhe nach Betriebs- bzw. Herstellungsanweisung auf der Grundlage des Sicherheitsdatenblattes tragen. d) Tragen der FFP2-Schutzmaske bei der vorgegebenen Rezeptur FFP2-Masken sind partikelfiltrierende Staubschutzmasken. FFP2-Maske nicht notwendig, da keine schädigenden Stäube bzw. Aerosole während der Herstellung entstehen bzw. keine Substanzen verwendet werden, deren Gefährdungspotenzial dies anzeigen würde. Als Hygieneschutz geeignet. e) Informationsquellen Gefährdungsbeurteilung Betriebsanweisung Sicherheitsdatenblatt des jeweiligen Gefahrstoffs Empfehlungen der Bundesapothekerkammer zum Arbeitsschutz Gefahrstoffverordnung 2. Dokumentation vorbereiten Herstellungsanweisung erstellen. Formatvorlage Herstellungsanweisung Rezepturarzneimittel im PC bearbeiten oder per Hand. Buch Kapitel Herstellung planen Qualitäts-Checkliste für Schritt Herstellung planen Ordner Rezeptur nach ApBetrO des Deutschen Apotheker Verlags Arbeitsschutz und Empfehlungen zur Umsetzung der Gefahrstoffverordnung 6/8

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