Stand und Entwicklung der pädiatrischen Arzneimitteltherapie

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1 Stand und Entwicklung der pädiatrischen Arzneimitteltherapie zur Dissertation im Fach Drug Regulatory Affairs an der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn von Beate Bergander aus Frankfurt Juni 2007

2 EINLEITUNG 1 HAUPTTEIL 1 Warum ist es wichtig eigene Arzneimitteluntersuchungen für Kinder zu machen? 1 Besonderheiten der Pharmakotherapie bei Kindern 1 Absorption von Arzneistoffen 1 Verteilung von Arzneistoffen 2 Metabolisierung von Arzneistoffen über die Leber 2 Elimination von Arzneistoffen über die Niere 2 Besondere Anforderungen an die Durchführung von klinischen Studien bei Kindern 2 Situation der Arzneimitteltherapie für Kinder in der Vergangenheit 3 Aktuelle Situation nach Inkrafttreten der EU-Verordnung zu Kinderarzneimitteln 4 Besondere Entwicklungen und Initiativen einzelner Länder 6 Rechtliche Probleme bei der Off-Label -Verordnung von Arzneimitteln in der Pädiatrie 7 ZIELE 8 ARBEITSSCHRITTE UND DURCHFÜHRUNG 8 LITERATUR 10

3 Einleitung Eine Entwicklung in der Arzneimittelversorgung der Kinder und Jugendlichen ist nötig und lange überfällig, denn es besteht ein großer Mangel an Arzneimitteln für die Pädiatrie. Zur Zeit stehen noch zu wenige Daten für die sichere Anwendung von Arzneimitteln bei Kindern zur Verfügung und zu wenig kinderspezifische Darreichungsformen. Dies gilt besonders für das frühe Kindesalter. Für Säuglinge, Neugeborene und Frühgeborene werden die Arzneimittel oft ohne Zulassung für die betreffende Anwendung eingesetzt, d.h. im so genannten Off-Label -Bereich. Der Off-Label-Use - Anteil bei von Kinderärzten ambulant verschriebenen Arzneimitteln liegt bei ca. 13% [1]. Der Anteil im stationären Bereich liegt bei 67% und auf Neugeborenen-Intensivstationen erhalten ca. 90% der Neugeborenen ein Off-Label - oder Unlicensed -Arzneimittel [2][3]. Unlicensed nennt man den Gebrauch von Arzneimitteln dann, wenn das betreffende Medikament entweder überhaupt nicht, zumindest aber nicht in Deutschland zugelassen ist. Dies kommt vor, wenn Ärzte Medikamente neu zubereiten, um eine kindgerechtere Darreichungsform zu erhalten, d.h. z.b. eine Suspension aus einer Tablette herstellen. Eine Literaturbewertung von 30 Studien zwischen 1985 und 2004 zeigt, dass der häufigste Grund für Off-Label-Use in pädiatrischen Krankenhausabteilungen und in öffentlichen Praxen die Abweichung von der zugelassenen Dosierung und dem Alter war. In den Neugeborenen Stationen war der häufigste Grund eine nicht zugelassene Dosierung gefolgt von einer abweichenden Indikation [4]. Auch Kinder und Jugendliche sollten jedoch ein Anrecht auf eine an ihre Bedürfnisse angepasste Arzneimitteltherapie haben, die auf Studienergebnisse für ihre Altersgruppe basiert. Vor diesem Hintergrund ist es wichtig, dass es in Zukunft verstärkte Bemühungen im Bereich der Kinderarzneimittelzulassung gibt. Im Rahmen der geplanten Dissertation sollen deshalb die Möglichkeiten untersucht werden, wie in absehbarer Zeit eine deutliche Verbesserung der bisher mangelhaften Arzneimittelversorgung von Kindern erreicht werden könnte. Dabei sollen die Hintergründe der momentanen Situation, die zurzeit bestehenden Bemühungen (insbesondere die neue EU-Verordnung), Perspektiven und Hürden der Arzneimitteltherapie von Kindern untersucht werden. Hauptteil Warum ist es wichtig eigene Arzneimitteluntersuchungen für Kinder zu machen? Besonderheiten der Pharmakotherapie bei Kindern Es ist wichtig, dass die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Dosierung eines Arzneimittels für jede Altersgruppe neu bestimmt wird, denn die Mechanismen der am Stoffwechsel und an der Arzneimittelwirkung beteiligten Organ- und Enzymsysteme sind altersabhängig. Kinder und Jugendliche unterscheiden sich von Erwachsenen bezüglich Anatomie, Physiologie, Pharmakotherapie und Psychologie. Kinder durchlaufen unterschiedliche Entwicklungsstufen und der Arzneimittelbedarf in jeder einzelnen Entwicklungsstufe ist sehr verschieden. In den einzelnen Entwicklungsstadien gibt es viele pharmakologische Besonderheiten, auf die im nachfolgenden kurz eingegangen werden soll. Im Rahmen der geplanten Dissertation sollen diese pharmakologischen Unterschiede dann detaillierter untersucht werden und die Auswirkungen auf die Arzneimitteltherapie an Hand von Beispielen gezeigt werden. Absorption von Arzneistoffen Es wurde festgestellt, dass durch eine geringere Magensäureproduktion und verringerte Gesamtsekretion der ph-wert im Magen bei Neugeborenen über dem von Erwachsenen liegt [5]. Dies verändert die Absorption der Arzneistoffe. Säurestabile Substanzen wie Penicillin G haben bei Neugeborenen eine höhere Bioverfügbarkeit als bei älteren Säuglingen. Schwache Säuren wie Phenobarbital brauchen dagegen höhere Dosierungen, um therapeutische Plasmaspiegel zu erreichen [6]. Es wurde gezeigt, dass auch die Darmflora im Säuglingsalter eine Entwicklung durchläuft [5]. Die Sicherheit von Arzneimitteln, die einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen und eine geringe therapeutische Breite haben z.b. Herzglykoside, wird durch eine Veränderung in der Mikroflora beeinflusst. Bei Arzneimitteln, die topisch angewendet werden z.b. Corticosteroide, Antihistaminika oder Antiseptika, muss bedacht werden, dass die Aufnahme von Stoffen über die Haut bei Kindern erhöht ist, dadurch besteht eine Gefahr der Überdosierung [5]. Entwicklungsabhängige Besonderheiten - 1 -

4 in der Lungenarchitektur und der ventilatorischen Kapazität führen zu einer veränderten Absorption inhalativer Arzneistoffe [5]. Verteilung von Arzneistoffen Neugeborene und jüngere Säuglinge haben eine insgesamt erhöhte Hydrophilie des Körpers. Sowohl das Volumen an Extrazellulärwasser als auch das des Gesamtkörperwassers sind erhöht, ebenfalls der Wasseranteil der Fettspeicher. Werden Arzneistoffe körpergewichtsbasiert dosiert, sind die Plasmaspiegel hydrophiler Substanzen erniedrigt [5]. Das Blut Neugeborener und junger Säuglinge enthält auch weniger Albumin, dadurch ist die Konzentration von Substanzen mit hoher Eiweißbindung erhöht [6]. Die Plasmakonzentration von Arzneistoffen wird ebenfalls dadurch erhöht, dass fetales Albumin eine geringere Bindungsaffinität für schwache Säuren hat. Ebenfalls führt eine erhöhte Konzentration von endogenen Substanzen wie z.b. Bilirubin, die mit Arzneistoffen um Bindungsstellen konkurrieren, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Arzneistoffen [5]. Metabolisierung von Arzneistoffen über die Leber Auch die Leber durchläuft eine Entwicklung während derer sich die Aktivität der Leberenzyme verändert, dies bedingt wiederum eine Veränderung der Metabolisierung und Ausscheidung der Arzneistoffe [6]. Die Aktivität der arzneistoffabbauenden Cytochrom P 450-Enzyme ist entwicklungsabhängig. Die Entwicklung der Enzyme beeinflusst die Ausscheidungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen. Dies muss bei den Dosierungsregimen bedacht werden [5]. Elimination von Arzneistoffen über die Niere Die Reifung der Niere dauert auch nach der Geburt noch mehrere Monate an [6]. Dadurch kommt es zu einer veränderten Nierenfunktion und dies hat wiederum einen Einfluss auf Arzneistoffe, die renal ausgeschieden werden. Die Filtrationsrate erhöht sich in den ersten 2 Wochen und steigt bis zu 8-12 Monaten. Auch die tubuläre Sekretion entwickelt sich erst innerhalb des 1. Lebensjahres vollständig [6]. Diese entwicklungsabhängigen Veränderungen haben großen Einfluss auf die Clearance eines Arzneistoffes. Dies kann zu medizinischen Risiken führen. Vor diesem Hintergrund zeigt sich, dass die richtige Dosierung eines Arzneimittels bei Kindern mit den Dosierungsempfehlungen beim Erwachsenen nichts zu tun haben muss. Man kann daher nicht einfach durch Rechenmodelle ableiten, welche Dosis eines Arzneimittels für das Kind geeignet ist. Auch zeigt sich, dass in vielen Fällen die Medikamente in verschiedenen Altersgruppen vollkommen unterschiedlich wirken. Dies alles zeigt deutlich, Kinder brauchen eigene Arzneimitteluntersuchungen. Besondere Anforderungen an die Durchführung von klinischen Studien bei Kindern Auch bei den Bedingungen für die Durchführung der klinischen Studien unterscheiden sich die Kinder von den Erwachsenen, deshalb sind an die Studiendesigns andere Anforderungen als an Erwachsenenstudien zu stellen. Seit 2001 ist die ICH Richtlinie E11 in Kraft, die heute die Bedingungen zur Durchführung von Studien bei Kindern in USA, Europa und Japan festlegt [7]. Wichtig ist die Einteilung der Altersgruppen, zu denen jeweils Studien durchzuführen sind. Frühgeborene (< 36 Wochen Schwangerschaftsdauer), Neugeborene (0-27 Tage), Säuglinge und Kleinkinder (28 Tage 23 Monate), Kinder (2 11 Jahre) und Jugendliche (ab 12 Jahre). Die Erhebung pharmakokinetischer Daten ist in allen Altersgruppen nötig. Bei der Planung, Durchführung und Auswertung von pädiatrischen Studien ergeben sich einige Schwierigkeiten und Besonderheiten [8]. Wegen der limitierten pädiatrischen Populationsgröße (jede Altersgruppe muss für sich selbst betrachtet werden) ergeben sich Probleme bei der Patientenrekrutierung. Erschwerend kommt hinzu, dass nur ein begrenzter Anteil der Eltern bereit ist, der Teilnahme ihrer Kinder an klinischen Studien zuzustimmen. Oft müssen überregional weit verbreitet liegende Studienzentren zur Erzielung einer ausreichenden Patientenzahl einbezogen werden. Auf die Aufklärung der Eltern und insbesondere der Kinder ist besonders viel Wert zu legen, Aufklärungs und Informationsmaterial muss kindgerecht gestaltet werden. Das Fehlen von Phase I Studien und der wo immer mögliche Verzicht auf eine Plazebo- Kontrolle sind Besonderheiten und erschweren die Studienplanung. Dies bedingt den Gebrauch alternativer Studiendesigns und statistischer Methoden. Die Entnahmen von Blutproben sollen auf ein Minimum reduziert werden, dies macht gezielte Strategien zur Probengewinnung und alternative Analysenmodelle nötig. Des Weiteren sind spezielle kindgerechte Anwendungsformen für Arzneimittel nötig. Geeignet sind flüssige Formulierungen, z.b. Tropfen, Säfte, Sirups wie auch Suppositorien, Pflaster oder Nasensprays. Das Fehlen dieser entsprechenden Formulierung für viele - 2 -

5 Arzneimittel ist ein Hauptproblem in der Pädiatrie, welches auch für die Hersteller nicht immer einfach zu lösen ist, da die Entwicklung stabiler Formulierungen oft schwierig ist [9]. Oft müssen auch noch Farbe, Form und Geschmack angepasst werden, um bei Kindern eine Akzeptanz zu erlangen. Im Rahmen der geplanten Dissertation soll die Problematik der kindgerechten Arzneiformen sowie die oben angesprochenen Besonderheiten der klinischen Studien bei Kindern detailliert untersucht werden (siehe Abschnitt Ziele). Situation der Arzneimitteltherapie für Kinder in der Vergangenheit Wie schon bereits in der Einleitung beschrieben ist die Versorgung von Kindern mit kindgerechten Arzneimitteln bisher sehr lückenhaft und ein Großteil der Therapie der Kinder findet im Off -Label- Use -Bereich statt. Die Gründe für die Unterversorgung von Kindern mit Arzneimitteln sind vielfältig. Einerseits gibt es die wirtschaftlichen Gründe. Da die Dosierung und Darreichungsformen des Arzneimittels an den jeweiligen Entwicklungsstand angepasst werden müssen, sind Studien, wie bereits im vorigen Abschnitt erwähnt, in den unterschiedlichen Altersgruppen nötig. Vor dem Hintergrund der bereits beschriebenen Schwierigkeiten bei der Durchführung der Kinderstudien bedeutet dies für Arzneimittelhersteller einen großen zeitlichen und finanziellen Aufwand. Da das Patientenkollektiv der Kinder deutlich kleiner ist als das der Erwachsenen steht der hohe finanzielle Aufwand für pharmazeutische Unternehmen oft in keinem Verhältnis zu den erwarteten Umsätzen. Andererseits spielen auch ethische Gründe eine Rolle. Die öffentliche Akzeptanz von klinischen Studien ist aufgrund der ethischen Bedenken nicht besonders hoch, auch ist die Bereitschaft von Eltern und Kindern an klinischen Studien teilzunehmen eher gering. Es muss in Zukunft vermehrt Überzeugungsarbeit bei den Eltern geleistet werden, um Ihnen zu verdeutlichen, dass es sicherer ist, das Kind in einer Studie zu behandeln als im Off-Label -Bereich. Die Problematik der ethischen Aspekte soll im Rahmen der geplanten Dissertation ausführlicher behandelt werden. Weitere Gründe für die schlechte Arzneimittelsituation bei Kindern sind ungenügende öffentliche Aufklärung und Transparenz in diesem Bereich. Auch ist die Infrastruktur zur Koordination bei der Planung und Durchführung von Studien mit Kindern mangelhaft. Um die Gesamtsituation der Arzneimittelversorgung bei Kindern zu verbessern, müssen einerseits die Arzneimittelhersteller ihren Beitrag leisten, andererseits müssen jedoch auch insbesondere von politischer Seite Rahmenbedingungen für Deutschland und die anderen EU-Länder geschaffen werden. Die Initiative dazu ging in der Vergangenheit von der Europäischen Kommission aus und hat sich wie folgt entwickelt: Es werden hier nur die wichtigsten Meilensteine genannt, eine ausführlichere Betrachtung der historischen Entwicklung soll in der geplanten Dissertation stattfinden. Dezember 1997: Die Europäische Kommission und die europäische Zulassungsagentur European Medicines Agency (EMEA) lassen durch einen Expertenworkshop die Mängel der Arzneimittelentwicklung bei Kindern analysieren [10]. Januar 2000: Die EG-Verordnung Nr. 141/2000 zu Arzneimitteln gegen seltene Krankheiten ( Orphan Drugs ) tritt in Kraft [11]. Dies wirkt sich positiv auf die Entwicklung von Kinderarzneimitteln aus. Von den Medikamenten, die in den nachfolgenden Jahren den Orphan Drug -Status erreichen und damit verbesserte Bedingungen bei Entwicklung, Zulassung und Vermarktung erhalten, ist ein Großteil auch oder nur für Kinder gedacht. Dezember 2000: Der Rat der europäischen Union beauftragt die Europäische Kommission, Vorschläge zur Verbesserung der Entwicklung von Kinderarzneimitteln zu erarbeiten [10]. Januar 2001: Die ICH-Leitlinie E11 stellt den aktuellen Wissensstand bei der Planung und Durchführung von Kinderstudien dar [7]. Mai 2001: In der EU GCP-Richtlinie 2001/20/EG (Gute klinische Praxis) werden Kinderstudien erlaubt, wenn sie einen Gruppennutzen haben [12]. Oktober 2001: Das Bundesministerium ruft das Expertengremium Arzneimittel für Kinder und Jugendliche bei der deutschen Zulassungsbehörde Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ins Leben [10]. Februar 2002: In dem Konsultationspapier Better Medicines for Children der Europäischen Kommission wird ein verlängertes Schutzrecht für neue Arzneimittel, Unterlagenschutz für - 3 -

6 Kinderarzneimittel mit älteren Wirkstoffen sowie ein Netzwerk für pädiatrische Studien vorgesehen [13]. Mai 2003: Die Europäische Kommission gibt eine Abschätzung der Auswirkungen der geplanten Verordnung zu Better Medicine for Children in Auftrag [10]. März 2004: Ein Diskussionsentwurf einer EG-Verordnung Better Medicine for Children der Europäischen Kommission sieht verlängerten Schutz für neue Arzneimittel, Unterlagenschutz für Kinderarzneimittel mit bekannten Wirkstoffen und ein Netzwerk für pädiatrische Studien vor [10]. August 2004: In der 12. Novelle des Arzneimittelgesetzes (AMG) wird die europäische Leitlinie ICH E 11 für Deutschland umgesetzt [7] [14]. September 2004: Nach langwierigen Vorbereitungs- und Abstimmungsprozessen legt die EU- Kommission am einen ersten Vorschlag für eine Verordnung (EG) zu Arzneimitteln für Kinder vor [15]. September 2005: Die 14. Novelle des AMG korrigiert die Kennzeichnungsvorschriften des 9 AMG für Arzneimittel zur klinischen Prüfung und regelt eindeutig, dass die Finanzierung der stationären Versorgung auch bei der klinischen Prüfung mit Arzneimitteln durch die Kostenträger zu erfolgen hat [16]. Januar 2006: Am wird die neue Gesetzgebung im EU-Parlament erfolgreich abgeschlossen [17]. Juni 2006: Nach längeren Diskussionen im Verlauf des Gesetzgebungsprozesses einigen sich im Juni 2006 die EU-Kommission, der Rat der EG-Gesundheitsminister und das Europäische Parlament auf einen Kompromiss [10]. Dezember 2006: Mit Datum vom veröffentlicht die EU-Kommission im Amtsblatt der Europäischen Union die EU-Verordnung Nr. 1901/2006 zu Kinderarzneimitteln [18]. Die Verordnung tritt 30 Tage nach Publikation im Amtsblatt, d.h. am , in Kraft. Parallel mit dieser Verordnung publiziert die EU-Kommission bereits eine erste Änderungsverordnung Nr. 1902/2006 [18a]. Darin wird die EU-Kommission ermächtigt, bei Verstößen gegen die vorliegende Verordnung oder die auf ihrer Grundlage erlassenen Durchführungsvorschriften Geldbußen zu verhängen. Januar 2007: Mit dem Datum vom hat die Europäische Kommission auf ihrer Homepage den Entwurf einer Guideline Commission guideline on the format and content of applications for agreement or modification of a paediatric investigation plan and requests for waivers or deferrals and concerning the operation of the compliance check and on criteria for assessing significant studies publiziert [19]. Aktuelle Situation nach Inkrafttreten der EU-Verordnung zu Kinderarzneimitteln Die Arzneimittelversorgung der Kinder steht vor einem Umbruch durch das Inkrafttreten der neuen EU-Verordnung Nr. 1901/2006 am Im Unterschied zu Richtlinien, die von den EU- Mitgliedstaaten in eigene nationale Gesetze umgesetzt werden müssen, sind Verordnungen des Europäischen Parlaments unmittelbar geltendes Recht, so dass die EU-Bürger (insbesondere die Kinder) ab sofort davon profitieren. Die EU-Verordnung Nr. 1901/2006 macht die Durchführung von Kinderstudien zur Zulassungsvoraussetzung und soll damit die Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität der Kinderarzneimittel verbessern [18]. Im Folgenden sollen kurz die wichtigsten Regelungen der Verordnung vorgestellt werden, eine ausführliche Auseinandersetzung soll dann in der Dissertation stattfinden. Einrichtung eines Pädiatrieausschusses: Die Verordnung sieht die Einrichtung eines Ausschusses für Kinderarzneimittel (Paediatric Commitee) innerhalb der EMEA vor. Der Ausschuss soll die speziellen klinischen Studien mit Kindern beurteilen. Er soll entscheiden, welche Arzneimittel von der Zulassung für Kinder frei- oder zurückgestellt werden. Jegliche Verzögerung bei der Zulassung von Arzneimitteln für andere Bevölkerungsgruppen soll dabei vermieden werden. Die EMEA erwartet in 2007 rund 50 Anfragen für wissenschaftliche Beratung und allgemein etwa 400 Anfragen oder Anträge bezüglich pädiatrischer Aktivitäten, wie z.b. pädiatrische Prüfpläne und Anträge auf Freistellungen [20]

7 Verpflichtung zur Durchführung von Kinderstudien: Gemäß der Verordnung ist eine Verpflichtung zur Durchführung von Kinderstudien bei allen Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen sowie auch bei Zulassungsanträgen für neue Indikationen, Stärken oder Darreichungsformen von noch patentgeschützten Produkten vorgesehen. Es müssen Prüfpläne mit dem Pädiatrieausschuss abgestimmt werden. Freistellungen und Aufschübe von der pädiatrischen Prüfung: Arzneimittel, die für die Behandlung von Kindern nicht nötig sind, werden von der Verpflichtung zur Durchführung von Studien befreit. Wenn es sinnvoll ist, bei neuen Arzneimitteln erst Erfahrungen bei Erwachsenen abzuwarten, kann die pädiatrische Zulassung zurückgestellt werden. Einreichung des pädiatrischen Prüfplans: Laut Verordnung soll der Antragsteller für ein Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff einen pädiatrischen Prüfplan spätestens nach Abschluss der pharmakokinetischen Studien an Erwachsenen beim Ausschuss für Kinderarzneimittel einreichen. Dies gilt auch für neue Indikationen, Stärken oder Darreichungsformen von noch patentgeschützten Produkten. Hierbei sollen auch für bereits zugelassene Indikationen Kinderstudien durchgeführt werden und diese somit in den Prüfplan mit eingeschlossen werden. Der pädiatrische Prüfplan ist ein Schlüsseldokument um die Ziele der Verordnung zu erreichen. Es ist ein gesamtes Entwicklungskonzept was mit der Behörde abgesprochen wird. Es ist zu bedenken, dass der Prüfplan ein lebendes Dokument ist, was ständig weiterentwickelt wird, da er schon in einer sehr frühen Phase eingereicht werden muss. Anreize zur Durchführung von Kinderstudien: Die Verordnung sieht bei der Durchführung von Kinderstudien eine Verlängerung des Schutzrechts um 6 Monate vor bei neuen Arzneimitteln und ebenso bei noch patentgeschützten Arzneimitteln. Die Verlängerung der Schutzfrist gilt auch, wenn die durchgeführten Kinderstudien nicht zu einer Zulassung für Kinder führen, sofern die entsprechenden Daten in der Fachinformation (SmPC) und ggf. in der Packungsbeilage aufgenommen werden. Die Verlängerung der Schutzfrist wird laut Verordnung jedoch nur gelten, wenn die betreffenden Arzneimittel innerhalb von 2 Jahren in allen EU-Mitgliedsstaaten vermarktet werden. Bei Arzneimitteln, deren Patentschutz bereits abgelaufen ist, wird ein neuer Zulassungstyp geschaffen, nämlich die Zulassung für die pädiatrische Verwendung ( Paediatric Use Marketing Authorisation = PUMA). Zur Unterscheidung zum bereits bestehenden Arzneimittel kann der gleiche Name mit einem hochgestellten P verwendet werden. Solche Arzneimittel können einen 8-jährigen Unterlagenschutz sowie 2 Jahre Marktexklusivität für die an Kindern erhobenen Daten erhalten. Spezielle Regelung für Arzneimittel gegen seltene Krankheiten: In der Verordnung wird eine spezielle Regelung für Arzneimittel gegen seltene Krankheiten ( Orphan Medicinal Products ) vorgesehen. Statt einer 6-monatigen Patentschutzverlängerung ist eine 2-jährige Verlängerung der bisher max. 10 jährigen Marktexklusivität vorgesehen, wenn das Arzneimittel nachweislich auch bei Kindern angewendet werden kann. Die Orphan Medicinal Products haben eine besondere Bedeutung für die Arzneimitteltherapie bei Kindern, denn ca. zweidrittel der Medikamente, die den Orphan Drug -Status haben, sind auch oder ausschließlich für Kinder [21]. Hier soll nun im Folgenden nur ganz kurz auf diese Arzneigruppe eingegangen werden. Eine detailliertere Betrachtung der Orphan Medicinal Products soll im Rahmen der geplanten Dissertation erfolgen, speziell auch im Vergleich mit der Situation in den USA. Im Januar 2000 ist die EG-Verordnung Nr.14/2000 über Arzneimittel für seltene Leiden in Kraft getreten. Als förderungswürdig anerkannt werden Arzneimittel zur Diagnose, Verhütung oder Behandlung von Krankheiten, die lebensbedrohend sind oder eine chronische Invalidität nach sich ziehen, für die es bisher keine zufriedenstellende Therapie in der EU gibt und die bei höchstens fünf von zehntausend EU-Bürgern vorkommen. Außerdem können auch solche Arzneimittel den Orpahn Drug -Status erhalten, bei denen die Wirtschaftlichkeit nicht gegeben ist. Diese Arzneimittel erhalten vereinfachte Zulassungsbedingungen. Die EMEA wird zur gebührenfreien Unterstützung bei der Entwicklung bei Design und Durchführung klinischer Studien verpflichtet. Bei der Zulassung entfallen die Gebühren oder werden teilweise erlassen. Des Weiteren sieht die Verordnung ein exklusives Vermarktungsrecht von 10 Jahren als Anreiz für die Orphan Drug -Entwicklung vor. Vor diesem Hintergrund ist auch die Sonderbehandlung in der EU-Verordnung für Kinderarzneimittel nachvollziehbar. Viele - 5 -

8 Medikamente für seltene Krankheiten haben keinen Patentschutz und könnten deshalb nicht von der Verlängerung um 6 Monate profitieren. Außerdem wäre durch die kleinen Patientenzahlen der Anreiz durch die 6-monatige Patentschutzverlängerung bei den Orphan Medicinal Products sowieso viel geringer als bei Arzneimitteln gegen Volkskrankheiten. Es ist sehr positiv zu bewerten, dass durch die neue EU-Verordnung 1901/2006 die derzeitige kritische Lage in der Arzneimitteltherapie bei Kindern in Europa angegangen wird. Die derzeitige Fassung stellt einen recht guten Ausgleich zwischen Verpflichtungen der Industrie und Anreizen für die Forschung dar. Es gibt jedoch auch einige kritische Punkte: 1. Die Notwendigkeit der Zulassung und Vermarktung in allen EU-Staaten ist schlecht kontrollierbar, besser wäre wenn die Supplementary Protection Certificate (SPC) Verlängerung nur in den Ländern wirksam wäre, in denen das Produkt vermarktet wird. 2. Es muss sich zeigen, ob das vorgesehene System aus Freistellungen und Aufschüben geeignet ist, um einen zu frühen Einschluss von Kindern in klinische Studien zu vermeiden. 3. Um eine Überbelastung von Behörden, Pädiatern und Industrie zu vermeiden, wäre es vielleicht sinnvoller gewesen, wenn die Forderung zur Durchführung von Studien bei bereits zugelassenen Arzneimitteln auf Anträge für neue Indikationen beschränkt bliebe und nicht auch für die bereits zugelassenen Indikationen gelten würde. 4. Die Forderungen an Pharmazeutische Unternehmer sind vor allem für die kleineren und mittelständischen Firmen sehr umfangreich und es wird vermutlich nicht immer ein finanzieller Ausgleich durch die vorgesehenen Anreize erreicht werden. 5. Um Verzögerungen von Zulassungen zu vermeiden, müsste genauer definiert werden, wann man mit dem Prüfplan übereinstimmt. Es müsste z.b. festgelegt werden, dass man auch mit dem Prüfplan konform ist, wenn man den vorgegebenen Zeitplan zur Durchführung der Studien einhält, denn wenn zum Zeitpunkt der Einreichung des Zulassungsantrages noch Kinderstudien ausstehen und der Antrag dann nicht positiv validiert wird, würden sich die Zulassungen für die Studien verzögern, die schon abgeschlossen sind. Die oben aufgeführten Punkte werden hier nur beispielhaft kurz angesprochen. In der Dissertation sollen weitere offene Punkte, die durch die Verordnung unbefriedigend bzw. nicht ausreichend geklärt sind, genauer untersucht werden, besonders im Hinblick auf Verbesserungsmöglichkeiten. Besondere Entwicklungen und Initiativen einzelner Länder In diesem Abschnitt soll die Situation in 2 Ländern, die eine führende Rolle in der Entwicklung der Arzneimitteltherapie bei Kindern einnehmen (USA und UK), beispielhaft dargestellt werden. Eine weitergehende Untersuchung der Situation in verschiedenen Ländern (z.b. Australien, Deutschland, Indien, Kanada und Japan) soll dann in der geplanten Dissertation durchgeführt werden. Maßnahmen in den USA: In 1979 wurde eine erste formale Regelung des Einsatzes von Arzneimitteln bei Kindern von der FDA publiziert [22]. Es wurde der Abschnitt Pediatric Use in die amerikanische Packungsbeilage eingeführt. Zum ersten Mal machte man die Arzneimittelhersteller auf die Erstellung pädiatrischer Studiendaten aufmerksam. In 1983 wurde der Orphan Drug Act gesetzlich implementiert [23]. Dieses Gesetz schaffte ein Anreizsystem, in dem es bei der Durchführung von Arzneimittelstudien für Patienten mit seltenen Erkrankungen bestimmte Vergünstigungen wie z.b. Wegfall von Zulassungsgebühren, Steuererleichterungen und ein 7-jähriges Alleinvertriebsrecht der betroffenen Substanz gab. Der in 1997 erlassene FDA Modernization Act schaffte erstmals ein wirksames Anreizsystem für die Durchführung von Kinderstudien [24]. Die FDA forderte die Hersteller von Kinderarzneimitteln auf, freiwillig Studien an Kindern durchzuführen, dafür sollten sie eine 6- monatige Verlängerung der Marktexklusivität für das betreffende Arzneimittel erhalten. Diese Maßnahme war sehr erfolgreich. Seit Dezember 2000 besteht die Verpflichtung für die Pharmazeutischen Unternehmer, für alle Anträge auf Neuzulassung oder Indikationserweiterungen pädiatrische Daten vorzulegen, sofern ein relevanter Einsatz und bedeutender therapeutischer Effekt erwartet werden kann (FDA Final Rule [25]). Eine Marktexklusivität ist damit jedoch nicht verbunden. Am trat der Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) in Kraft [26]. Die FDA verschickte einen Fragenkatalog an die Hersteller bestimmter Arzneimittel und forderte - 6 -

9 damit zur Durchführung klinischer Studien bei Kindern auf. Die Firmen können freiwillig entscheiden, ob sie an diesem Programm teilnehmen oder nicht. Wenn die Hersteller keine Kinderdaten generieren wollen, geht die Anfrage an das National Institut of Health (NIH). Mit diesem Gesetz wird die Marktexklusivität von 6 Monaten erneuert. In 2003 trat der Pediatric Research Equity Act (PREA) in Kraft [27]. Die FDA wurde ermächtigt bei Neuzulassungen, Indikationserweiterungen und neuen Darreichungsformen die Durchführung von klinischen Studien an Kindern zu verlangen. Das Gesetz gilt rückwirkend für alle Anträge, die nach dem bei der Behörde eingereicht wurden. Zusammenfassend ist anzumerken, dass die USA eindeutig eine Vorreiterposition in der klinischen Forschung für Kinder hat. Europa kann sicherlich aus den Aktivitäten und Erfahrungen in den USA lernen und positive Ansätze übernehmen. Maßnahmen in Großbritannien (UK): Um die Zeit bis die EU-Verordnung Nr. 1901/2006 in Kraft getreten ist zu überbrücken, wurden in England mittelfristige Strategien entwickelt, um Verbesserungen für die Arzneimitteltherapie bei den Kindern zu erreichen. Die Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) und das Departement of Health haben ein Strategiepapier für Kinderarzneimittel verfasst, das kurz-, mittelund langfristig erreichbare Ziele beinhaltet [28]. Schnell verwirklichbare Maßnahmen: Zu diesen Maßnahmen gilt der Zugriff auf Daten bereits durchgeführter klinischer Kinderstudien in den USA. Die MHRA hat die Zulassungsinhaber, von denen bekannt ist, dass sie schon Daten in den USA eingereicht haben, dazu aufgefordert, diese Daten der MHRA zur Bewertung vorzulegen. Als Anreiz zur Verbesserung der Situation bietet die MHRA kostenlose pädiatrische wissenschaftliche Beratung an und berechnet keine Gebühren für Anträge mit denen pädiatrische sicherheitsrelevante Informationen in die SPC aufgenommen werden sollen. Mittelfristige Maßnahmen: Um medizinischem Fachpersonal aktuelle Informationen über pädiatrische Verschreibungen, die in einer einzigen Quelle zusammengefasst sind, verfügbar zu machen, wurde die Erstellung eines National Service Framework for Children (NSF) begonnen. Am 15. September 2004 wurde das NSF veröffentlicht [29]. Dieses Regelwerk setzt Standards für die Gesundheit und soziale Sorgfaltspflicht von Kindern. Außerdem wurde das Children s British National Formulary (BNF-C) erstellt, es handelt sich hierbei um ein Handbuch über Kinderarzneimittel für medizinisches Fachpersonal. Am ist das BNF for Children offiziell erschienen, eine web based Version ist verfügbar. Dieses Nachschlagwerk ist so bedeutend, dass man überlegt es sogar europaweit zu benutzen. Am erschien die 2. Ausgabe des BNF for Children (BNF-C 2006) [30]. Langfristige Maßnahmen: UK unterstützt einerseits die europäischen Bestrebungen und außerdem sollen die Strategien in UK dazu führen, die Anzahl der Produktinformationen, die pädiatrische Informationen enthalten, zu erhöhen sowie die Information für Ärzte und Patienten zu verbessern und positive Bedingungen für die Durchführung von pädiatrischen klinischen Studien in UK zu schaffen. Rechtliche Probleme bei der Off-Label -Verordnung von Arzneimitteln in der Pädiatrie Da wie bereits in der Einleitung beschrieben der Anteil der Off-Label -Verordnungen in der pädiatrischen Versorgung sehr hoch ist, hat die rechtliche Problematik bei diesem Thema auch einen hohen Stellenwert. Mit großer Wahrscheinlichkeit müssen die behandelnden Ärzte in der Pädiatrie auch in nächster Zeit auf Off-Label -Verschreibungen zurückgreifen. Nach haftungsrechtlichen Aspekten ist der Arzt in jedem Fall für die Folgen seiner Off-Label -Verordnung verantwortlich [31]. Sobald der Arzt bei der Verordnung vom Zulassungsumfang abweicht, liegt kein bestimmungsgemäßer Gebrauch mehr vor, so dass die Produkthaftpflicht der Arzneimittelhersteller entfällt und der Arzt für die Folgen im Hinblick auf unerwünschte und unbekannte Nebenwirkungen allein haftet. Bei der vergütungsrechtlichen Betrachtung einer Off-Label -Verordnung ist zu bedenken, dass Off-Label -Arzneimittel in der gesetzlichen Krankenversicherung nicht erstattungsfähig sind. Aus der fehlenden Erstattungsfähigkeit folgt, dass der behandelnde Vertragsarzt die der Krankenkasse entstandenen Kosten zu ersetzen hat. Bei der Versorgung privat krankenversicherter Patienten stellt sich die Situation etwas anders dar. Ob eine private Krankenversicherung ein Off-Label verordnetes Arzneimittel zu erstatten hat, richtet sich allein nach den jeweiligen Vertragsbedingungen. Diese hier kurz angesprochene Problematik soll im Rahmen der Dissertation genauer betrachtet werden

10 Ziele In der geplanten Dissertation sollen Möglichkeiten zur Optimierung der Situation der Arzneimitteltherapie bei Kindern aufgezeigt werden. Es sollen Vorschläge und Ansätze für Verbesserungsmöglichkeiten in den einzelnen Bereichen, die die Gesamtsituation der Kinderarzneimittel beeinflussen, erarbeitet werden. Außerdem soll überlegt werden, wie man eine Umsetzung dieser Vorschläge erreichen könnte. Arbeitsschritte und Durchführung Neben den im angesprochenen Themen, die teilweise in der Dissertation detaillierter betrachtet werden sollen, ist geplant, folgende Punkte schwerpunktmäßig zu untersuchen: 1. Analyse der EU-Verordnung 1901/2006 besonders im Hinblick auf offene Fragen und Defizite Zunächst sollen Defizite und offene Fragen aus der EU-Verordnung 1901/2006 herausgearbeitet und an Hand dieser Ergebnisse Optimierungsmöglichkeiten vorgeschlagen werden. Es soll z.b. untersucht werden, wie sich die Situation für die Generikafirmen darstellt. Auch soll überlegt werden wie die Generikafirmen sinnvoll in das Verfahren mit eingebunden werden könnten, da dies in der EU- Verordnung nicht ausreichend geregelt ist. Es sollen Möglichkeiten gesucht werden, wie man Generikafirmen dazu bringen könnte, auch Kinderstudien zu machen. Dies könnte auch eine Chance für Generikafirmen sein, hier einmal in die Rolle des Originators zu schlüpfen. 2. Analyse von Finanzierungsmöglichkeiten für Kinderstudien und Entwicklung von kindgerechten Arzneiformen Ein weiterer Schwerpunkt soll auf die Möglichkeiten der Finanzierung von Kinderstudien und die Entwicklung von kindgerechten Arzneiformen gelegt werden. Es soll untersucht werden wie man die finanzschwächeren Firmen finanziell unterstützen könnte. Dazu soll die Situation in anderen Ländern, insbesondere in den USA betrachtet werden im Hinblick darauf, inwieweit Finanzierungsmodelle übernommen werden könnten. Des Weiteren soll untersucht werden wie in der EU bereits bestehende Institutionen z.b. Krankenkassen, Fonds usw. mit einbezogen werden könnten. Möglichkeiten eines sinnvollen Einsatzes des Medicine Investigation for the Children in Europe (MICE) Programms sollen betrachtet werden. Dieses Programm ist eine Maßnahme für die Untersuchung von Arzneimitteln für die Bereiche, in denen eine kommerzielle Entwicklung in der Pädiatrie nicht vorgesehen ist. Diese Studien können eine finanzielle Förderung durch die EU erhalten, abgedeckt durch das 7. Rahmen- Forschungsprogramm der EU. 3. Analyse der Möglichkeiten zur Verbesserung des Erfahrungsaustausches und zur Schaffung von mehr Transparenz In einem nächsten Schritt soll erarbeitet werden wie man den Erfahrungsaustausch innerhalb der Ärzte und des Fachpersonals verbessern könnte. Dazu soll untersucht werden, welche Datenbanken bzw. Foren zurzeit verfügbar sind. Es soll überlegt werden wie man die Ärzte dazu bringen könnte, mehr Nebenwirkungen zu melden, auch wenn diese aus einer Off-Label -Behandlung resultieren. Es sollen Vorschläge zur Verbesserung der Transparenz gemacht werden, wie z.b. die Erstellung eines Wiki als schnell und leicht umzusetzende Maßnahme, in welchem Fachleute wie z.b. Ärzte sehr einfach die Möglichkeit hätten, Erfahrungen einzutragen und abzurufen. Dies könnte evtl. durch eine Befragung von Kinderärzten untermauert werden, um festzustellen wie sie sich bisher austauschten, wo sie die Defizite sehen und welche Wünsche für die Zukunft bestehen. Dazu sollen teilstandardisierte Interviews geführt werden. 4. Analyse der derzeitigen Situation zur Nutzung bereits vorhandener Daten aus US-Studien in europäischen Produktinformationen Des Weiteren soll untersucht werden inwieweit bereits verfügbare Daten aus US-Kinderstudien z.b. für Europa genutzt werden könnten, insbesondere im Hinblick auf die Aufnahme dieser Daten in europäische Produktinformationen. Es sollen hierzu insbesondere die Bemühungen der englischen Behörde (MHRA) betrachtet werden. Die MHRA hat auf der Grundlage von bereits vorhandenen Daten zu Kinderstudien aus den USA Bewertungsberichte für eine Reihe von Wirkstoffen erstellt. Daraus wurden in einer Arbeitsgruppe Textvorschläge für die Summary of Product Characteristic (SPC) erarbeitet. Es sollen für spezielle Beispielländer (Deutschland, Irland, Niederlande und UK) einige SPC s zu den Wirkstoffen, für die die MHRA Bewertungsberichte erstellt hat, systematisch ausgewertet werden. Diese SPC's sollen dann auch noch mit den Textvorschlägen der Pediatric - 8 -

11 Exclusivity Labelling Changes Liste, die von der FDA im November 2006 herausgegeben wurde, verglichen werden. Es soll untersucht werden inwieweit die Textvorschläge der MHRA und FDA bereits von den einzelnen Firmen in den betreffenden Ländern umgesetzt wurden. Die auf der Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures-Human (CMDh) Homepage veröffentlichten Assessment Reports on Paediatric Data sollen ebenfalls mit in Betracht gezogen werden. Vor allem vor dem Hintergrund, dass die CMDh die Best Practice Guide EU work sharing procedure in the assessment of paediatric data und die Best Practice Guide for the preparation of the public assessment report aktuell überarbeitet hat [32] [33]. In Zukunft wird die CMDh monatlich die Assessment Reports on Paediatric Data auf der Homepage veröffentlichen. Des Weiteren empfiehlt die CMDh, dass auch in die SPC s der Generika die gleiche Information über die Anwendung bei Kindern aufgenommen werden soll. Dies sollte innerhalb von 90 Tagen, nachdem der Originator seine SPC bezüglich der Informationen aus dem Bewertungsbericht aktualisiert hat, erfolgen. Es soll überprüft werden inwieweit dies realisiert wird. Aus den Ergebnissen der Untersuchungen, in welchem Rahmen die Textvorschläge der FDA, der MHRA und der CMDh bereits von den einzelnen Firmen in den betreffenden Ländern umgesetzt wurden, kann dann abgeleitet werden, inwieweit die Initiativen der FDA, der MHRA und der CMDh ein geeignetes Mittel sind, mehr Transparenz in die europäischen Texte zu bringen und ob weitere Maßnahmen in diese Richtung sinnvoll sind. 5. Analyse der Probleme bei der Herstellung von kindgerechten Arzneimitteln und Auseinandersetzung mit der Problematik der dadurch begrenzten Verfügbarkeit von kindgerechten Arzneimitteln In einem weiteren Abschnitt soll das Thema kindgerechte Arzneiformen und die Probleme bei der Herstellung untersucht werden, auch als Vorraussetzung für die korrekte Studiendurchführung und Therapie bei Kindern. Hierzu soll die verfügbare Literatur ausgewertet werden und Ansätze für spätere Verbesserungsmöglichkeiten sollen erarbeitet werden. 6. Vergleichende Analyse der Situation der Arzneimitteltherapie für Kinder in verschiedenen Ländern Im letzten Abschnitt soll die Situation in verschiedenen Ländern vergleichend untersucht werden. Hierzu soll eine systematische Auswertung der verfügbaren Literatur gemacht werden. Aus den Ergebnissen soll dann abgeleitet werden, welche positiven Ansätze zur Verbesserung der Situation der Arzneimitteltherapie von Kindern man aus den einzelnen Ländern evtl. übernehmen könnte und welche Empfehlungen sich daraus für die Behörden einerseits und andererseits für die Pharmazeutische Industrie ergeben

12 Literatur [1] Bücheler R., Schwab M., Mörike K., Kalchthaler B., Mohr H., Schröder H., Schwoerer P., Gleiter C.H., Off label prescribing to children in primary care in Germany: retrospective cohort study, British Medical Journal 324 (2002), [2] Conroy S., Choonara I., Impicciatore P., Mohn A., Arnell H., Rane A., Knoeppel C., Seyberth H., Pandolfini C., Raffaelli M.P., Rocchi F., Bonati M., Geert 't J., de Hoog M., van den Anker J., Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. European Network for Drug Investigation in Children, British Medical Journal 320 (2000), [3] Conry S., McIntyre J., Choonara I., Unlicensed and off label drug use in neonates, Archives of Disease in Childhood, Fetal and Neonatal Edition 80 (1999) [4] Pandolfini C., Bonati M., A literature review on off-label drug use in children, European Journal of Pediatrics (2005) Volume 164 Nr. 9: [5] Kearns G.L., Abdel-Rahman S.M., Alander S.W., Blowey D.L., Leeder J.S., Kauffman R.E. Developmental Pharmacology Drug Disposition, Action and Therapy in Infants and Children, The New England Journal of Medicine 349 (2003), [6] Läer S., Frobel A.K., Besonderheiten der Pharmakotherapie bei Kindern, Apothekenmagazin 2006; 24 (07-08), [7] Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population (CPMP/ICH/2711/99; ICH E11). [8] Kleist P., Immer noch Waisenkinder der Medizin, Schweizerische Ärztezeitung 2001, 82: Nr 42. [9] Nahata MC. Lack of pediatric drug formulations. Pediatrics 1999; 104: [10] Verband Forschender Arzneimittelhersteller, Zur Sache 8 Arzneimittel für Kinder, November 2004/Oktober 2006 (ab S.21). [11] Das Europäische Parlament und der Rat der Europäischen Union: Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Abl. Nr. L18/1 vom [12] Das Europäische Parlament und der Rat der Europäischen Union: Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedsstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln. Abl. Nr. L 121/34 vom [13] European Commission, Better medicines for children Proposed regulatory actions on paediatric medicinal products, Consultation document, 28 February [14] Bundesregierung (2004) Zwölftes Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 30. Juli Bundesgesetzbl I: [15] Das Europäische Parlament und der Rat der Europäischen Union: Vorschlag für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über Kinderarzneimittel und zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92, der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004, vom [16] Rascher W., Mentzer D., Seyberth H.W., Änderung der Arzneimittelgesetzgebung in Europa,Monatsschrift Kinderheilkunde 8,154: ,

13 [17] European Parlament (2006) EP vote should mean more medicine development for children. European Parlament IPR true/default_en.htm. [18] Das Europäische Parlament und der Rat der Europäischen Union: Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel und zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92, der Richtlinie 2001/20/EG und 2001/83/EG sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Abl. Nr. L378/1 vom [18a] Das Europäische Parlament und der Rat der Europäischen Union: Verordnung (EG) Nr. 1902/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 20. Dezember 2006 zur Änderung der Verordnung 1901/2006 über Kinderarzneimittel Abl. Nr. L 387/20 vom [19] Europäische Kommission (2007): Commission guideline on the format and content of applications for agreement or modification of a paediatric investigation plan and requests for waivers or deferrals and concerning the operation of the compliance check and on criteria for assessing significant studies, version January 2007, unter /pharmaceuticals /paediatrics /docs /draft _guideline_pip_ pdf. [20] O' Donnell P., Europe's Pediatric Rules in Force-At Last, , unter: [21] Verband Forschender Arzneimittelhersteller, Zur Sache 4 Orphan Drugs, Dezember [22] Labelling and prescription drug advertising; content and format for labelling for human prescription drugs (1979), United States Federal Register 44, [23] Orphan Drug Act (1983), United States Public Law No , 96 Stat [24] Food and Drug Administration Modernization Act (1997), United States Public Law No , unter [25] Food and Drug Administration Final Rule (1998), United States Federal Register 63, , unter [26] Best Pharmaceutical for Children Act, January 4, 2002, Public Law No , unter: [27] Pediatric Research Equity Act, December 3, 2003, Public Law No: , unter: [28] MHRA/Departement of Health strategy on medicines for children unter: [29] National Service Framework for children, , unter: vicesinformation/index.htm. [30] BNF for children 2006 unter: [31] Poetsch J., Juristisches Spannungsfeld bei der Off-label-Verordnung von Arzneimitteln in der Pädiatrie, JDDG, 2006 Band 4 Issue 5: [32] CMDh, Best Practice Guide EU work sharing procedure in the assessment of paediatric data, revision 3, March

14 [33] CMDh, Best Practice Guide for the preparation of the public assessment report, revision 2, March