Behandlungsstrategien und Studien OSHO. Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

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1 Behandlungsstrategien und Studien OSHO

2 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML Studien <60 Jahre AML Intergroup AML 2002 Standard arm normal risk cytogenetics good risk cytogenetics High risk cytogenetics Refraktäre oder rezidivierte AML AC220- FLT3 mut MEK K- / N-ras mut / wt MEK Inhibitor

3 AML 2002: Aktueller Stand Arm Registratur Ausschluss Registratur bis bis n n n studienintern Standardarm 50 7 entfällt gesamt Random. 3. Random. 131: 66 / : 91 / 90

4 CR nach Induktion 2 AML 2002: 2. Randomisierung Ursprüngliche Studienplanung IMD Ara-C/Mito vs. Mito-FLAG als Induktion % AML 96 Wdh. der Ind 1 60% Chemnitzer Pilotprojekt Mit dem zu erwartenden Einschluss von 90 Pat. in 4 Jahren sollte ein erhoffter Unterschied von 30 % aufdeckbar sein ( einseitig ).

5 AML 2002: 2. Randomisierung IMD-AraC / Mito randomisiert Ausschluss auswertbar offen Mito-FLAG nicht randomisiert { sonstig n = 4 } % CR % CR persist. AML: PR / NR Hypoplasie / CRi verst. während / nach Ind % p CR =.24 p verstorben =.63 04/2016

6 O S 3. Randomisierung - OS 1,0 0,8 1 Konsol. vor HCT n = 45 2 Konsol. vor HCT n = 52 0,6 0,69 0,07 0,4 0,54 0,10 0,2 p = 0, Jahre nach CR1

7 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML Studien <60 Jahre AML SAC - AML Refraktäre oder rezidivierte AML FLT3 mut (ITD und TKD) IDH (IDH1 und IDH2) Rezidivstudie CM-T MEK K- / N-ras mut / wt MEK Inhibitor

8 AML in elderly patients ( 60 years) Phase I RAS AZIC Patient Age (years) AML type WBC d0 (x10 9 /L) Marrow blasts d0 (%) Cytogenetics Hematop. reconstitution* (d) CR/ CRi d years Dose level 1, cohort 1 #1 65 de novo unfav. 35 No No #2 68 sec unfav. 26 No No #3 76 de novo normal (NC) 7 Yes No Dose level 2, cohort 1 #4 75 de novo NC 19 Yes Yes #5 71 de novo NC 14 Yes No #6 73 sec. AML NC 20 Yes No Dose level 2, cohort 2 #7 63 sec. AML NC 24 Yes Yes #8 72 t-aml unfav. 26 Yes No #9 63 sec. AML NC 24 Yes Yes *WBC 1 x10 9 /L post-ic Table 2: Patient characteristics and o East German Haematology and Clinical Oncology Study Group (OSHO)

9 AML Workingparty SAC - AML

10 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML Studien <60 Jahre AML AML M3 Napoleon Apollo JAKVIDA AML Register SAC - AML Refraktäre oder rezidivierte AML FLT3 mut (ITD und TKD) IDH (IDH1 und IDH2) Rezidivstudie CM-T MEK K- / N-ras mut / wt MEK Inhibitor

11 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML Studien >18 Jahre Trial Protocol An open-label, multicenter, study of INC424 monotherapy or in combination with Azacitidine for patients with post-myeloproliferative disorders (MPD) AML and with CMML JAKVIDA (CINC424XDE04T) Coordinating investigator Biometry Prof. Dietger Niederwieser Dr. Rainer Krahl Universitätsklinikum AöR Universitätsklinikum AöR Department für Innere Medizin Department für Innere Medizin Selbstständige Abteilung für Hämatologie, Selbstständige Abteilung für Hämatologie, Internistische Onkologie und Hämostaseologie Internistische Onkologie und Hämostaseologie Johannisallee 32A Johannisallee 32A Leipzig Leipzig Sponsor Universität Leipzig Ritterstr. 26, Leipzig

12 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML Studien >18 Jahre

13 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML Studien >60 Jahre kurativ (75,5%) Intergroup AML 2004 palliativ (19,0%) vidaza clofarabine supportiv (5,5%) AML 2004

14 Comparison of treatment strategies in patients over 60 years with AML: final analysis of a prospective randomized German AML Intergroup study Dietger Niederwieser 1, MD, Verena S. Hoffmann x ; Markus Pfirmann; Haifa Kathrin Al- Ali, MD, Schwind S; Rainer Krahl, PhD, Christoph Kahl 2, MD, Hans-Heinrich Wolf, MD, Ute Kreibich, MD, Vucinic V, MD, Detlev Hähling, MD, Ute Hegenbart, MD, Krämer A, MD, Carsten Hirt, MD, Norma Peter, MD, Bernhard Opitz, MD, Axel Florschütz, MD, Kolja Reifenrath, MD, Antje Schulze, MD, Niklas Zojer, MD, Sebastian Scholl, MD, Christian Jakob, MD, Christian Junghanss, MD, Wolfram Pönisch, MD, Simone Heyn, Herbert G. Sayer, MD, Andreas Hochhaus, MD, Thomas Heinicke, MD, Thomas Fischer, MD, Peter Dreger, MD, Georg Maschmeyer, MD, Utz Krug MD, Maria Cristina Sauerland MSc, Achim Heinecke PhD, Rüdiger Hehlmann, MD, Eva Lengfelder MD, Wolfgang Hiddemann MD, Hubert Serve, Carsten Müller-Tidow, Wolfgang E. Berdel, Thomas Büchner OSHO and AMLCG

15 German AML intergroup study in patients 60a Study design R R 9:1 R Common Standard Arm 9:1 R OSHO and AMLCG

16 Randomized patients - per group Group A Group B Standard Study int (10.3%) 1154 (89.7%) Total 1004 (78.1%) 282 (21.9%) 1286 OSHO and AMLCG

17 German AML intergroup study in patients 60a outcome Common Arm Group A Group B No. % No. % No. % p-value No. of evaluable patients CR (95% CI) (42-61) (41-55) (47-54) n.s. Persistent leukemia (95% CI) (10-24) (8-17) (14-19) Relapse (95% CI) 2 2 (1-7) 3 2 (1-4) 19 2 (2-4) Death with AML (95% CI) 10 9 (5-17) 9 5 (2-8) 43 6 (4-7) Hypoplasia without AML (95% CI) 7 7 (3-13) (8-17) (10-14) Death without AML (95% CI) 3 3 (1-8) 5 3 (1-6) 18 2 (1-4) Death from indeterminate cause (95% CI) (7-20) (15-26) (9-13) OSHO and AMLCG

18 German AML intergroup study in patients 60a Overall survival p=0.54 OSHO and AMLCG

19 German AML intergroup study in patients 60a Relapse Free Survival p= OSHO and AMLCG

20 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML Studien >60 Jahre kurativ (75,5%) Intergroup AML 2004 palliativ (19,0%) vidaza clofarabine supportiv (5,5%) AML 2004

21 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML 2004 >60 Jahre n 468 (86%) curative palliative Start 12 Mo. 24 Mo. 36 Mo. 76 (14%) 48 Mo.

22 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO Flow chart AML 2004 <75 years n= 817 CR 505 = 62% No therapy after CR n = 38 Consol 1 or HSCT Relapse, 39; death, 11; no therapy 62 CT Konsol 2 HCT in CR1(i) n = 205 n = 119

23 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML 2004 >60 Jahre CT HSCT p - value n age median (range) years 68 (60-75) 66 (60-75) <.0005 Gender (male / female) % 59 / / AML - de novo / follow MDS / t- % 70 / 22 / 6 61 / 32 / Cytogenetic risk % low-risk imd-risk I (normal KT) imd-risk II (otherwise) high-risk na FLT3 wt / mut % 80 / / NPM1 wt / mut % 61 / / NPM1 mut + FLT2-ITD wt / others % 28 / / CR after 1 or 2 induction courses % 89 / / Intervall Consol 1 -> HCT vs. Consol 1 -> Consol 2 days Patient characteristics (23-120) 65 (7-256) <.0005

24 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML 2004 >60 Jahre CR Raten AML 97 AML 04 low-risk 21/ 21 ( 100% ) 19/ 24 ( 79% ) intermediate-risk I 129/174 ( 74% ) 259/400 ( 65% ) intermediate-risk II 37/ 56 ( 66% ) 86/147 ( 59% ) high-risk 58/110 ( 53% ) 128/218 ( 59% )

25 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML 2004 >60 Jahre HSCT protocols Site n Flu-2 Gy TBI Flu - Treo Flu - Bu FLAMSA A B C D E F G H Total

26 L F S HSCT and CT according to genetic risk AML2004 All genetic risk groups 1,8 p =,001 AML 04 CT n = 205 AML 04 HSCT n = 119,6,4,2 Median [ years ],25 ±,05 1,5,14 ±,03 0, years after CR

27 Relapse incidence HSCT and CT according to genetic risk AML2004 All genetic risk groups 1,8 Median [ years ],78 ±,03 1,1,6,4,42 ±,05,2 p <,0001 AML 04 CT n = 205 AML 04 HCT n = years after CR

28 Non-relapse mortality HSCT and CT according to genetic risk AML2004 All genetic risk groups 1,8 p <,0001 AML 04 CT n = 205 AML 04 HSCT n = 119,6,4,2,34 ±, years after CR,08 ±,02

29 L F S HSCT and CT according to genetic risk AML2004 Intermediate risk I group 1,8 p =,007 AML 04 CT n = 118 AML 04 HSCT n = 52,6,4,2 Median [years],28 ±,08 1,0,16 ±,04 2, years after CR

30 L F S HSCT and CT according to genetic risk AML2004 Intermediate risk II group 1,8 p =,08 AML 04 CT n = 26 AML 04 HCT n = 26,6,4 Median [years],30 ±,10 1,1,2,04 ±,04 1,0 0 years after CR 5 10

31 L F S HSCT and CT according to genetic risk AML2004 high genetic risk group 1,8 p <,05 AML 04 CT n = 28 AML 04 HCT n = 31,6,4,2 Median (years),12 ±,07 0,6 0, Years after CR

32 HSCT and CT according to genetic risk Multivariate analysis Prognostic factors p - value OS LFS RI age cytogenetic risk CT / HSCT age cytogenetic risk CT / HSCT age cytogenetic risk CT / HSCT <.0005 < <.0005 <.0005 NRM HSCT / CT <.0005

33 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML Studien >60 Jahre kurativ (75,5%) Intergroup AML 2004 palliativ (19,0%) vidaza clofarabine supportiv (5,5%) AML 2004 RAS-AZIC OSHO #83

34 Bone marrow blasts (%) Behandlungsstrategien und Studien der OSHO Trial Design Phase II d 1-5/7 Aza 75mg/m2 5 or 7 days RASAZIC AML >60 Jahre Day 15 p=0.006 Blasts 45% Day 15 Blasts < 45% 60 d Induction Chemotherapy d 28 32/34 Aza 75mg/m2 5 or 7 days d Not CR, CRi Day 56 CR, CRi 0 CR/PR SD 2.Induction Chemotherapy d 56 62, d 84, Aza-Maintenance Therapy (Start every 4 weeks) Day 90 PR, CR, CRi Aza Maintenance, until: Not PR, CR, Cri End of trial treatment HCT Relapse PD : Central laboratory assessment Follow-up: up to 2 years after start of trial treatment East German Haematology and Clinical Oncology Study Group (OSHO)

35 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO RASAZIC AML >60 Jahre Beteiligte Zentren: Universitätsklinikum Leipzig; Abteilung für Internistische Onkologie und Hämatologie; Klinikum Chemnitz ggmbh, Klinik für Innere Medizin III, Hämatologie, Onkologie, Stammzelltransplantation; Ernst von Bergmann Klinikum Potsdam, Zentrum für Hämatologie, Onkologie und Strahlenheilkunde, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Klinikum Magdeburg ggmbh, Klinik für Hämatologie und Onkologie; Universitätsklinikum Halle, Klinik für Innere Medizin IV, - Hämatologie und Onkologie; HELIOS Klinikum Erfurt GmbH, Zentrum für Innere Medizin, 4. Medizinische Klinik, Hämatologie und internistische Onkologie, Hämostaseologie; East German Haematology and Clinical Oncology Study Group (OSHO)

36 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO RASAZIC AML >60 Jahre East German Haematology and Clinical Oncology Study Group (OSHO)

37 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO RASAZIC AML >60 Jahre Die Interim Analyse (n=40) wurde beim EHA & DGHO 2016 präsentiert Primary Objective/ Response Main secondary Objectives/TRM; Survival East German Haematology and Clinical Oncology Study Group (OSHO)

38 Herbsttagung 2016 AML Studien >60 Jahre kurativ (95%) Intergroup AML 2004 SAC-AML AML 2004 OSHO/EBMT

39 HCT vs. CT in elderly AML Current status as of 9-Mar-2017

40 Current status of trial patients CR1: Registration Study end before randomisation: 66 Observation arm: 50 Induction I / II Consolidation R* SCT: 80 Donor search: 2 Non-SCT: 40 Diagnosed Registered: 238 Randomised:

41 Proportion of patients allocated 120 out of 238* registered patients were randomised (50%) until 13- Oct There is a high fraction of patients with study termination before randomisation. Actual Planned Randomised ,5% 63% No matched donor 48 21,2% 30% End of study prior to randomisation 66 29,2% 10% * Donor search ongoing for two patients 41

42 Herbsttagung 2016 AML Studien >60 Jahre kurativ (95%) Intergroup AML 2004 SAC-AML AML-Register AML 2004 OSHO/EBMT

43 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO Acute Leukemia Working Party - Register

44 NPM1mut/ABL1 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO NPM1 Mutations MRD Verlauf Diagnose, 1. Induktion Rezidiv 1 CR1 nach 1. HSCT CR2 nach Quizartinib 2. HSCT

45 Behandlungsstrategien und Studien der OSHO pre-hsct MRD status associated with worse outcome N = 46 AML patients, 64.5 ( ) years Bill et al DGHO 2016

46 Cumulative Incidence of Relapse # 517 High Blood BAALC Copy Numbers Determined By Digital Droplet PCR at allogeneic SCT in CR Predicts Relapse in Patients with AML Madlen Jentzsch et al Overall Survival low pre-hsct BAALC/ABL1 in peripheral blood P=.02 high pre-hsct BAALC/ABL1 in peripheral blood low pre-hsct BAALC/ABL1 in peripheral blood, n=61 high pre-hsct BAALC/ABL1 in peripheral blood, n=21 P= Years after HSCT Years after HSCT 8

47 N Jäkel, Haifa Kathrin Al-Ali, Rainer Krahl, Christoph Kahl, Hans-Heinrich Wolf, Ute Kreibich, Vucinic V, Detlev Hähling, Ute Hegenbart, Krämer A, Carsten Hirt, Norma Peter, Bernhard Opitz, Axel Florschütz, Kolja Reifenrath, Antje Schulze, Niklas Zojer, Sebastian Scholl, Christian Jakob, Christian Junghanss, Wolfram Pönisch, Simone Heyn, Herbert G. Sayer, Andreas Hochhaus, Thomas Heinicke, Thomas Fischer, Peter Dreger, Georg Maschmeyer