Streitpunkte der Schilddrüsentherapie

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1 I Streitpunkte der Schilddrüsentherapie Liebe Kolleginnen und Kollegen Zum Jubiläum des 30. Winterthurer Fortbildungskurses ist das Thema wieder einmal die Schilddrüse. Zum Thema Schilddrüsendiagnostik und Therapie fand auch der erste Kurs im Jahr 1979 statt. In der Therapie der Schilddrüsenerkrankungen hat sich zwar in den letzten Jahren nicht wirklich viel Neues getan, aber das heisst nicht, dass deshalb alles klar ist. Überraschend viele Therapien sind nur auf den ersten Blick selbstverständlich, und der Blick zum Nachbarn zeigt, dass er manche Dinge ganz anders macht. Um solche Streitpunkte geht es heute. Es gibt also keinen geordneten Überblick der gesamten Schilddrüsenerkrankungen und ihrer Behandlung, sondern nur die Rosinen aus dem Kuchen. Dies verspricht also ein spannendes und kontroverses Programm zu werden. Auch wenn am Schluss sicher herauskommen wird, dass man viele Dinge halt doch so oder so machen kann und mit beidem ans Ziel kommt. Alle Wege führen nach Rom, und viele Wege führen zum gleichen Ziel. In manchen Fällen mag es also das Ziel sein, einen Konsens und eine Unité de doctrine zu finden, bei vielen anderen geht es mit der heutigen Veranstaltung darum, die verschiedenen Varianten mit ihren Vor- und Nachteilen darzustellen, um im Einzelfall das Passende zu wählen. Herzlich Dr. Dirk Kappeler _Inhalt.indd I :52:50 Uhr

2 II Inhaltsverzeichnis Seiten Frau Dr. med. Maier-Wölfle / PD Dr. med. M. Brändle Was tun mit den Knoten? 1-5 Dr. med. I. Tosoni Feinnadelpunktion; ist ein Karzinom ein Karzinom ein Karzinom? 6-17 Dr. med. Th. Clerici Wie viel Strumektomie ist gut genug? Prof. Dr. med. Christoph A. Meier Nachsorge von Schilddrüsenkarzinomen Dr. med. Jörg Furrer Labor; was braucht es, was kann man sparen? Dr. med. J. Lareida Indikationen und Grenzen des Ultraschalls Dr. med. A. Meili Die Rolle der Nuklearmedizin Dr. med. D. Kappeler Cordarone und Schilddrüse Dr. med. K. Scheidegger Selen und die Schilddrüse Frau PD Dr. med. M. Christ-Crain Subklinische Dysthyreose; Krankheit oder Laborente? Dr. med. Christian Meier Sind Schilddrüsenpatienten wirklich anders? Dr. med. G. von Arx Diagnostik und Management der endokrinen Orbitopathie Das EUGOGO consensus statement Frau Dr. med. K. Schiessl Schilddrüse und Fertilität Dank an die Sponsoren _Inhalt.indd II :52:52 Uhr

3 1 Was tun mit den Knoten? Dr. med. Margarete Maier-Wölfle, Endokrinologie/Diabetologie Kantonsspital St. Gallen Einleitung Schilddrüsenknoten sind häufig. In Autopsiestudien und gezielten grossangelegten sonographischen Untersuchungen weisen bis zu 50% der Schilddrüsen knotige Veränderungen auf (Struma mit einem oder mehreren Knoten). Die Inzidenz steigt mit dem Alter an, pro Lebensdekade um etwa 10%. Interessant ist die Detektionsrate bei der Schilddrüsenpalpation: nur bei 5-10% der untersuchten Organe lassen sich eine knotige Veränderung vermuten. Dies hängt einerseits wesentlich von der Grösse und Lage des Knotens innerhalb der Schilddrüse, der Schilddrüsengrösse per se und der Anatomie des Halses ab, andererseits aber auch von der Expertise des Untersuchers. Müssen nun alle Knoten abgeklärt werden? Warum sollten Schilddrüsenknoten denn überhaupt abgeklärt werden? Mechanische Langzeitprobleme (retrosternale Struma mit Kompression der Trachea und/oder Ösophagus), die potentielle Entwicklung einer Hyperthyreose und die Möglichkeit der malignen Entartung sind von grosser Bedeutung. In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um benigne Kolloidknoten, Adenome, zystische oder gemischt solid/zystische Läsionen. Nur bei 5-10% der palpierten Knoten wird letztendlich ein Malignom diagnostiziert, unabhängig davon, ob es sich um einen Solitärknoten oder eine Struma mit mehreren Knoten handelt. Die Inzidenz von klinisch relevanten Schilddrüsenkarzinomen liegt bei 0.005% pro Jahr dh 5 Fälle pro Personen pro Jahr. Das papilläre Schilddrüsenkarzinom ist dabei mit ca. 80% das häufigste, gefolgt vom follikulären und medullären (sporadisch oder familiär auftretenden) sowie dem seltenen anaplastischen Karzinom. Lymphome kommen etwas häufiger bei einer zu Grunde liegenden Hashimoto- Thyroiditis vor, maligne Knoten finden sich auch etwas häufiger in der Basedow-Struma verglichen mit einer normalen Schilddrüse _Inhalt.indd :52:54 Uhr

4 2 Pathogenese und Aetiologie Zu den wichtigsten auslösenden Faktoren der Knotenbildung gehört neben dem Jodmangel die Bestrahlung des Halses in der Kindheit. Die Entwicklung einer Struma wird auch während einer Schwangerschaft beobachtet: -HCG wirkt ähnlich wie das TSH als Wachstumsstimulans. Ebenfalls fördert Rauchen die Knotenbildung, da die steigende Thiocyanatkonzentration zu einem relativen Jodmangel führt und es dadurch zur vermehrten TSH-Produktion kommt. Auch Wachstumsfaktoren wie z.b. IGF-1 haben einen strumigenen Einfluss bei Patienten mit Akromegalie finden sich gehäuft knotig veränderte Schilddrüsen. Überdies wird aus Familienstudien, insbesondere mit eineiigen Zwillingen deutlich, dass molekulargenetische Faktoren eine wichtige Rolle spielen; ebenso das Alter und das Geschlecht. Diagnostik Allem voran steht die Anamneseerhebung mit problem-orientierter Evaluation der persönlichen Vorgeschichte und der Familienanamnese - wichtig ist hierbei insbesondere die Frage nach familiär gehäuft auftretenden Schilddrüsentumoren. Wie entwickelten sich welche Symptome in welchem Zeitintervall, was konnte an konsekutiven klinischen Veränderungen beobachtet werden? Bestehen Kompressionssymptome wie Dyspnoe oder Dysphagie? Ergeben sich klinische Hinweise auf eine Hyperthyreose? Als zweiter Schritt folgt dann eine detaillierte klinische Untersuchung (Schilddrüse, Hals/ Nacken, obere Thoraxapertur). An Laboruntersuchungen ist primär die Bestimmung des TSH- Serumspiegels ausreichend und sinnvoll. Auf die Bestimmung von Autoantikörpern kann in der Erstuntersuchung verzichtet werden. Die Bestimmung von Thyreoglobulin und Calcitonin ist bei der Grundabklärung ebenfalls nicht zu empfehlen - beide Parameter sind jedoch exzellente Tumorverlaufsmarker beim papillären bzw. medullären Schilddrüsenkarzinom. Die bildgebende Untersuchung der 1. Wahl ist die Schilddrüsen-Sonographie. Mit ihr wird die Morphologie des Organs (Lage, Grösse, Parenchymbeschaffenheit) untersucht. Sie liefert wichtige Informationen bezüglich Anzahl, Grösse und eine detaillierte Beschreibung von intraund extrathyreoidalen Läsionen. Es handelt sich dabei um eine einfach durchzuführende, für den Patienten nicht schmerzhafte, kostengünstige _Inhalt.indd :52:56 Uhr

5 3 Untersuchung. Die Resultate sind jedoch eindeutig von der Expertise des Untersuchers abhängig. Die Untersuchung lässt keine Rückschlüsse auf die Schilddrüsenfunktion zu. Die Aussagekraft bezüglich Malignität ist gering. Im Gegensatz dazu liefert die Schilddrüsen-Szintigraphie eine klare Information bezüglich der Funktionalität von Schilddrüsenläsionen. Es kann zwischen destruktiven und hyperaktiven Veränderungen unterschieden werden. Eine Schilddrüsenszintigraphie sollte nur bei klinischen und biochemischen Hinweisen auf eine Hyperthyreose, insbesondere mit der Fragestellung nach uni- oder multifokaler Autonomie veranlasst werden. Die Sensitivität dieser Untersuchung ist schlecht dh. kleine Läsionen (<1cm) werden nicht detektiert, eine Unterscheidung zwischen soliden und zystischen Veränderungen ist nicht möglich. Die Indikation zur Durchführung einer Computertomographie oder Magnetresonanztomographie ist nur gegeben, wenn präoperativ sonographisch die intrathorakale Ausdehnung der Struma nicht schlüssig beurteilt werden konnte. Als weiterer Meilenstein in der Diagnostik von Schilddrüsenknoten gilt die Feinnadelpunktion, sie wird sonographisch gesteuert durchgeführt. Die Untersuchung bedarf einfacher Hilfsmittel wie Plastikspritze, Nadel und Desinfektionsmittel. Sie ist sehr kostengünstig durchführbar. Komplikationen (Blutungen) sind sehr selten. Die Aspirationszytologie liefert aussagekräftige Informationen bezüglich der Malignität bzw. Benignität eines Schilddrüsenbefundes. Durchgeführt von einem versierten Untersucher liefert sie in mindestens 90% der Punktionen eine verwertbare Zytologie: insgesamt ergeben über 70% der Zytologien keinen Hinweis auf Malignität (sog. makrofollikuläre Veränderungen). In bis zu 10% lassen sich ganz klar maligne Aspekte nachweisen, welche eine Operation implizieren; in weiteren 10% findet man verdächtige Zellbilder, sog. follikuläre Neoplasien, die ebenfalls operativ saniert werden sollten da in bis zu 10% dieser Neoplasien die letztendliche Diagnose follikuläres Karzinom lautet. Diagnostische und therapeutische Empfehlungen Neu diagnostizierte Schilddrüsenknoten (durch Palpation oder inzidentell diagnostiziert im Rahmen einer andersartigen radiologischen Untersuchung) sollen ab einer Grösse von 1,0-1,5cm weiter abgeklärt werden. Nach einer differenzierten Anamneseerhebung und klinischen Untersuchung insbesondere unter dem Aspekt von möglichen Hin _Inhalt.indd :52:59 Uhr

6 4 weisen auf Malignitiät wie familiäre Häufung von Schilddrüsenkarzinomen, Bestrahlung des Halses in der Kindheit, rasche Grössenzunahme des Knotens wird primär der Frage der Schilddrüsenfunktion durch Messung des TSH-Serumpiegels nachgegangen. A) Liegt eine Euthyreose vor (TSH im Normbereich), erfolgt eine Schilddrüsensonographie, welche den Solitärknoten bestätigt oder eine Struma mit mehreren Knoten beschreibt. Mit der anschliessend durchgeführten Feinnadelpunktion des Solitärknotens oder der dominanten Knoten in der Struma wird der Frage bezüglich Malignität bzw. Benignität Rechnung getragen. - Lautet die zytologische Diagnose makrofollikuläres Zellbild, so entspricht dies einem benignen Befund. Es wird eine klinische und allenfalls sonographische Verlaufskontrolle nach 6 Monaten bei dem gleichen Spezialarzt empfohlen, bei stabilen Befunden dann weitere Kontrollen beim Hausarzt in einem Zeitintervall von z.b. 2 Jahren bzw. engmaschiger entsprechend der Klinik. Treten neu Kompressionssymptome auf (u.a. Dysphonie, Dysphagie und Dyspnoe), ist die chirurgische Intervention die Therapie der Wahl. Die Behandlung eines benignen Solitärknoten oder einer benignen Knotenstruma mit Schilddrüsenhormonen ist in Anbetracht der erhöhten kardiovaskulären Morbidität (Myokarddysfunktion, Tachyarrhythmien) und den ungünstigen Einflüssen auf den Knochenmetabolismus (Osteoporose) nicht zu empfehlen. Der volumenvermindernde Effekt ist inkonsistent (20-50%, je nach Studie) und wird nur erreicht bei TSH-Werten < 0.1mU/l, was meist mit einer floriden Hyperthyreose einhergeht. Nach Absetzen der Hormone wird eine erneute Grössenprogredienz beobachtet. - Lautet die Diagnose Schilddrüsenkarzinom, so ist die Operation indiziert; liegt eine follikuläre Neoplasie vor, wird eine Operation empfohlen, da diese in bis zu 10% maligne sein können. - Ist das durch die Feinnadelpunktion gewonnene Material nicht repräsentativ bzw nicht konklusiv zu beurteilen, muss die Feinnadelpunktion wiederholt werden, bis dass schlüssige Resultate vorliegen. Bei zystischen Läsionen bzw. gemischt solid/zystischen Formationen ist darauf zu achten, dass nicht nur die Zystenflüssigkeit sondern auch die soliden Strukturen innerhalb der Zyste bzw. an der Zystenwand gezielt punktiert und zytologisch aussagekräftig beurteilt werden. Bei suspekter Zytologie ist die Operation die Therapie der Wahl. B) Finden wir laborchemisch ein TSH < 0.6 mu/l vor, erfolgt eine Schilddrüsenszintigraphie mit der Frage nach autonomen bzw. dekompensierten Knoten, die dann je nach Beschwerdebild und _Inhalt.indd :53:02 Uhr

7 5 Grössenausdehnung - mittels Radiojodtherapie (Grössenreduktion um %) oder operativ therapiert werden. Eine Feinnadelpunktion szintigraphisch speichernder Areale im Sinne einer Hyperthyreose sollte aufgrund der meist nur schwer interpretierbaren Zytologie (follikuläre Neoplasie) vermieden werden. Im Übrigen ist die Prävalenz eine Karzinoms in diesen autonomen Arealen vernachlässigbar gering. Liegt ein sogenannter kalter Knoten vor, so sollte eine schlüssige Zytologie gewonnen werden. C) Ist das TSH > 4.0 mu/l ergibt sich der Verdacht auf eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung; ergänzend können die Auto- Antikörper Anti-TPO und Anti-TG durchgeführt werden. Die Grunderkrankung sollte hier primär therapiert werden. Sind palpatorisch und dann sonographisch bestätigt Knoten darstellbar, ist die Feinnadelpunktion zu empfehlen. Prinzipiell wird empfohlen: Schilddrüsenknoten <1cm sollen bei nicht suspekter Anamnese weder sonographisch verlaufskontrolliert noch punktiert werden. Schilddrüsenknoten >4cm werden meistens direkt dem Chirurgen zur Operation zugewiesen werden. Eine Feinnadelpunktion mit der Frage nach Malignität gleicht hier der Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Die Gefahr des sampling errors dh des falsch negativen zytologischen Befundes ist bei diesem Knotenvolumen zu gross. Literaturempfehlung 1. Meier CA: Thyroid nodules: pathogenesis, diagnosis and treatment. Baillieres Clin Endocrinol Metab 2000; 14: Burger G.A.: Schilddrüsenknoten und Knotenstruma. Schweiz Med Forum 2002; 44: Hegedüs L., Bonnema S.J. et al.: Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocrine Reviews 2004; 24 (1) : AACE/AME Guidelines : Medical guidelines for clinical practise for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocrine Practice 2006; 12 (1): _Inhalt.indd :53:04 Uhr

8 6 Interpretation der Feinnadelpunktion in der Schilddrüsendiagnostik: ist ein Karzinom ein Karzinom ein Karzinom? 1. Einführung Die Feinnadelpunktion der Schilddrüse ist im Rahmen der Bausteindiagnostik (Anamnese, Klinik, Laborparameter, Bildgebung, Szintigraphie und Morphologie) eine effiziente Methode zur Abklärung diffuser oder fokaler pathologischer Veränderungen mit besonderer Berücksichtigung entzündlicher und tumoraler Entitäten. 2. Feinnadelpunktionstechnik Mit der Feinnadelpunktion kann rasch und einfach Zellmaterial gewonnen werden, am besten unterstützt durch die Ultraschall-gezielte Punktion. Es handelt sich in der Regel um eine risikoarme und wenig belastende, kostengünstige Untersuchung. Die zytologische Diagnosestellung kann bei Bedarf mittels Schnelluntersuchung sofort oder innert Stunden gleichentags mitgeteilt werden. Als sehr seltene mögliche Komplikationen gilt es lokale Blutergüsse, Infektionen und vagovasale Reaktion zu erwähnen. Wie bei allen angewandten Techniken gilt auch hier, dass die/der Erfahrene eindeutig bessere Punktionsresultate erzielt als die/der Unerfahrene, welcher die Feinnadelpunktion nur gelegentlich durchführt. Die adäquate Anwendung der Feinnadelpunktionstechnik ist die unerlässliche Basis für eine aussagekräftige Zytodiagnostik Qualitative Anforderungen an das Punktat zellreich mindestens 6 Verbände von Schilddrüsenzellen mit Zellen pro Verband Ausnahmen vorbehalten wie z.b. Kolloid- und Blutungszysten dünn ausgestrichen (leicht hämorrhagischer Hintergrund unproblematisch) gut fixiert _Inhalt.indd :53:06 Uhr

9 Feinnadelpunktionstechnik Punktionsmaterial 10 ml Einwegspritze mit Spritzenhalter und Nadeln Objektträger _Inhalt.indd :53:11 Uhr

10 8 Punktionstechnik Ultraschall-gezielte, fächerförmige Punktion des Befundes (Sog dosieren) Spritzeninhalt mit aufgesetzter Nadel in Form von 3-5 mm messenden Tropfen auf die Objektträger geben (Ausnahme: Flüssigkeiten nicht ausstreichen, sondern nativ einsenden) _Inhalt.indd :53:14 Uhr

11 9 Ausstrichtechnik (quer oder längs) Variante 1: Aspirat mit zweitem Objektträger quer dünn ausstreichen Variante 2: Aspirat mit zweitem Objektträger längs dünn ausstreichen _Inhalt.indd :53:20 Uhr

12 10 Fixation und Trocknung Objektträger innert 3 Sekunden mittels 96% Alkohol oder Spray fixieren Objektträger gut trocknen lassen und bruchsicher versenden _Inhalt.indd :53:24 Uhr

13 Fehlerquellen der Feinnadelpunktionstechnik Fehlerquelle 1: zu dicke Nadel ergibt oft nur Blut mit wenig Zellmaterial oder dann grosse, schlecht fokussierbare Mikrohistofragmente! Fehlerquelle 2: zu wenig ausgedehnte FNP wenig oder kaum Zellmaterial nachzuweisen! Fehlerquelle 3: Herausziehen der Spritze mit Nadel unter Sog das Material wird in den Spritzenkolben aspiriert (dann Material mit Cytobrush-Bürse aus dem Kolben abholen!) Fehlerquelle 4: zu viele Ausstriche Ausstriche zu dünn mit meist degeneriertem und zerstrichenem Material (nicht verlässlich beurteilbar)! Fehlerquelle 5: zu späte Fixation vollständig degenerierte Zellen (nicht verlässlich beurteilbar)! 3. Diagnostische Zytopathologie der Schilddrüse 3.1. Struma nodosa colloides hohe diagnostische Treffsicherheit Amerkung: - Spreu vom Weizen trennen - Ausschluss der Malignität - (inzidentelles Mikrokarzinom schwierig oder kaum erfassbar) 3.2. hyperplastisch-adenomatoider Schilddrüsenknoten relativ hohe diagnostische Treffsicherheit Anmerkung: bei mikrofollikulären und kolloidarmen Läsionen mit Kernunruhe ist die Abgrenzung gegenüber einer Neoplasie der Schilddrüse schwierig _Inhalt.indd :53:28 Uhr

14 Thyreoiditis eitrige Thyreoiditis hohe diagnostische Treffsicherheit: Primärdiagnose Mikrobiologie Anmerkung: Rarität Immunsuppression postinterventionell septikopyämisch posttraumatisch granulomatöse Thyreoiditis de Quervain hohe diagnostische Treffsicherheit im floriden Stadium Anmerkung: wenig Material bei regressiv-fibrosierenden Formen manchmal nur fokal (Detektion: Ultraschall) Rarität: spezifischer Infekt (Tbc/Pilze) und Sarkoidose Palpationsthyreoiditis Diagnose praktisch nur zusammen mit der Anamnese möglich ( übermässige Palpation DD: posttraumatisch) Anmerkung: Abgrenzung gegenüber granulomatöser Thyreoiditis de Quervain, spezifischen Infekten und Sarkoidose Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto) hohe diagnostische Treffsicherheit im floriden Stadium Anmerkung: Abgrenzung gegenüber unspezifischer Entzündung bei Knotenbildung falsch-positive Diagnose einer Schilddrüsenneoplasie: Option Zytometrie in umschriebenen proliferativen nodalen Läsionen manchmal keine Entzündung nachweisbar Abgrenzung gegenüber MALT-Lymphom (Rarität) schwierig postpartale Thyreoiditis diagnostische Treffsicherheit im floriden Stadium nur zusammen mit der Klinik (SS/post partum) gegeben Anmerkung: Abgrenzung gegenüber klassischer Immunthyreoiditis allein morphologisch unmöglich _Inhalt.indd :53:32 Uhr

15 Struma Riedel Diagnose meist nur zusammen mit der Klinik und konsekutiv erzwungener Histologie möglich Anmerkung: Rarität FNP vielfach zellarm oder zellfrei bei Fibrose cave: falsch-positiver Befund eines anaplastisches Karzinoms (wegen schwer atypischer reaktiver Spindelzellen) 3.4. Morbus Basedow diagnostisch schwierig Anmerkung: falsch-positive Diagnosen (Atypie/Malignität) Option: Zytometrie 3.5. Neoplasien papilläres Karzinom hohe diagnostische Treffsicherheit seltene Fallgruben: DD: benigne Makropapillen DD: Morbus Basedow DD: follikuläre Varianten medulläres Karzinom hohe diagnostische Treffsicherheit bei klassischem Bild Anmerkung: Entität wird nicht zwingend erkannt bei z.b. follikulären oder papillären Varianten anaplastisches Karzinom hohe diagnostische Treffsicherheit Anmerkung: DD: anaplastische Metastase Fehlinterpretation bei sarkomatöser Differenzierung (z.b. MFH-like) DD: Immunthyreoiditis mit reaktiven anaplastischen Atypien _Inhalt.indd :53:34 Uhr

16 follikuläre Proliferation mit Atypien ( follikuläre Neoplasie ) Spreu vom Weizen trennen (Screening Tool) Anmerkung: hyperplastisch-adenomatoider Knoten versus Adenom versus follikuläres Karzinom zytologisch bei atypischem Zellbild nicht auseinanderzuhalten Auflösung der Differentialdiagnose praktisch nur durch operatives Vorgehen mit histologischer Untersuchung möglich: Ausschluss oder Nachweis von Kapseldurchbrüchen oder Gefässeinbrüchen Option: Zytometrie und/oder Immunzytochemie zur optimierten Dignitätseinschätzung (Fall-abhängige Indikation) Karzinom ja/nein? Molekulare Pathologie zur Dignitätseinschätzung: P53 RET Onkogen Telomerase Galectin-3 Matrix Metal Protease (MM23) Problem: bisher nur ansatzweise befriedigende Umsetzung für die Routinediagnostik Malignes Lymphom hohe diagnostische Treffsicherheit bei grosszelligen Lymphomen: auf dem Boden einer Immunthyreoiditis bei thyreoidaler Beteiligung eines generalisierten Lymphoms Anmerkung: Rarität MALT-Lymphom schwierig gegen floride Immunthyreoiditis abzugrenzen _Inhalt.indd :53:37 Uhr

17 Metastasen hohe diagnostische Treffsicherheit (in Kombination mit Immunzytochemie) Anmerkung: DD: papilläre Adenokarzinome anderen Ursprungs (Immunzytochemie) DD: anaplastische Metastasen 3.6. Therapie-induzierte Veränderungen diagnostisch sehr schwierig: Radiojod-Therapie Thyreostatika-Therapie Strahlentherapie Anmerkung: cave: falsch-positive Diagnose (Atypie/Malignität) 3.7. zytologische Spezialuntersuchungen Zytometrie (DNS-Analyse) Die Zytometrie ist eine hilfreiche Zusatzuntersuchung zur Identifikation potentiell maligner Neoplasien bei unklarem, respektive atypischem Zellbild unterstützt die therapeutische bzw. operative Entscheidungsfindung bei morphologisch unklarem, respektive atypischem Zellbild DNS-Analyse mit Bestimmung des Ploidie-Status: Diploidie Polyploidie Triploidie/Tetraploidie / Aneuploidie tetraploide und aneuploide Zellpopulationen repräsentieren in 50-70% histologisch maligne Neoplasien unter Einschluss sogenannter atypischer Adenome rein polyploide Zellpopulationen repräsentieren meist reaktive Veränderungen (z.b. Immunthyreoiditis) Prognoseeinschätzung bei Malignomen: Diploidie: prognostisch günstig Aneuploidie: prognostisch ungünstig Immunzytochemie Zusatzuntersuchung bei Läsionen mit Atypien zur Dignitätseinschätzung: HBME-1 (Human Bone Marrow Endothelial Cell-1) Galectin-3 (endogenes Lektin) _Inhalt.indd :53:39 Uhr

18 16 HBME-1: wird in follikulären und papillären Karzinomen exprimiert Problem: falsch-positive Ergebnisse in 30% der Fälle Galectin-3: hohe Expression bei papillären Karzinomen heterogene Expression in follikulären Karzinomen Problem: falsch-negative Ergebnisse für follikuläre Karzinome (15-40%) 4. Stärken der Feinnadelpunktionsdiagnostik Entzündungen Thyreoiditis de Quervain Autoimmunthyreoditis (Hashimoto) Neoplasien Ausschluss der Malignität in > 90% der zytologisch nicht atypischen Knoten Tumortypisierung: papilläres Karzinom (medulläres Karzinom) anaplastisches Karzinom Metastasenabklärung 5. Grenzen der Feinnadelpunktionsdiagnostik funktionelle Veränderungen (Ueber- oder Unterfunktion; M.Basedow) (hochdifferenzierte papilläre Karzinome) follikulär oder papillär gewachsene medulläre Karzinome follikulärer hyperplastisch-adenomatoider Strumaknoten/follikuläres Adenom mit reaktiven Zellatypien versus Karzinom (zytologisch follikuläre Proliferation mit Atypien, sive follikuläre Neoplasie ): Auflösung der Differentialdiagnose praktisch nur durch operatives Vorgehen mit histologischer Untersuchung möglich Zytometrie (und Immunzytochemie) als Option zur verbesserten Dignitätseinschätzung _Inhalt.indd :53:42 Uhr

19 17 6. Literatur/Quellenangabe American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Endocrinologici Medici: Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules, Endocrine Practice 2006, Vol. 12 January/February (pdf Internet) Saskia Albrecht und Alfred Böcking: Treffsicherheit der Feinnadelaspirationsbiopsie der Schilddrüse für die Diagnose von Schilddrüsentumoren, Dissertation, Heinrich-Heine- Universität Düsseldorf, 2004 (pdf Internet) Mary C. Frates et al.: Management of thyroid nodules detected US: Society of radiologists in Ultrasound Consensus Cenference Statement, Radiology 2005; 237: Claude Gerber: Zytologie: Zytodiagnostik der Schilddrüse neue Erkenntnisse aus alten Nadeln, Schweiz Med Forum 2004;4: Heitham Gheriani: Update on epidemiology classification, and management of thyroid cancer, Lybian J Med 2006: AOP: (pdf Internet) Svante R. Orell et al.: Punktionszytologie, Handbuch und Atlas, Georg Thieme Verlag, 1999 Jean-Claude Pache et Massimo Bongiovanni: Cytologie Thyroidienne, Kongress der Schweizerischen Gesellschaft für Zytologie, Kongressbeitrag, 2006 Quiwei Ren et al.: Review on thyroid carcinoma of molecular pathology, Life Science Journal 2007, Vol. 4, No.2: Peter Spieler: Klinische Zytologie: eine universelle Diagnosemethode von der Morphologie bis zur Genanalyse, Schweiz Med For 2002, 51/52: 1242 Peter Spieler: Die Feinnadelpunktion ein Ueberblick, Schweiz Med Forum 2005; 5: Lester D.R. Thompson, Endocrine Pathology, A Volume in the Series Foundations in Diagnostic Pathology, Churchill Livingstone, 2006: Ivo Tosoni und Peter Spieler: Ultraschall und Zytologie: Ultraschall-gezielte Feinnadelpunktion, Praxis 2001, 90: Michael Wannenmacher et. al.: Das Schilddrüsenkarzinom: Empfehlungen für eine standardisierte Diagnostik, Therapie und Nachsorge, Schriftenreihe des Tumorzentrums Heidelberg/Mannheim, 2003 (pdf Internet) _Inhalt.indd :53:44 Uhr

20 18 Schilddrüsenoperationen welche wann? Resektionsausmass bei gutartiger Struma Th. Clerici, Chirurgische Endokrinologie, Klinik für Chirurgie, Kantonsspital St. Gallen 1. Einleitung Nachdem über Jahrzehnte die subtotale Thyreoidektomie unter Belassung eines dattelgrossen Lappenrest beidseits bei gutartigen Strumaformen als der Operationsstandard galt, ist nun unter angelsächsischem Einfluss auch in unsren Breitengraden die Qualität dieser Operation zunehmend in Frage gestellt. Der Ruf nach radikaleren Resektionsformen fordert von Chirurgen weiter reichende Kenntnisse und Erfahrung als die bislang üblichen subtotalen Resektionsformen. Diese Tatsache wiederum führt zu standespolitischen Diskussionen darüber, wer diese bisher als allgemeinchirurgische Standardoperation geltende Intervention durchführen soll bzw. durchführen darf. Operationstaktisch gilt es grundlegend zwischen nodösen (ungeachtet einer vorliegenden funktionalen Autonomie) und diffusen Strumen zu unterscheiden. 2. Resektionsausmass bei nodösen Strumen In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts hatte die Schilddrüsenresektionen bei gutartigen Affektionen eine Letalität von nahezu 40%. Durch Theodor Kocher ( ) wurde diese massiv gesenkt. Nachdem er im Jahre 1882 rund 60% aller Patienten mittels einer totalen (radikalen) Thyreoidektomie erfolgreich therapiert hatte, propagierte er dieses Resektionsausmass als Standard, da diese weniger blutig verlaufe und zudem sicher vor dem Rezidiv schütze, was insbesondere in manch schwerem Fall vorzuziehen sei 1. Wenig später musste Kocher erkennen, dass die radikale Thyreoidektomie insbesondre bei Jugendlichen zu einem Defizitsyndrom mit geistiger Retardierung und Minderwuchs führte, welches er Cachexia strumipriva nannte. In der Folge verurteilte er die von ihm empfohlene radikale Thyreoidektomie als leichtsinnig sowie eine Versündigung gegen die Interessen des Patienten. Kocher hatte hinsichtlich der zu operierenden Pathologie sowie der Rezidivproblematik visionär das richtige Resektionsausmass angestrebt - er war aber an der Tatsache gescheitert, dass zu jenem Zeitpunkt die Funktion der Schilddrüse und damit auch Thyroxin, welches zur Substitution gebraucht worden wäre, nicht bekannt war. In der Folge wurde weitläufig die von Mikulicz ( ) beschriebene Resektion unter Belassung von dorsalen Resten beidseits zur Verhinderung der Cachexia strumipriva durchgeführt, wobei Mikulicz bereits selber auf die Problematik der dadurch verursachten Struma- Rezidive hinwies. Beobachtungsstudien zeigen, dass in der Tat nach subtotalen Resektionen in 10-40% aller operierten Patienten reoperationspflichtige Rezidive entstehen 2-4. Die Ursache dafür liegt in der zu Grunde liegenden Panthyreopathie 5-7 und der Tatsache, dass im belassenen Restgewebe praktisch immer pathologische Knoten belassen werden. Rezidiveingriffe haben wiederum im Vergleich zur Erstintervention erwartungsgemäss eine deutlich höhere Morbidität. Aus deutschen Multizenterstudien wissen wir, dass sich die Rate an Rekurrensparesen um einen Faktor 6 (0.6% auf 3.6%) und die Rate an Patienten mit definitivem Hypoparathyreoidismus um einen Faktor 3 erhöht (1.1% auf 3.4%) 8,9. Im Jahre 1987 schlug T. Reeve, nachdem er ebenfalls wie fast 100 Jahre zuvor Kocher 60% aller Patienten mit einer radikalen Thyreoidektomie behandelt hatte, die totale Thyreoidektomie als Standardoperation für die gutartige Struma vor 10. In seiner Hand hatte die totale Thyreoidektomie im Vergleich zu den subtotalen Resektionsformen keine höhere Morbidität hinsichtlich Rekurrensparese und Hypoparathyreoidismus. Natürlich hatte Reeve im Gegensatz zu Kocher den Vorteil, dass die Schilddrüsensubstitution mittels Thyroxin kein Problem mehr darstellte. Nachdem auch andere Autoren (spezialisierte endokrine Chirurgen) bestätigten, dass in geübter Hand radikale Resektionen morbiditätsarm durchgeführt werden können, fand diese Resektionsformen vor allem in angelsächsischen Ländern zunehmend Verbreitung. Die Argumente der Protagonisten sind folgende: _Inhalt.indd :53:46 Uhr

21 Winterthurer Fortbildungskurs Resektionsausmass benigne Struma Berücksichtigung der Pathogenese im Resektionsausmass (autonome Panthyreopathie ) im Vergleich zu subtotalen Resektionen nicht erhöhte Morbidität sichere Verhinderung von Rezidiveingriffen Zweifelsohne scheint die radikale Thyreoidektomie für die zugrundliegende Pathologie als therapeutisches Konzept kohärent und richtig zu sein. Es stellt sich nun die Frage, ob dieses therapeutische Konzept auch in der Breite als Therapieoption der Wahl Gültigkeit haben soll. Entscheidend dazu ist die Frage, ob Nicht- Spezialisten ebenfalls in der Lage sind, die radikalere Form der Resektion morbiditätsarm durchzuführen. Falls dies nicht der Fall wäre, würde man den Vorteil der Rezidivfreiheit mit dem Nachteil einer erhöhten Morbidität der Erstintervention erkaufen, was nicht statthaft wäre. Ob dem so ist, lässt sich auf Grund von deutschen Multizenterstudien unter Berücksichtigung von peripheren Versorgungskrankenhäusern ergründen 5,11,12. Auf Grund dieser Daten kann man den Schluss ziehen, dass beim Postulat Struma = totale Thyreoidektomie bei funktional autonomer oder euthyreoter Knotenstruma voraussichtlich die Rate von Patienten, welche eine Rekurrensparese erleiden würden von 0.8% auf 2.3% steigen würde. Eindrücklicher ist die Situation hinsichtlich des Hypoparathyreoidismus: hier würde das erwähnte Postulat eine Erhöhung der Komplikationsrate von 0.9% auf 10.5% bedeuten. Gerade diese Komplikation wird m.e. hinsichtlich Bedeutung für die Lebensqualität des Betroffenen sowie den Folgekosten für das Gesundheitswesen stets massiv unterschätzt. Die Datenlage zeigt also, dass die radikale Thyreoidektomie für die Behandlung der Knotenstruma das wohl richtige Therapiekonzept darstellt; dieses Konzept lässt sich jedoch beim gegenwärtigen Ausbildungstand der die Schilddrüsenchirurgie praktizierenden Chirurgen nicht als Therapie der Wahl propagieren. Dieses Dilemma zwischen Rezidivträchtigkeit und Komplikationsrisiko liesse sich nur durch eine Verbesserung der chirurgischen Leistungsfähigkeit lösen. Pragmatisch gesehen hiesse dies eine verbesserte Ausbildung der Allgemein- und Viszeralchirurgen in endokriner Chirurgie oder eine Subspezialisierung eines Teils der Chirurgen in endokriner Chirurgie. Diese Diskussion ist Gegen-stand standespolitischer Auseinandersetzungen in chirurgischen Gesellschaften auf nationaler wie auch internationaler Ebene Resektionsausmass bei diffusen Strumen Etwas anders gelagert ist die Situation bei diffusen Strumen, welcher einer chirurgischen Behandlung bedürfen. Hier liegt die Rezidivproblematik weniger in Form des morphologischen Strumarezidivs sondern viel mehr in der Möglichkeit funktionaler Persistenzen oder Rezidive. Denn der Mehrheit dieser Strumen liegen Erkrankungen zu Grunde, welche zu einer funktionalen Autonomie führen: Autoimmunhyperthyreose (M. Basedow) Amiodaroninduzierte Hyperthyreose Diffuse Schilddrüsenautonomie Diese Indikationen machen in einem chirurgischen Krankengut approximativ 65% aller Operationen bei funktional autonomer Struma aus. Primär werden selbstverständlich die Erkrankungen konservativ symptomatisch mittels thyreostatischer Pharmaka angegangen. Vor der Indikationsstellung zu einer chirurgischen Form der Ablation erfolgt der grundsätzliche Entscheid, ob chirurgisch vorgegangen werden soll oder ob alternativ einer Radiojodablation der Vorzug gegeben werden soll. Dieser Entscheid ist unter anderem auch abhängig davon, wie die nationalen Traditionen diesbezüglich liegen und wie streng die Strahlenschutzauflagen zur Anwendung von Radiojod sind. Grundsätzlich lassen sich beide Methoden für die Behandlung autonomer diffuser Strumen einsetzen. Der chirurgischen Option ist immer dann den Vorzug zu geben, wenn ein schneller definitiver Wirkungseintritt erwünscht ist eine relevante Volumenreduktion der Schilddrüse notwendig ist begleitende Schilddrüsenpathologie histologisch geklärt oder behandelt sein muss 14. Folgende Indikationen stellen eine primäre Indikation zur chirurgischen Form der Ablation dar: Schwierig einzustellende Hyperthyreose Grosse Struma Malignitätsverdacht Schwangerschaft Stillzeit Zustand noch Jodexposition (Kontrastmittel, Cordarone ) Endokrine Orbitopathie _Inhalt.indd :53:50 Uhr

22 Winterthurer Fortbildungskurs Resektionsausmass benigne Struma Sowohl bei der nuklearmedizinischen wie auch chirurgischen Form der Ablation wird prätherapeutisch mittels Thyreostatika eine Euthyreose angestrebt. Im Falle des M. Basedow erfolgt üblicherweise während einem Jahr ein konservativer Therapieversuch mit konsekutivem Absetzten der thyreostatischen Medikation. Die Indikation zu einer definitiven ablativen Behandlung erfolgt meistens erst nach Eintreten des ersten Hyperthyreoserezdivs. Bei der Festlegung des chirurgischen Resektionsausmasses ist die Verhinderung einer funktionalen Persistenz oder eines funktionalen Rezidivs das prioritäre Ziel. Auf Grund von in den 80- er Jahren durchgeführten Studien weiss man, dass zur Erreichung einer Rezidivfreiheit maximal 4-5g Gewebe belassen werden sollten (1g ~ 1ml) 15,16. Zur Vermeidung von bilateralen Rezidiveingriffen mit entsprechend erhöhter Morbidität soll das verbleibende Gewebe ausschliesslich auf einer Seite belassen werden. Als Konzession für die erreichte Rezidivfreiheit nimmt man in Kauf, dass der Patient Schilddrüsenhormonersatzpflichtig wird. Auch bei der nuklearmedizinischen Ablationsform stellt die substitutionspflichtige Hypothyreose das Behandlungsziel dar. In der chirurgischen Terminologie wird die beschriebene Operation mit vollständiger unilateraler Resektion mit Belassen von ~4g Gewebe auf der kontralateralen Seite eine Hartley- Dunhill sche Resektion genannt. Bei Vorliegen einer endokrinen Orbitopathie besteht Konsens darin, dass eine chirurgische Resektion erfolgen soll, da die Verlaufsresultate hinsichtlich der Orbitopathie besser sind als bei der Verwendung von Radiojod. Chirurgenseite würde lediglich die Verbesserung der Ausbildung in endokriner Chirurgie oder die Subspezialisierung in endokriner Chirurgie dazu die Voraussetzungen schaffen. 4. Zusammenfassung: Moderne Tendenzen in der Chirurgie der Schilddrüse zeigen auch bei der Behandlung gutartiger Affektionen eine Zunahme von vollständigen (oder fast-vollständigen) Resektionen. Diese vollständigen Resektionen werden der zugrunde liegenden Pathologie, welche bei belassenem Schilddrüsengewebe zur Entwicklung von Strumarezidiven führt, gerecht. Auf Grund der Tatsache, dass eine generelle Empfehlung zur totalen Thyreoidektomie landläufig zu einer relevanten Erhöhung der operativen Morbidität (insbesondere des Hypoparathyreoidismus) führen würde, ist die Forderung, dass die totale Thyreoidektomie zur Behandlung gutartiger Schilddrüsenaffektionen die Therapie der Wahl darstelle, (noch) nicht statthaft. Von _Inhalt.indd :53:53 Uhr

23 Winterthurer Fortbildungskurs Resektionsausmass benigne Struma 5. Literatur 1. Kocher,Th. Ueber die Kropfexstirpation und ihre Folgen. Archiv für Klinische Chirurgie 29, (1883). 2. Pappalardo,G., Guadalaxara,A., Frattaroli,F.M., Illomei,G. & Falaschi,P. Total compared with subtotal thyroidectomy in benign nodular disease: personal series and review of published reports. Eur. J Surg 164, (1998). 3. Rojdmark,J. & Jarhult,J. High long term recurrence rate after subtotal thyroidectomy for nodular goitre. Eur. J Surg 161, (1995). 4. Seiler,C.A., Vorburger,S.A., Burgi,U., Candinas,D. & Schmid,S.W. Extended Resection for Thyroid Disease has Less Operative Morbidity than Limited Resection. World J Surg 31, (2007). 5. Ramelli,F., Studer,H. & Bruggisser,D. Pathogenesis of thyroid nodules in multinodular goiter. Am. J. Pathol. 109, (1982). 6. Studer,H., Gerber,H., Zbaeren,J. & Peter,H.J. Histomorphological and immunohistochemical evidence that human nodular goiters grow by episodic replication of multiple clusters of thyroid follicular cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 75, (1992). 7. Teuscher,J., Peter,H.J., Gerber,H., Berchtold,R. & Studer,H. Pathogenesis of nodular goiter and its implications for surgical management. Surgery 103, (1988). 8. Dralle,H. et al. Risk factors of paralysis and functional outcome after recurrent laryngeal nerve monitoring in thyroid surgery. Surgery 136, (2004). 9. Thomusch,O. et al. The impact of surgical technique on postoperative hypoparathyroidism in bilateral thyroid surgery: a multivariate analysis of 5846 consecutive patients. Surgery 133, (2003). 10. Reeve,T.S., Delbridge,L., Cohen,A. & Crummer,P. Total thyroidectomy. The preferred option for multinodular goiter. Ann. Surg 206, (1987). 11. Thomusch,O., Sekulla,C. & Dralle,H. [Is primary total thyroidectomy justified in benign multinodular goiter? Results of a prospective quality assurance study of 45 hospitals offering different levels of care]. Chirurg 74, (2003). 12. Thomusch,O. et al. Multivariate analysis of risk factors for postoperative complications in benign goiter surgery: prospective multicenter study in germany. World J Surg 24, (2000). 13. Sosa,J.A. et al. The importance of surgeon experience for clinical and economic outcomes from thyroidectomy. Ann. Surg 228, (1998). 14. Clerici,T., Oettli,R. & Lange,J. (Surgical and nuclear medicine treatment of hyperthyroidism). Schweiz. Med. Wochenschr. 125, (1995). 15. Dralle,H., Schober,O. & Hesch,R.D. Operatives Therapiekonzept der Immunthyreopathie. Langenbecks Arch. Chir. 371, (1987). 16. Roher,H.D., Horster,F.A., Frilling,A., Goretzki,P.E. & Witte,J. Surgery for Immunogenic Hyperthyroidism. Exp. Clin. Endocrinol. 97, (1991) _Inhalt.indd :53:55 Uhr

24 22 Nachsorge des Schilddrüsenkarzinoms Katharina Binz*, Andreas Haldemann, Christoph A. Meier * Stockerstrasse 42, 8002 Zürich, Nuklearmedizin, Stadtspital Triemli, Zürich, Departement Innere Medizin, Stadtspital Triemli, Zürich Einleitung In der Schweiz werden pro Jahr ca. 350 neue differenzierte Schilddrüsenkarzinome diagnostiziert [1]. Weltweit wurde über eine Zunahme der Inzidenz des papillären Schilddrüsenkarzinoms berichtet, wobei insbesondere die Änderungen der histologischen Kriterien, sowie die häufigere Verwendung von Ultraschalluntersuchungen der Schilddrüse und des Halses tragen wesentlich zum Anstieg der Inzidenz bei [2]. Die Prognose nach totaler Thyroidektomie ist beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom nach adäquater Primärtherapie ausgezeichnet [3]; so liegt beim papillären Schilddrüsenkarzinom die 10-Jahresüberlebensrate bei 97% (allerdings mit bis zu 20% Lokal- und Lymphknotenrezidiven) und beim follikulären bei 75% [4]. Die Aggressivität des chirurgischen Vorgehens sowie die Nachbehandlung müssen demzufolge dem Risiko angepasst werden. Patienten mit sehr niedrigem Risiko: Unifokale differenzierte Karzinome 1cm N0 M0 Patienten mit niedrigem Risiko: T 1-2 cm N0 M0 T2 N0 M0 Patienten mit hohem Risiko: Alle T3 und T4 Alle T N1 M1 Untersuchungen bei Verdacht auf Schilddrüsenkarzinom Als erste Untersuchung beim Befund eines Schilddrüsenknotens wird ein TSH Spiegel bestimmt. Falls dieser erhöht oder erniedrigt ist, sollte ein FT4 Wert bestimmt werden. Die Sonographie der Schilddrüse ist die Methode der Wahl für die Diagnose von Schilddrüsenknoten, deren genaue Lokalisation, die Messung der Knotengrösse und die sonographisch gesteuerte Feinnadelpunktion (FNP). Obwohl sonographischen Zeichen, die für eine Malignität des Knotens sprechen, beschrieben wurden (Mikrokalzifikationen, Hypoechogenizität und/oder unregelmässige Begrenzungen oder ein solider Knoten ohne hypoechogenen Randsaum (sogenanntes Halo ), Blutflussmuster im Farbdoppler), sind diese unzuverlässig und erlauben keine sichere Diagnose der Dignität [8], [9]. Feinnadelpunktiert werden alle Knoten über cm Durchmesser (oder unter 1 cm bei Risikokonstellation). Bei der Struma multinodosa werden die grössten 2-3 Knoten, oder diejenigen, deren sonographische Erscheinung verdächtig erscheint, feinnadelpunktiert. Die FNP ist die beste diagnostische Untersuchung der _Inhalt.indd :53:58 Uhr

25 23 Schilddrüsenknoten. Sie ist sowohl bei solitären Knoten, wie auch bei der Struma multidonodosa die Untersuchung der Wahl. Die zytologische Untersuchung ergibt die wichtige Unterscheidung einer makrofollikulären (gutartigen) oder einer mikrofollikulären (unsichere Dignität) Läsion und sie erlaubt die Diagnose eines papillären Schilddrüsenkarzinoms. In 10% der Fälle ist sie allerdings nicht diagnostisch, weil zu wenig Material punktiert wurde. Über die Schilddrüsenknoten und deren Abklärung berichtet ausführlich ein früherer Uebersichtsartikel [10,11]. Mit Hilfe der Ultraschalluntersuchung werden etwa so viele Schilddrüsenknoten diagnostiziert, wie bei der Autopsie, d.h. bei >50% der Bevölkerung. Nur ein Zehntel davon wird klinisch je manifest. Die Prävalenz eines Karzinomes in einem Schilddrüsenknoten wird auf etwa 10 15% geschätzt, wobei die grosse Mehrzahl papilläre Mikrokarzinome ohne klinische Bedeutung sind. Mit anderen Worten bedeutet dies, dass mittels der sonographischen Untersuchung Karzinome diagnostiziert werden können, die klinisch nie manifest werden und somit keiner Behandlung bedürften. Therapie des Schilddrüsenkarzinoms Chirurgie Bei der Diagnose eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms sind neben der FNP und einer Halssonographie keine weiteren Untersuchungen indiziert. Nur in Ausnahmesituationen (grosse retrosternale Struma, Verdacht auf Infiltration der Trachea oder des Oesophagus) kann gelegentlich eine zusätzliche MRI- Untersuchung zur Operationsplanung sinnvoll sein. Mit Ausnahme des solitären gut differenzierten Mikrokarzinoms (Durchmesser bis 1 cm), bei dem kein Hinweis für Lymphknotenmetastasen besteht und keine frühere Bestrahlung des Halses vorausgegangen ist, ist die totale Thyroidektomie die Therapie der Wahl, wobei diese beim papillären Karzinom risikoabhängig mit einer Lymphknotenresektion im zentralen Kompartiment kombiniert wird. Im Falle von präoperativ nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen oder eines intraoperativ verdächtigen Befundes muss eine Lymphadenektomie der befallenen Kompartimente erfolgen [7]. Diese Operation sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden, um Morbidität und Rezidivrate gering zu halten. Erfahrene Chirurgen operieren mit einem Risiko von 1,6% für persistierende unilaterale Rekurrensparesen und 2-3% für einen persistierenden Hypoparathyreoidismus [6]. Eine Heiserkeit infolge einer passageren Rekurrensschädigung kommt häufiger vor, ist aber meistens innerhalb von 1-6 Monaten regredient. Vorübergehende Hypokalzämien treten in bis zu 1/3 der operierten Patienten auf, die Parathyreoideae erholen sich aber häufig innerhalb von 3 Monaten. Postoperative Radiotherapie (Radiojodablation) Die Radiojodablation wird in speziell ausgerüsteten Zentren durchgeführt mit dem Ziel das verbleibende normale Schilddrüsengewebe, sowie eventuelle mikroskopische Tumorreste mittels 131-Iod zu zerstören. 2-5 Tage nach der Ablation wird eine Ganzkörperszintigraphie (TBS, total body scan) durchgeführt, um mögliche, bisher unerkannte, Tumormetastasen zu erkennen. Ausserdem werden die _Inhalt.indd :54:01 Uhr

26 24 Thyreoglobulinspiegel als wichtiger Verlaufsparameter gemessen. Die Patienten dürfen dazu während mehrere Wochen kein Schilddrüsenhormon eingenommen haben (Ziel: TSH Spiegel > 30 mu/l), dürfen kein Jod erhalten haben (cave: Röntgenkontrastmittel bedingt mindestens 1-2 Monate Wartezeit) und müssen aus rechtlichen Gründen (Strahlenschutz) in speziellen Strahlenschutzzimmern hospitalisiert werden (3-5 Tage). Die Dosis wird je nach Risiko vom Nuklearmediziner festgelegt (i.a MBq). Welche Patienten eine Radiojodablation erhalten sollen ist in Tabelle 1 zusammengefasst [13]. Schwangerschaft und Stillzeit sind absolute Kontraindikationen für eine Radiojodbehandlung. Während 12 Monaten nach der Radiojodbehandlung dürfen Frauen zudem nicht schwanger werden. Neuerdings ist es auch möglich die Radiojodablation nach Injektion von rekombinantem TSH durchzuführen, womit ein Absetzen der Schilddrüsenhormone und die z.t. invalidisierenden Symptome der Hypothyreose vermieden werden können. TSH Suppressionstherapie Eine TSH Suppressionstherapie hat folgende Ziele: die Substitution der athyreoten Patienten mit Thyroxin und die Unterdrückung des TSH-abhängigen Wachstums möglicher noch vorhandener Tumorzellen. Bei Patienten, die definitiv geheilt sind (z.b. Mikrokarzinom oder Stadium I), macht die suppressive Therapie keinen Sinn und muss durch eine Schilddrüsenersatztherapie (TSH-Zielwert mu/l) abgelöst werden. Eine suppressive Therapie wird mit Levothyroxin durchgeführt und hat das Ziel einen TSH Spiegel von 0.1 mu/l (oder gar <0.01 mu/l bei Hochrisikopatienten) mit im hoch-normalen Bereich liegenden FT4 Spiegeln zu erreichen. Nach 3 Monaten sollte eine erste TSH Messung erfolgen. Später werden die TSH Spiegel alle 6-12 Monate kontrolliert. Die Suppressionstherapie ist sicher indiziert bei Patienten mit persistierender Tumoraktivät (radiologisch sichtbar oder bei Thyreoglobulin-positiven Patienten). Bei Patienten mit hohem Risiko, welche eine Remission nach initialer Therapie erreicht haben, wird die Suppressionstherapie für 3-5 Jahre fortgeführt. Bei Patienten mit niedrigem Risiko, bei denen eine Heilung erzielt wurde, ist das Rezidivrisiko gering (< 1%) und die Levothyroxindosis kann angepasst werden, so dass ein TSH Spiegel im unteren Normbereich erzielt wird ( mu/l) [14]. Die wichtigsten Nebenwirkungen einer induzierten subklinischen Hyperthyreose sind kardiale Komplikationen (Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz und erhöhte kardiovaskuläre Mortalität), sowie eine Verminderung der Knochendichte. Deshalb sollte bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herzerkrankungen von einer zu aggressiven suppressiven Therapie abgesehen werden. Auch hier gilt es, den Patienten risikogerecht zu behandeln. Andere Therapieformen wie z.b. die externe Radiotherapie oder die Chemotherapie haben keinen Platz in der Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms, mit Ausnahme von inoperablen und Radiojod-refraktären Tumoren _Inhalt.indd :54:05 Uhr

27 25 Nachfolgeuntersuchungen Ein europäischer Konsensus für die Therapie und die Nachsorge des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms wurde 2004 erarbeitet und publiziert (Figur, [12]) und beruht im Wesentlichen auf der Messung der Serum Thyreoglobulinspiegel (basal und stimuliert durch TSH), Ultraschall und Radiojodszintigraphie. Neu ist die Verwendung von rhtsh, welches die Stimulation durch endogenes TSH nach 6 wöchigem Entzug von Levothyroxin ersetzt. Diese rhtsh Stimulation erlaubt sowohl eine Messung des Thyreoglobulins (Tg) als auch eine diagnostische Ganzkörperszintigraphie und in Spezialfällen sogar eine Radiojodtherapie [15,16]. Für die betroffenen Patienten ist die Stimulation mit rhtsh deutlich weniger belastend und es entstehen keine Arbeitsausfälle. rhtsh ist allerdings teuer (Thyrogen, Genzyme, kostet CHF, Stand September 07) und wird in der Schweiz als Pflichtleistung der Krankenkassen für 2 Anwendungen übernommen. Eine Bedingung für die Anwendung von rhtsh ist ein sensitiver Thyreoglobulin Test mit Messung der Wiederfindung (Problem der Testinterferenz mit anti-thyreoglobulin Antikörpern), damit eine ausreichende Sensibilität und Spezifizität erreicht werden kann. Dieser Test wird nicht in allen Labors standardmässig durchgeführt. Die Sonographie des Halses spielt in der Nachsorge ebenfalls eine wichtige Rolle, da sie in geübten Händen eine hohe Sensibilität für Rezidive, die meist lokal sind (Schilddrüsenloge oder Halslymphknoten), aufweist. Eine FNP muss bei jedem verdächtigen Befund durchführt werden und sollte unter Ultraschallkontrolle erfolgen. Theoretisch sollten die meisten Patienten jährlich bis zweijährlich über lange Zeit (>10 Jahre) nachuntersucht werden. Bei Patienten in hohem Alter oder bei Patienten mit sehr geringem Rezidivrisiko macht dies jedoch keinen Sinn und die Ultraschalluntersuchung kann auch durch eine Palpation abgelöst werden. Therapie und Nachsorge des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms, leicht modifiziert nach dem europäischen Konsensus [9] Legende: Tg: Thyreoglobulin; interner Grenzwert: der Thyreoglobulin Grenzwert sollte institutsintern für jede einzelne Messmethode bestimmt warden. FT3: freies Trijodothyronin, LT4: Levothyroxin rhtsh; rekombinantes humanes TSH Sonographie Hals: jeder auffällige Befund muss mittels einer FNP oder anderer Tests abgeklärt werden. TBS ('total body scan'): Ganzkörperszintigraphie *dieses Intervall hängt vom Tg-Spiegel und klinischen Kontext ab ** gewisse Experten schlagen eine zweite rhtsh-stimulierte Tg-Bestimmung nach spätestens 2 5 Jahren vor _Inhalt.indd :54:08 Uhr