Fe-Überladung. Thamer Sliwa 3.Med, Hämatoonkologie Hanusch KH

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1 Fe-Überladung Thamer Sliwa 3.Med, Hämatoonkologie Hanusch KH

2 The human body has many mechanisms to absorb, transfer, and store iron but almost none to excrete it!

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4 Th. Sliwa

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6 Hepcidin Spielt eine wichtige Rolle in der Regulation des Fe-Stoffwechsels, indem es die Einnahme über den Darm und die Freisetzung von Eisen aus dem retikuloendothelialen System (RES) bremst. Bildung in der Leber Pro-Hepcidin wird in Hepcidin vermehrt umgewandelt, wenn Eisenspiegel steigt, IL-6 erhöht (Inflammation) Bindung in Darmmucosazellen und Makrophagen an Ferroportin (transportiert Fe aus der Zelle) dadurch kann Ferroportin kein Fe aus der Zelle transportieren und an Transferrin abgeben. Konsequenz: verminderte Fe-Aufnahme über den Darm, verminderte Fe- Abgabe aus dem RES Antagonisten bei Anämie Agonisten bei Fe-Überladung

7 Spectrum of chronic iron overload Thalassaemia major Sickle cell disease Myelodysplastic syndrome Anaemia 200 mg hepcidin Iron overload

8 Transfusion therapy results in iron overload Normal body iron 3-4 G 60kg thalassemia patient 45 blood units /year 200mg 9g iron / year (transfusions) + 1g iron / year (digestive absorption) 10g iron /year Overload can occur after transfusions

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10 Dangerous iron species DNA Damage R.O.S (Reactive Oxygen Species)

11 Dangerous iron species NTBI NTBI (LPI)

12 Visceral LiverLLivertargets of Liver iron overload: liver Brissot P. In: Barton JC, Edwards CQ, eds. Hemochromatosis: Genetics, pathophysiology, diagnosis, and treatment. Cambridge University Press: Cambridge; p ; Prati D, et al. Haematologica. 2004;89:

13 Visceral targets of iron overload: liver

14 Visceral targets of Heart iron overload: heart Caines AE, et al. J Heart Lung Transplant. 2005;24:486-8.

15 Post-mortem cardiac iron deposits correlate with blood transfusions 100 Patients with cardiac iron (%) Units of blood transfused Buja LM & Roberts WC. Am J Med 1971;51:

16 Visceral targets of iron overload: Pancreas endocrine system Cario H, et al. Horm Res. 2003;59:73-8.

17 Visceral targets of iron overload: endocrine system 5 10% of thalassaemia patients have diabetes Khalifa AS, et al. Pediatr Diabetes. 2004;5:

18 Impact of iron overload Endocrinopathy on endocrine glands

19 Correlation between iron burden and endocrine complications serum ferritin (µg/l) No endocrinopathies At least one endocrinopathy Jensen CE et al. Eur J Haematol 1997;59:76 81

20 Impact of iron overload Bone on skeleton

21 Impact of β-thalassaemiaon the cardiovascular system Heart: 1st cause of mortality Venous thrombosis Eldor A, Rachmilewitz EA. Blood. 2002;99: Pulmonary hypertension Fisher CA, et al. Br J Haematol. 2003;121:662-71

22 Effect of iron overload on survival in β-thalassaemia Survival probability p < Ladis V, et al. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:445 Mild (ferritin < 2,000 µg/l) n = 319 Age (years) Moderate (ferritin 2,000 4,000 µg/l) n = 182 Severe (ferritin > 4,000 µg/l) n = 146

23 Summary Chronic iron overload, whatever its origin, is potentially harmful Iron toxicity implicates NTBI (LPI) Iron toxicity targets many organs, mainly: liver and joints in haemochromatosis heart and endocrine system in transfusional iron overload Iron toxicity generates not only morbidity but mortality

24 Iron Chelation

25 Publications in PubMed for iron + chelation since 1960 Citations DFO Chemical properties DFO i.m. Randomized trial DFO i.v. infusion DFP clinical DFX preclinical DFX clinical DFO = deferoxamine; DFP = deferiprone; DFX = deferasirox. Year

26 Clinically licensed chelators (cont.) Property DFO Deferiprone Deferasirox Iron binding 1:1 3:1 2:1 Route s.c., i.v. Oral Oral (8 12 hours, 5 days/week) 3 times daily Once daily Half-life minutes 3 4 hours 8 16 hours Excretion Urinary, faecal Urinary Faecal Usual dose (mg/kg/day) Main adverse effects in PI Local reactions, ophthalmologic, auditory, growth retardation, allergic Gastrointestinal disturbances, agranulocytosis/ neutropenia, arthralgia, elevated liver enzymes Gastrointestinal disturbances, rash, mild non-progressive creatinine increase, elevated liver enzymes, ophthalmologic, auditory

27 Complication-free survival of Italian β-thalassaemia major patients Survival probability Birth cohort p < Age (years) HR = hazard ratio. Borgna-Pignatti C, et al. Haematologica. 2004;89:

28 Causes of death in β-thalassaemia major in the UK Patients (%) Hepatitis C complications Other/unknown Malignancy Infection BMT complication Anaemia Iron overload Mortality rates per cohort Use of modern iron chelation therapy and regular CMR monitoring has dramatically reduced the iron overload-related mortality in the Red-cell Disorders Unit BMT = bone marrow transplantation; CMR = cardiac magnetic resonance imaging Adapted from UK Thalassaemia Registry data from Modell B, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2008;10:42. Thomas AS, et al. Blood. 2010;116:[abstract 1011].

29 Iron Overload Monitoring Monitoring

30 Iron Overload Monitoring Many tools are available for assessing iron overload, and combining these tools allows more accurate assessment Serial ferritin measures most practical Liver iron concentration (biopsy/mri/squid) Cardiac iron load by MRI

31 Eisenkonzentrationsmessung MRT Herz und Leber T2*

32 Indication Findings Assess iron status. Iron profile detailed below (cardiac black/white blood sequence analysed): Organ0 T2* Loading Heart ms Liver ms Guidelines for Iron Assessment Myocardial loading Myocardial T2* Hepatic loading Hepatic T2* (ms)** Dry weight None > 20 ms Mild >7.2ms < 5 mg/g Mild ms Moderate ms 5-10 mg/g Moderate ms Severe ms mg/g Severe* < 10 ms Very Severe < 2.2 ms > 15 mg/g *Of patients with heart failure, 89% have heart T2*<10ms ** Please note use of updated liver iron calibration since November 2011

33 Patient A.M. 15a, Thalassämia major seit 4 LM, Ferritin 4021, CRP 6, BNP 40, Fe-Chelation mit Exjade MRT des Herzens: In den CINE-Sequenzen allseits dimensionierte Herzhöhlen, der li. Ventrikel global und regional in der Norm pumpend. Volumetrie: EDV 126, ESV 73, SV 52, Cardiac Output 3,7, myocardiale Masse ,8 g. Eisenbelastung im Herzen: T2* Zeit Zweifachmessung 5,8 (5,8 ms) einer schweren Eisenüberlagerung entsprechend. Leber: T2* Zweifachmessung 1,28 ms (1,15 ms), einer sehr schweren Eisenüberlagerung der Leber entsprechend. Zusammenfassung: Schwere Eisen - Überladung im Bereich der Leber sowie des Herzens wie beschrieben. Verlaufskontrolle in drei bis sechs Monaten empfehlenswert.

34 Patientin A.N. 21a, Thalassämie major seit 8 LM, BNP 10, CRP 3, Ferritin 6732, Fe-Chelation mit Exjade und Desferal MRT des Herzens: In den CINE-Sequenzen zeigen sich allseits normal dimensionierte Herzhöhlen. Die Linksventrikelfunktion global und regional in der Norm pumpend (EF 55%, EDV 113, ESV 60, SV 54, Cardiac Output 6,08 und myocardiale Masse ,3 g). Eisenüberladung im Herzen T2* in einer Zweifachfachmessung 9/10ms einer schweren Eisenbelastung entsprechend. Leber: T2* bei Zweifachmessung 0,98/0,96 msec. einer sehr schweren Eisenbelastung entsprechend, Trockengewicht >15 mg/g Zusammenfassung: Schwere Eisen Überlastung im Bereich des Herzens sowie sehr schweres Überlagerung im Bereich der Leber. Kontrolle in drei bis sechs Monaten empfehlenswert.

35 Patient A.A. 16a, Thalassämie major, BNP 13, CRP 4, Ferritin 8443, Fe-Chelation mit Exjade MRT des Herzens: Allseits normal dimensionierte Herzhöhlen, der Ventrikel li. und re. global und regional in der Norm pumpend (EF 55, EDV 80, ESV 40, SV 49, Cardiac Output 4,24, myocardiale Masse ,3). Eisenmessung im Herzen: T2* Zeit 16,64 ms, einer milden Herzeisenbelastung entsprechend. Leber: Eisenüberladung T2* Zeit 1,26 ms, einer sehr schweren Eisenüberladung entsprechend. Zusammenfassung: Es zeigt sich eine milde Eisen Überladung im Bereich des Herzens sowie eine sehr schwere Überladung im Bereich der Leber Verlaufskontrolle in drei bis sechs Monaten empfehlenswert.

36 Zuweisung Ab sofort möglich Anmeldung per oder Formular (bald erhältlich) BNP, Ferritin, CRP und Anamnese (Fe-Chelationstherapie) Kein KM notwendig, daher Krea nicht erforderlich

37 Consequences of chronic iron toxicity Heart Liver Heart Live Liver r β-thalassaemia major Sickle cell disease NTDT MDS Sickle cell disease

38 Danke für die Aufmerksamkeit