Dieses Dokument ist ausschließlich medizinischem Fachpersonal vorbehalten.

Transkript

1 Dieses Dokument ist ausschließlich medizinischem Fachpersonal vorbehalten.

2 April 2015 EXPERTEN STATEMENT shutterstock Wegweiser zur BRCA-Testung beim Ovarialkarzinom vor dem Hintergrund der neuen Therapieoption mit Lynparza (Olaparib) Patientinnen mit rezidiviertem, platinsensitivem Ovarialkarzinom profitieren von einer Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib. Allerdings setzt die die Feststellung einer BRCA-Mutation voraus. Aspekte der praktischen Durchführung der Testung wurden im Rahmen dreier Experten-Meetings der Focus- Gruppe BRCA-Testung diskutiert. Zusammenfassung dreier Experten-Meetings der Focus-Gruppe BRCA-Testung am 25. April, 25. Juni und 18. September 2014 Teilnehmer: Univ.-Prof. Dr. Lukas Hefler, Abteilung für Gynäkologie, KH der Barmherzigen Schwestern Linz; Univ.-Prof. Dr. Michael Krainer, Univ.-Klinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien; Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Univ.-Klinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck; Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru, Univ.-Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Universität Graz; Univ.-Prof. Dr. Stephan Polterauer, Univ.-Klinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Wien; MMag. Christine Rappaport-Fürhauser, BRCA-Testlabor, Medizinische Universität Wien; Univ.-Prof. Dr. Alexander Reinthaller, Univ.-Klinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Wien; Univ.-Prof. Dr. Christian Singer, Univ.-Klinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Wien; Univ.-Prof. Dr. Alain Zeimet, Univ.-Klinik für Frauenheilkunde, Medizinische Universität Innsbruck; Univ.-Prof. DDr. Johannes Zschocke, Sektion für Humangenetik, Medizinische Universität Innsbruck Ovarialkarzinome machen 4% aller weiblichen Malignome aus und stehen in den Industrieländern bei Frauen an der fünften Stelle der krebsbezogenen Mortalitätsstatistik (1,2). Ebenso wie für das Mammakarzinom kann eine hereditäre Komponente vorliegen, die häufig von Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen ausgeht. Diese Gene bilden Schlüsselkomponenten im Rahmen des homologen Rekombinationsreparatur-Pathways, der bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen zum Tragen kommt (3). Mutationen sowie Rearrangements und/oder Genverlust ebenso wie epigenetische Faktoren (z.b. Methylierungen) können zu einem Funktionsverlust der BRCA-Proteine führen. Bei BRCA1-Mutation beläuft sich das Lebenszeitrisiko für die Entstehung eines Ovarialkarzinoms auf bis zu 46%, bei BRCA2-Mutation auf bis zu 23% (4). Die BRCA1- und BRCA2-abhängige Krebsdisposition wird autosomal dominant vererbt. Bei beiden Genen steigert das Vor liegen heterozygoter Mutationen das Ri-

3 siko für Ovarial- und Mammakarzinome; homozygote Mutationen sind entweder mit dem Leben nicht vereinbar (BRCA1) oder bedingen die Manifestation einer Fanconi- Anämie (BRCA2) (5). In ca. 2 bis 8% werden bei Ovarialkarzinom somatische BRCA-Mutationen ohne Vorliegen einer Keimbahnmutation, d.h. auf die Tumoren beschränkte genetische Veränderungen, festgestellt. (6) Insgesamt weisen ca. 20% der Frauen mit Ovarialkarzinom eine BRCA1- oder BRCA2- Mutation auf (Keimbahnmutationen plus somatische Mutationen). Derzeit gibt es in Österreich mit dem Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs am Allgemeinen Krankenhaus Wien sowie den Instituten für Humangenetik an der Medizinischen Universität Innsbruck und der Medizinischen Universität Graz und dem Center of Competence for Genetic Analysis (CCGA) in Wien vier Schwerpunkt-Labore, die eine BRCA-Mutationsanalyse anbieten (7). Eine österreichweite kostenlose molekulargenetische Analyse von BRCA1 und 2 ist bei Vorliegen einer entsprechenden familiären Disposition derzeit am AKH Wien sowie an den medizinisch-genetischen Instituten in Innsbruck, Graz und Linz ( möglich. Am AKH Wien werden bereits seit 1995 BRCA-Mutationsanalysen durchgeführt, wobei bisher über Frauen untersucht wurden (0,12% aller Frauen >25 Jahre). Mehr als Personen wurden als Mutationsträgerinnen identifiziert. Einer Schätzung auf Basis einer Carrier-Rate von 1:300 zufolge dürften insgesamt Österreicherinnen betroffen sein. BRCA-assoziierte Krankheitsbiologie Abb.1 Genetische Disposition der Ovarialkarzinome Sporadisch 90% Hereditär 10% Mutationsverteilung & klinische Charakteristika Das Lebenszeitrisiko für ein Ovarialkarzinom in der Allgemeinbevölkerung beträgt 1,5 bis 2%. 90% der Ovarialkarzinome treten sporadisch auf, während 10% hereditär sind (Abb.1). (8-10) Bei Letzteren weisen die Patientinnen eine vergleichsweise bessere Prognose auf (Abb.2) (11). Innerhalb der hereditären Gruppe nehmen BRCA1-Mutationen mit 75% den Hauptanteil ein. Bei BRCA1 liegt in 65% eine Assoziation mit einem HBOC (Hereditary Breast and Ovarian Cancer)-Syndrom vor, in 15% besteht eine Assoziation mit einem HOC (Hereditary Ovarian Cancer)-Syndrom. Für BRCA2 betragen die entsprechenden Prozentsätze 10% und <5%. HBOC und HOC unterscheiden sich im Hinblick auf das Risiko für die Karzinomentstehung: HBOC sind für 90% der hereditären Ovarialkarzinome und 30 bis 70% der hereditären Mammakarzinome verantwortlich. (8,9,12) Ovarialkarzinome können in jedem Alter auftreten, Mammakarzinome eher bei jüngeren Frauen. Bei HOC, einem Subtyp von HBOC, beträgt das Lebenszeitrisiko für Ovarialkarzinome dagegen nur rund 5%. Unterschiede im individuellen Krebsrisiko bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen können auf der Lokalisation der Mutation im Gen basieren; bestimmte Loci mit höherem Risiko wurden identifiziert (Hot-Spot-Regionen). Ein höheres Lebensalter schließt das Vorliegen einer BRCA-Mutation grundsätzlich nicht aus. Allerdings ist das Erkrankungsalter bei BRCA1-positiven Patientinnen niedriger (55,2 Jahre) als bei BRCA2-Mutation (60,9 Jahre) und BRCA-Wildtyp (63,8 Jahre). (8,13) Keine Unterschiede existieren zwischen diesen drei Gruppen in Bezug auf FIGO-Stadium und residuelle Erkrankung nach Debulking. Andere genetische Faktoren Heterozygote Mutationen in RAD51C sind mit einem erhöhten Risiko speziell für Ovarialkarzinome assoziiert und finden sich bei ca. 1% der unselektierten Fälle. Das Erkrankungsrisiko für BRCA1 75% Andere 5% BRCA2 15% HNPCC 7% 65% HBOC 15% HOC 10% HBOC <5% HOC HNPCC: Hereditäres nicht Polyposis-assoziiertes kolorektales Karzinom-Syndrom Mutationsträger beträgt 9% (14,15). RAD51D- Mutationen steigern die Manifestationswahrscheinlichkeit eines Ovarialkarzinoms um 6,3% (16). Es ist anzunehmen, dass weitere Gene identifiziert werden, welche wie die BRCA-Gene eine wichtige Rolle in der homologen Rekombination haben und bei denen Mutationen zum Auftreten von Ovarialkarzinomen führen können. Aktuell wird in den meisten Stellungnahmen für die Routinediagnostik lediglich eine Testung auf Mutationen in BRCA1 und BRCA2 empfohlen (15). Bei BRCA1-Mutation bedingt das Vorhandensein eines SNP in 4q32.1 einen Anstieg der Ovarialkarzinominzidenz. (17) Diese Beobachtung findet sich ansonsten weder bei BRCA2-Carriern noch in der Allgemeinbevölkerung. Die Rolle epigenetischer Faktoren ist noch nicht komplett geklärt. Promoter-Methylierung und micrornas, welche die Expression von BRCA1 und BRCA2 regulieren, dürften in diesem Kontext relevant sein. (13,18-21) Promoter-Methylierungen werden nur im Zusammenhang mit BRCA1 (nicht jedoch bei BRCA2) beobachtet. Die Patientinnen sind zum Diagnosezeitpunkt im Durchschnitt jünger, gegenüber dem BRCA1-Wildtyp findet sich allerdings kein Unterschied im Überleben. Stellenwert der Histologie 65 bis 70% der Ovarialkarzinome zählen aus histologischer Sicht zum hochgradig serösen Subtyp (HGS). Gleichzeitig fällt der Großteil der 2

4 Ovarialkarzinome mit positivem BRCA1/2-Carrierstatus laut somatischer Testung mit dem zugelassenen Testsystem in die HGS-Kategorie (62%). (8,13) Auf Platz 2 rangieren mit 24% endometroide high-grade-karzinome mit p53- Mutation. Lediglich geringe Prozentsätze finden sich dagegen bei klarzelligen Karzinomen (9%) und muzinösen Tumoren (2%). Ansprechen auf die Chemotherapie Im Vergleich zu Patientinnen mit BRCA-Wildtyp zeigen Frauen mit BRCA1- und BRCA2- Mutationen, aber vor allem BRCA2-Trägerinnen höhere Langzeitüberlebensraten (11), was auf das gute Ansprechen auf die Chemotherapie zurückgeführt werden kann (13). Vermutlich basiert die bessere Response bei BRCA2-Mutierten auf der in den Tumoren zu beobachtenden extremen genomischen Instabilität und Neigung zum Zelltod. (22) Dabei ist nur die Zahl der zusätzlichen Mutationen (und nicht deren Art) ausschlaggebend. Eine geringe Mutationshäufigkeit bedingt eher eine Resistenz gegen Chemotherapien, vor allem gegen Platinschemata. Jeweils die Hälfte der Teilnehmerinnen in beiden Armen wies eine BRCA-Mutation auf. Gemäß einer retrospektiven, vorab geplanten Analyse profitierten die Patientinnen mit BRCA- Mutation hinsichtlich des PFS hochsignifikant von der Erhaltungstherapie (11,2 vs. 4,3 Monate; HR 0,18; p<0,0001; Abb.3). (27) Somit belief sich die Risikoreduktion auf 82%; dies ist für eine Monotherapie in dieser Indikation ein bisher einzigartiger Outcome. Aber auch in der Gruppe mit BRCA-Wildtyp konnte mit Olaparib ein ausgeprägter PFS-Benefit erzielt werden Abb.2 Kumulative Überlebenskurven je nach BRCA-Status bei Frauen mit Ovarialkarzinom (7,4 vs. 5,5 Monate; HR 0,54; p=0,0075). Basierend auf diesen Ergebnissen steht Olaparib nun für die Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem, BRCA-positivem Ovarialkarzinom zur Verfügung. Dementsprechend setzt die Verordnung das Vorhandensein einer BRCA-Mutation (somatische Mutation oder Keimbahnmutation) voraus. Diese entspricht somit einer therapeutischen Testung, während vor der Etablierung von Olaparib die Zielsetzung der Testung rein prognostischer Natur war: Dabei standen eine eventuelle Gefähr- Überleben (%) BRCA2-Carrier BRCA1-Carrier 100 Non-Carrier Log-rank p<0, Olaparib Patientinnen mit einem platinsensitiven Ovarialkarzinomrezidiv, das definitionsgemäß mindestens sechs Monate nach einer platinbasierten Chemotherapie eintritt, werden häufig neuerlich mit Platinen behandelt. Allerdings können zu diesem Zeitpunkt kumulative Toxizitäten sowie das Auftreten von Resistenzen die Effektivität der Therapie herabsetzen. Ein alternativer Ansatz besteht in der Konsolidierung und Verlängerung des Ansprechens durch eine orale sform wie Olaparib, den ersten zugelassenen PARP-Inhibitor. PARP-Inhibitoren wirken auf Tumoren mit homologer Rekombinationsdefizienz, beispielsweise als Folge von BRCA-Mutationen (23-25). Eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie erbrachte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch die Anwendung von Olaparib 400mg zweimal täglich als Erhaltungstherapie gegenüber Placebo bei Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem, serösem Ovarialkarzinom (8,4 vs. 4,8 Monate; HR 0,35; p<0,001) (26). 0 Abb Hochsignifikante PFS-Verlängerung durch Olaparib-Erhaltungstherapie vs. Placebo bei BRCA-mutationspositivem rezidiviertem Ovarialkarzinom Progressionsfreies Überleben (%) 3 2 Zeit seit der Diagnosestellung (Jahre) 6 Olaparib Placebo Ereignisse/alle Patientinnen 26/74 (35%) 46/62 (74%) Medianes PFS (Monate; 95% KI) 11,2 (8,3 NC) 4,3 (3,0 5,4) NC: nicht kalkulierbar HR 0,18 (95% CI 0,10 0,31); p<0,0001 Zeit (Monate)

5 Abb.4 Genetische Beratung bei BRCA-Testung aus dem Blut und des Tumors A Genetische Beratung bei BRCA-Testung aus dem Blut (Keimbahntestung) Ev. Therapie mit PARPi Diagnose: Seröses Ovarialkarzinom Genetische Beratung Patientin stimmt der Testung zu BRCA-Testung Keine BRCA-Testung BRCA-Mutation Angebot der BRCA- Testung an Familie B Optional: Genetische Beratung bei BRCA-Testung des Tumors (somatische Testung) Diagnose: Seröses Ovarialkarzinom Angebot der tbrca-testung stimmt zu stimmt nicht zu Patienteninformation und Einwilligung Keine tbrca-testung tbrca-testung tbrca- Mutation Keine gbrca- Testung Ev. Therapie mit PARPi Genetische Beratung, Angebot der gbrca-testung und Einwilligung gbrca-testung PARPi: PARP Inhibitor tbrca: Tumor BRCA (somatische Mutation) gbrca: germline BRCA (Keimbahnmutation) Angebot BRCA- Testung an Familie gbrca-mutation dung der Frau durch ein gynäkologisches Malignom bzw. ein erhöhtes Krebsrisiko ihrer Angehörigen im Mittelpunkt. Empfehlungen: praktische Aspekte der BRCA-Testung Die Testung einer BRCA-Mutation kann sowohl aus dem Blut zwecks Identifikation einer Keimbahnmutation als auch anhand von Tumorgewebe zur Feststellung einer somatischen Mutation erfolgen. Eine Testung auf eine konstitutionelle Mutation darf entsprechend Gentechnikgesetz nur nach einer genetischen Beratung erfolgen. Vor Durchführung einer genetischen Analyse an DNA aus Tumorgewebe, bei der potentiell konstitutionelle Mutationen z.b. in BRCA1 und BRCA2 erfasst werden, muss die Patientin über die mögliche Bedeutung der Analyse bezüglich einer ggf. vorliegenden familiären Disposition beraten und eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden. Bei Nachweis einer wahrscheinlich konstitutionellen Mutation im Tumorgewebe muss der Befund im Rahmen einer genetischen Beratung entsprechend GTG mitgeteilt werden. Dabei müssen der Patientin u.a. die mögliche Bedeutung des Befundes für sie selber und ihre Verwandten sowie die Möglichkeiten der weiteren Abklärung erläutert werden. Der betroffenen Frau soll angeboten werden, den Befund durch eine Mutationsanalyse an gesichert konstitutioneller genomischer DNA (typischerweise aus Blut) zu bestätigen. Patientenselektion Grundsätzlich sollte sich die Testung auf BRCA1 und BRCA2 beschränken, da die Anwendung von Olaparib auf Trägerinnen von Mutationen 4

6 dieser beiden Gene limitiert ist. Die Testung wird bei allen Patientinnen mit einem invasiven (Non-Borderline), epithelialen Ovarialkarzinom empfohlen (28). Die klare Evidenz, die für die Testung spricht, soll der Patientin kommuniziert werden. Zeitpunkt der Testung Neu diagnostizierte Patientinnen: Derzeit wird die Keimbahnmutationstestung aller Patientinnen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose unabhängig von der Familienanamnese als primäres Ziel formuliert, um Gewissheit in Bezug auf die Situation und die weitere Vorgehensweise zu schaffen. Dies hat zwar zur Folge, dass eine Reihe von Frauen getestet werden wird, die nicht von der Therapie profitieren, andererseits ist dadurch im positiven Fall der maximale Benefit gewährleistet. Wird der BRCA-Status erst in der Rezidivsituation bekannt, geht infolge des Zeitaufwands für Testung und genetische Beratung wertvolle Zeit verloren, in der die Therapie bereits zum Einsatz kommen könnte. Auch wird nach Bekanntwerden der neuen therapeutischen Möglichkeiten von den Frauen selbst ein entsprechender Druck ausgehen. Informierte Patientinnen werden künftig unabhängig von einer bestehenden Familienanamnese gezielt nach der Testung und der mit einem PARP-Inhibitor fragen. Patientinnen mit bereits bekannter Erkrankung: Zusätzlich sollten alle Patientinnen getestet werden, bei denen in der Vergangenheit unabhängig von der Dauer des bisher verstrichenen Zeitraums die Diagnose eines Ovarialkarzinoms gestellt wurde (Catch-up-Testung). Alle Frauen sollten unabhängig von ihrem Alter eine Mutationsanalyse erhalten und könnten im positiven Fall von einer PARP-Inhibitortherapie profitieren. Für das Risiko, eine Mutationsträgerin zu sein, spielt der Erkrankungszeitpunkt keine Rolle. Liegt die Erkrankung bereits länger zurück, ist die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer BRCA-Mutation noch dazu vergleichsweise höher, da die Patientin offensichtlich gut auf Platine angesprochen hat. Im Zusammenhang mit der Catch-up-Testung ist initial naturgemäß mit einem erheblichen Aufwand zu rechnen, andererseits kann es sein, dass nicht jede Patientin das Angebot einer Mutationstestung annehmen wird. Insgesamt kann festgehalten werden, dass es sich bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom in Österreich um eine überschaubare Gruppe handelt; dies gilt vor allem bei Ausschluss weit fortgeschrittener Fälle. Genetische Beratung Die Durchführung einer Keimbahnmutationsanalyse setzt laut Gentechnikgesetz eine Beratung der Patientin voraus. Die Indikationsstellung zur BRCA-Analyse wird von Fachärzten für medizinische Genetik sowie von Fachärzten jener Disziplin, in deren Bereich das Karzinom fällt, vorgenommen. Vonseiten des Expertenpanels wurde die interdisziplinäre Beratung der Ovarialkarzinom-Patientinnen durch einen Fach arzt für medizinische Genetik, einen Facharzt der entsprechenden Disziplin sowie einen Psychoonkologen als anzustrebendes Ideal formuliert. Es sollten nur Ärzte tätig werden, die über eine adäquate Expertise zur Thematik des Ovarialkarzinoms und des Mammakarzinoms verfügen. Dies schließt beispielsweise das Wissen über den Nutzen prophylaktischer Operationen ein, d.h., die Beratung reicht weit über den rein genetischen Aspekt hinaus. In Österreich wird interessierten Fachärzten seit vielen Jahren eine spezielle Schulung angeboten (Schulungstermine siehe unter www. brustgenberatung.at), um bei beratenden Ärzten eine besondere Expertise in den Bereichen Genetik, Psychoonkologie, Gynäkologie, Chirurgie und Onkologie zu gewährleisten. Der Ablauf der Beratung orientiert sich je nachdem, ob eine Keimbahntestung oder eine so matische Testung erfolgt, an unterschiedlichen Prinzipien (Abb.4). Wie bereits erwähnt wäre eine interdisziplinäre Betreuung erstrebenswert. Experten aus den Bereichen medizinische Genetik, Psychoonkologie, Gynäkologie, Chirurgie und Onkologie sollten folgende Aspekte abdecken: Familie, Erbgang und Biologie Psychologische Aspekte Klinische Versorgung Eine fachärztliche medizinisch-genetische Beratung ist u.a. an den humangenetischen Instituten der Medizinischen Universitäten Wien, Graz und Innsbruck, am Hanusch-Krankenhaus in Wien, an der LFKK Linz sowie am LKH Feldkirch möglich (Details siehe Andere Fachärzte mit besonderer Schulung zum erblichen Brust- und Eierstockkrebs an mehr als 70 Orten sind unter aufgeführt. Damit kann in Österreich jede Ovarialkarzinom-Patientin eine genetische Beratung in Anspruch nehmen, ohne allzu große Distanzen überwinden zu müssen. Die genetische Beratung muss direkt mit der Patientin (und nicht etwa telefonisch) erfolgen. Laut Gentechnikgesetz muss die Patientin davor und danach jeweils einen persönlichen, die Beratungsinhalte aufgreifenden Beratungsbrief erhalten. Bei der Befundbesprechung sind Angaben dahingehend unerlässlich, für welche Angehörigen das Testresultat relevant ist und welche Konsequenzen folgen sollten. Wie das Gentechnikgesetz weiters festhält, obliegt die Entscheidung über die Verständigung der Angehörigen in Bezug auf einen positiven Befund ausschließlich der Patientin. Frauen, für die das Testergebnis therapeutisch relevant ist, sollten möglichst rasch eine genetische Testung und Beratung in Anspruch nehmen können. Eine Möglichkeit besteht in der Einrichtung einer Priority Line an den Zentren, d.h. das Freihalten von ca. zwei Terminen pro Woche für diese Patientinnen. Zwischen dem Wunsch nach einer Mutationstestung und dem Aufklärungsgespräch bzw. der Befundmitteilung sollten insgesamt nicht mehr als vier Wochen vergehen. Methodologie und Qualitätsstandards der BRCA-Testung Jedes Labor ist verpflichtet, die von ihm ausgewählten, im Rahmen der BRCA-Testung verwendeten Verfahren zu validieren. Vonseiten des Expertenpanels wird empfohlen, dass das Labor für die Durchführung genetischer Analysen akkreditiert ist und an entsprechenden Ringversuchen teilnimmt. Die Möglichkeit einer somatischen Testung soll gegeben sein. In der Zusammenschau lässt sich festhalten, dass die Implementierung der neuen Therapieoption mit Olaparib zwar einen erhöhten Betreuungsaufwand mit sich bringt, andererseits kann durch diese aber im Setting einer Erkrankung mit massiv eingeschränkter Prognose eine hochsignifikante Verlängerung des progressionsfreien Intervalls erwartet werden. 5

7 Fazit für die Praxis Keimbahnmutationen sowie somatische Mutationen im BRCA1- und BRCA2-Gen erhöhen das Lebenszeitrisiko für Mamma- und Ovarialkarzinom. Bei Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom finden sie sich in ca. 20%. BRCA-Mutationen werden vor allem bei Vorliegen einer hochgradig serös-papillären Histologie festgestellt. Mutationsträgerinnen zeigen ein besseres Ansprechen auf die platinbasierte Chemotherapie sowie insgesamt eine bessere Prognose. Der PARP-Inhibitor Olaparib kommt beim platinsensitiven Ovarialkarzinomrezidiv mit nachgewiesener BRCA-Tumor- oder Keimbahnmutation nach Ansprechen auf eine platinhaltige Chemotherapie als Erhaltungstherapie zur Anwendung. Somit setzt die eine Mutationstestung voraus. Die Testung soll sowohl im Rahmen der Erstdiagnose unabhängig von der Familienanamnese als auch nachträglich bei allen Patientinnen, bei denen jemals ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wurde (Catch-up-Testung), angeboten werden. Im Zusammenhang mit der Testung schreibt das Gentechnikgesetz eine genetische Beratung vor. Diese soll an Zentren interdisziplinär durch einen Facharzt für medizinische Genetik, einen Facharzt der betroffenen Disziplin sowie einen Psychoonkologen erfolgen. Abseits der therapeutischen Indikation hat ein positives Ergebnis natürlich Konsequenzen für die Angehörigen der Patientin. Bei Frauen, bei denen der Nachweis einer BRCA-Mutation potentiell die Therapie beeinflusst, kann gegebenenfalls eine beschleunigte Testung durchgeführt werden. Eine Keimbahnmutationstestung wird bei allen Patientinnen mit einem invasiven, epithelialen Ovarialkarzinom empfohlen. REFERENZEN: (1) American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2013 (2) Ferlay J et al., Eur J Cancer 2013; 49: (3) Narod SA & Foulkes WD, Nat Rev Cancer 2004; 4: (4) Nelson HD, Ann Intern Med 2014 Feb 18;160(4): (5) Rappaport et al., presented at OEGGG 2014 (6) Cunningham JM, Sci Rep 2014 Feb 7; 4:4026. doi: /srep04026 (7) Bundesministerium für Gesundheit: Genanalyseregister gemäß 79 Abs. 1 Z 1 GTG, Stand Mai Homepage: (8) Prat J et al., Hum Pathol 2005; 36(8): (9) Russo A et al., Crit Rev Oncol Hematol 2009; 69(1):28-44 (10) Pennington KB et al., Gyn Oncol 2012 (11) Bolton KL et al., JAMA 2012; 307(4): (12) Pharoah PD & Ponder BA, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2002; 16(4): (13) Yang D et al., JAMA 2011; 306(14): (14) Meindl A et al., Nat Genet 2010; 42: (15) Sopik V, Genetic testing for RAD51C mutations: in the clinic and community, Clin Genet 2014 Dec 3 (16) Lovday C et al., Nat Genet 2012; 44: (17) Couch JF et al., PloS Genet 2013 (18) Ruscito I et al., Eur J Cancer 2014; 50(12): (19) Cho KR & Shih lem, Annu Rev Pathol 2009; 4: (20) Salani R et al., Int J Gynecol Cancer 2008; 18(3): (21) Shen J et al., Int J Cancer 2009; 124(5): (22) Hilton JF et al., Front Biosci (Landmark Ed) 2013; 18: (23) Farmer H et al., Nature 2005; 434: (24) Ashworth A, J Clin Oncol 2008; 26: (25) Nijman SM, FEBS Lett 2011; 585:1-6 (26) Ledermann J et al., N Engl J Med 2012; 366: (27) Ledermann J et al., Lancet Oncol 2014; 15(8): (28) Marth CH et al., Wiener Klinische Wochenschrift 2015, in press FACHKURZINFORMATION: Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: Lynparza 50 mg Hartkapseln. Pharmakotherapeutische Gruppe: andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: noch nicht zugewiesen. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede Hartkapsel enthält 50 mg Olaparib. Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Macrogolglycerollaurate (32 EO-Einheiten) (Ph.Eur.), Kapselhülle: Hypromellose, Titandioxid (E171), Gellan Gummi (E418), Kaliumacetat, Drucktinte: Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E172). ANWENDUNGSGEBIETE: Lynparza wird als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewendet, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder partielles Ansprechen). GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. Stillen während der und 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis (siehe Abschnitt 4.6 der Fachinformation). INHABER DER ZULASSUNG: AstraZeneca AB, SE Södertälje, Schweden. VERSCHREIBUNGSPFLICHT/ APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig. Informationen zu den Abschnitten besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation (z.b. Austria Codex) zu entnehmen. ID600330, 04/2015 IMPRESSUM: Experten Statement ist eine Publikation von MEDahead, Gesellschaft für medizinische Information m.b.h., A-1070 Wien, Seidengasse 9/Top 1.3, office@medahead.at. Für den Inhalt verantwortlich: MEDahead. Redaktion: Dr. Judith Moser. Hinweis: Die in dieser Publikation dargestellten Empfehlungen stellen das Wissen und die Erfahrungen der teilnehmenden Ärzte dar. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten entnehmen Sie bitte der aktuellen österreichischen Fachinformation. Trotz sorgfältiger Prüfung übernimmt der Medieninhaber keinerlei Haftung für inhaltliche oder drucktechnische Fehler. Die in dieser Publikation verwendeten Personen- und Berufsbezeichnungen treten der besseren Lesbarkeit halber nur in einer Form auf, sind aber natürlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Die vorliegende Publikation wurde durch die finanzielle Unterstützung von AstraZeneca Österreich GmbH ermöglicht