ASH 2010: Was war wichtig für die klinische Praxis? Myelodysplastische Syndrome

Transkript

1 ASH 2010: Was war wichtig für die klinische Praxis? Myelodysplastische Syndrome

2 Offene Fragen Klassifizierung der Patienten Therapeutische Ansätze - 5-AZA/Lenalidomid - Immunsuppressive Therapien (IST) -neue Therapien Pathogenese:molekulare Mechanismen

3 Mängel des IPSS Nur für de novo MDS geeignet Unpräzise bei low-risk-patienten Keine Berücksichtigung des Performance Index Erfasst nicht den evolutionären Teil des MDS, insbesondere molekulargenetische Evolution

4 MDACC Score PS > 1 Score 2 Alter: /65+ Score 1 / 2 T < 30 / / Score1/2/3 Hb < 12 Score 1 Blasten BM:5-10/11-29 Score 1/2 WBC > 20 Score 2 Transfusionen Score 1 Karyotyp 7/komplex Score 3 M.Corrales -Yepez, #444, ASH 2010

5 MDACC Risikoklassen MDACC IPSS Low ( 0-4) 20% 18,7% INT-1 (5-6) 29,6% 42,9% INT-2 (7-8) 21,6% 19,9 % High ( > 9) 16,6% 5,3 % M.Corrales-Yepez,#444, ASH 2010

6 MDACC Prognose Overall Survial Übergang AML Low (0-4) 92 Monate 5,9% INT-1 (5/6) 49 Monate 16,8% INT -2 (7/8) 28 Monate 36,3% High 15 Monate 50,4 M.Corrales-Yepez,#444, ASH 2010

7 Overall survival nach MDACC Score, M. Corrales-Yepez, MD Anderson

8 Folgerungen Berücksichtigung des Performance- Status Berücksichtigung Transfusionen Thrombozytenzahl MDACC kann IPSS-low-risk Patienten besser differnzieren Bisher keine Anwendung des MDACC in klinischen Studien

9 Offene Fragen II:Therapie 5-AZA Therapie: wie lange? Wie oft? 5-AZA bei CMML 5-AZA + DLI bei Rezidiv nach allo-tx Lenalidomid: AML - Risiko Immunsuppressive Therapie Neue Substanzen

10 5-AZA/Decitabine: wie lange?wie oft? Studie Pat. Therapie Zykluszahl median Response rate mit HI CALBG 309 AZA x 7 n.a. 15% CR 45 % OR AZA AZA x % CR 49% OR D Decitabine X 3 ADOPT 98 Decitabine x 5 ID Decitabine X 5 EORTC Decitabine X 3 3 9% CR 30% OR 5 17% CR 51% OR 7 34% CR 69% OR 4 13% CR 34% OR Time to response 3# 1.Resp 5# best Resp 2# 1. Resp. 90% #6 na First and best: #2 3# für CR 5# für PR 3-4 #

11 Effektivität verschiedener AZA-Dosierungsregime Spanisches Compassionate Use Programm Klinisches Ansprechen Gesamtüberleben Unterschied in ORR (CR, PR, mcr, HI) zwischen AZA 5 vs AZA 5-2-2AZA (43% AZA 5, 73 % AZA 5-2-2, 56% AZA 7) Keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben García R et al., #1853, ASH 2010

12 Empfehlungen 5-AZA/Decitabine Optimales Regime: oder Zyklen bis Responsebeurteilung Fortführung der Therapie bei Respondern : Erhaltungstherapie!! Bei Progreß: Abbruch Bei stable disease: individuelle Entscheidung 5-AZA: 7-Tage-Regime Höhergradige Toxizitäten oft in # 1 und 2 Aktuell keine prädiktiven Marker

13 Prognose nach 5-AZA Versagen ( Prebet et.al, 443,ASH 2010)

14 TET-2 Mutation als prädiktiver Marker TET-2 in ca. 25% der MDS Pat.mutiert Wahrscheinliche Funktion: Induktion von DNA- Hypomethylierung, Stabilisierung der DNA-Methylierung 5-Methylcytosin- 5-Methylhydroxycytosin TET-2 Mutation: meist frameshift ( vorzeitiger stop Codon) oder non-sense

15 TET-2 Mutation: klinische Ergebnisse (Itzykson et al, 439, ASH 2010) TET-2 mutiert (n=17) TET-2 wild (n=86) ORR 65% ( 11/17;CR: n= 7) 30% (26/86; CR: n=17) Response- Dauer 9,2 Monate 7,1 Monate Overall survival 16,2 Monate 15,3 Monate Folgerung I: besserer Response Folgerung II: kein Einfluß auf Überleben

16 Molekulare Marker bei MDS Fülle von neuen Genen (TET-2,UTX,EZH2 u.a.) Verbesserte Analyse von Methylierungsmustern Bedeutung der Methylierung einzelner Gene noch ungeklärt Bedeutung anderer Regulationen ( Acetylierung, mikro-rna u.a.)??? Insgesamt Unzahl offener Fragen

17 Immunsuppressive Therapie: ATG bei MDS ( Epling,602,ASH 2010) n=24, low/int-1: 86% INT-2/high: 14% ratg 2,5 mg/kg d 1-4 TRM: 3/21 HI: 43%, SD: 33%, PD: 24% Prädiktiv: Dauer der Erkrankung

18 IST Epling-Burnette,602 (USA) Cereja, 1806 (F) Pat-Anzahl auswertbar N=24 ( 21 auswertbar) N=12, IPSS Low/INT-1=18, INT-2= 3 INT-1= 10, INT-2= 1 Therapie ratg 2,5 mg/kg d1-4 ATG= 7, ATG/CSA=5 TRM 3/21 (Infektionen) 2/12 ( marrow failure) Response HI: n= 12 SD: n=5 PD: n=7 Prädiktiv Folgerungen Dauer der Erkrankung HLA-DR 15??? CR: n =3 HI: n = 2 Non-responder: n = 7 Keine HLA-DR 15??? Hohe Tox., evtl. Alemtuzumab

19 Fazit IST ATG +/-CSA bei low-rsik MDS Dauer der Erkrankung prädiktiv für Response Cave: Response ausschließlich bei good risk Hohe Toxizität von ATG Hohe treatment-related mortalitiy Evtl. bessere Ergebnisse mit Alemtzumab

20 Aza und DLIs als Salvage bei MDS/AML im Rezidiv nach Allo- SCT AZARELA - Interimsanalyse Prospektive, einarmige multizentrische Phase II Studie - Interimsanalyse Fragestellung: Aktivität und Verträglichkeit von Aza in Kombination mit DLIs als Salvage Therapie bei MDS/AML im Rezidiv nach Allo-SCT Therapie Maximal 8 Zyklen Aza (100mg/m²/d d1-5, alle 28 Tage) plus DLIs (mit steigender Dosis 1-5x10E6 1-5x10E8 Zellen/kg) nach jedem 2. Aza Zyklus DLI = Spender-Lymphozyten-Infusion Schroeder T et al., #1294, ASH 2010

21 Azacitidine (Vidaza, Aza) and Donor Lymphocyte Infusions (DLI) In Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) or Myelodysplastic Syndromes (MDS) Relapsing After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT): Interim-Analysis From the AZARELA- Trial (NCT ) ASH 2010 Abstract # 1294 Schroeder T,Czibere AG, Kröger N, Platzbecker U, Bug G, Rieger K, Luft T, Bruns I, Zohren F, Wolschke C, Fenk R, Haas R and G Kobbe

22 Aza und DLIs als Salvage bei MDS/AML im Rezidiv nach Allo- SCT AZARELA - Interimsanalyse Prospektive, einarmige multizentrische Phase II Studie - Interimsanalyse Fragestellung: Aktivität und Verträglichkeit von Aza in Kombination mit DLIs als Salvage Therapie bei MDS/AML im Rezidiv nach Allo-SCT Therapie Maximal 8 Zyklen Aza (100mg/m²/d d1-5, alle 28 Tage) plus DLIs (mit steigender Dosis 1-5x10E6 1-5x10E8 Zellen/kg) nach jedem 2. Aza Zyklus DLI = Spender-Lymphozyten-Infusion Schroeder T et al., #1294, ASH 2010

23 AZARELA - Interimsanalyse Ergebnisse Mediane Anzahl AZA-Zyklen (Range) 3 (1-8) Donorlymphozyten-Infusionen (DLIs) 18/25 (72%) Mediane Anzahl an DLIs (Range) 1 (1-4) ORR 16/25 (64%) CR/CRi 5/25 (20%) PR 3/25 (12%) SD 8/25 (32%) Akute GvHD 6/25 (24%) Chronische GvHD 3/25 (12%) Hämatologische Toxizitäten Grad 3/4 bei 64% der Patienten, hauptsächlich Infektionen bzw. gastrointestinale Nebenwirkungen Schroeder T et al., #1294, ASH 2010

24 AZARELA - Interimsanalyse Ergebnisse Das mediane Überleben für alle Patienten beträgt 184 Tage Patienten, die eine CR/CRi erreichen, bleiben in einer anhaltenden Remission (mediane Zeit: 229 Tage) Das Erreichen einer CR (nicht erreicht vs. keine CR, p=0,008) bzw. jedes Ansprechen auf AZA + DLI (CR, CRi, PR oder SD) (jedes Ansprechen vs. kein Ansprechen: 79 Tage, p=0,0001) sind assoziiert mit einem längeren Überleben Schroeder T et al., #1294, ASH 2010

25 AZARELA - Interimsanalyse Schlußfolgerung Die Kombination von Aza und DLIs bei Patienten mit MDS/AML im Rezidiv nach Allo-SCT scheint sicher zeigt eine gewisse antileukämische Aktivität Substanzieller therapeutischer Benefit für einen Teil der Patienten Schroeder T et al., #1294, ASH 2010

26 Efficacy of Azacitidine In the Treatment of Chronic Myelomonocytic Leukemia ASH 2010 Abstract # 4017 Teichman M, Wetzstein G, Ho VQ, Lancet J, List A and S Komrokji

27 AZA bei CMML Retrospektive Analyse von 35 Patienten mit CMML, die im Zeitraum von Juli 2004 bis April 2009 mit Azacitidin behandelt worden in einem Zentrum behandelt wurden Auswertung des Ansprechens mittels IWG Kriterien (IWG 2006), des Überlebens und der Verträglichkeit Teichman M et al., # 4017, ASH 2010

28 AZA bei CMML Patientencharakteristika (n=35) Mediane Anzahl an AZA-Zyklen (Range) 6,0 (1-34) Medianes Alter [Jahre] (Range) 70 (33-85) Männlich : weiblich 19:16 Splenomegalie 13/35 (37,1%) Hb-Wert < 10 g/dl 8/35 (22,9%) Thrombozyten x10 9 /l <50 12/35 (34,3%) <100 19/35 (54,3%) Dusseldorf CMML Risk criteria low / intermediate / high risk / unknown 2,9% / 48,7% / 20% / 28,6% MD Anderson CMML risk model Low / int-1 / int-2 / high risk / unknown 31,4% / 34,3% / 5,7% / 2,9% / 25,7% Teichman M et al., # 4017, ASH 2010

29 AZA bei CMML Ergebnisse und Schlussfolgerung ORR 48,6% CR 14,3% Marrow CR 11,4% PR 2,9% HI 20% Medianes Überleben 25 Monate (95%CI 13,8-36,1 Monate) In dieser retrospektiven Analyse war das Ansprechen für CMML-Patienten vergleichbar mit denen für andere MDS-Patienten in Azacitidin-Studien Das mediane Überleben ist vergleichbar mit den Ergebnissen aus der AZA-001- Studie Azacitidin ist effektiv in der Behandlung der CMML Teichman M et al., # 4017, ASH 2010

30 Risk of AML Evolution In Lower Risk MDS with Del (5q) Treated With or Without Lenalidomide. A Report by the Groupe Francophone Des Myelodysplasies (GFM) ASH 2010 Abstract # 976 Adès L,Lebras F, Sebert M, Kelaidi C, Lamy F, Delaunay J, Visanica S, Turlure P, Guerci A, Cabrol MP, Banos A, Blanc M, Vey N, EclacheV, Chevret S and Fenaux P

31 Lenalidomid bei MDS low risk Del(5q): Risiko der AML Progression (Auswertung der GFM) Ziel: Vergleich der AML-Progressionsraten einer Kohorte von 95 transfusionsabhängigen Del(5q)-Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden mit einer historischen Kohorte von 99 transfusionsabhängigen Del(5q)-Patienten, die kein Lenalidomid erhalten haben: Adés L et al., # 976, ASH 2010

32 Lenalidomid bei MDS low risk Del(5q): Risiko der AML Progression (Auswertung der GFM) Lenalidomid-Kohorte (n=95) Medianer Follow-up vom Beginn der Therapie: 18,5 Monate AML-Progressionsrate: 6,3% Matched pair Analyse mit Patienten aus der Gruppe der historischen Kontrolle 71 matched pairs* Lenalidomid-Kohorte (n=71) 4-Jahres-kumulierte AML-Inzidenz: 8,9% Medianes Überleben: 150 Monate p=0,16 p=0,10 Historische Kontrolle (n=71) 4-Jahres-kumulierte AML-Inzidenz: 15,8% Medianes Überleben: 72,8 Monate *Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient Lenalidomid erhält, wurde anhand bestimmter Variablen wie Alter, Geschlecht, WHO-Klassifikation, IPSS-Score und Zytogenetik bestimmt (Propensity score method). Adés L et al., # 976, ASH 2010

33 Lenalidomid bei MDS low risk Del(5q): Überleben und Risiko der AML Progression 150 Monate vs. 72,8 Monate 8,9% vs. 15,8% Überleben HR= 0,54, 95%CI: 0,26-1,12; p= 0,10 AML-Progression HR= 0,46, 95%CI: 0,16-1,35; p=0,16 Adés L et al., # 976, ASH 2010

34 Lenalidomid bei MDS low risk Del(5q): Risiko der AML Progression (Auswertung der GFM) Schlussfolgerung: Die AML-Progressionsrate und das Gesamtüberleben unterscheiden sich nicht signifikant zwischen mit Lenalidomid behandelten MDS Del(5q) Patienten und einer historischen Kontrolle von unbehandelten Del(5q)- Patienten (matched pair Analyse) Adés L et al., # 976, ASH 2010

35 Folgerungen Neue Klassifikation zur besseren Prognoseabschätzung, Therapieindikationstellung 5-AZA : 5/2-Schema, bei Response Fortführung, oft spätes Einsetzen der Remission rsp. HI 5-AZA bei CMML: Prinzipiell wirksam 5-AZA + DLI: spannender Ansatz Lenalidomid: kein erhöhter Übergang in AML bei 5 q-

36 Neue Substanzen Studie Prüfsubst. Patienten Design Ergebnis Kommentar Phase II MD Anderson #604 Phase II US Intergroup # 601 Phase II A.Raza, MD NY # 2910 Vorinostat (HDAC-I) Entinostat (HDAC-I) Ezatiostat GSTP-1 Inhibitor N=18 Unbehand. IPSS INT-1+ 50% sek.tumore N= 88 72% IPSS INT-2/high N=73 91% IPSS low/int-1 Nonrandomized Vorinostat + 5-AZA randomized A: 5-AZA*10 B: 5-AZA*10 + Entinostat Nonrandomized 17% CR 23 % komplette KM-CR RR und HI: Arm A: 43% Arm B: 44 % HI-E 22% HI-N 19% HI-P 3,7% HI-T 9% Trend Zum hämatolg. Response Kein benefit durch Entinostat Trend zum hämatolog. Response