Neue Orale Antikoagulantien

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1 Diplomarbeit Neue Orale Antikoagulantien Zugang aus zahnärztlicher Sicht eingereicht von Sarah Kittl zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der Zahnheilkunde (Dr. med. dent.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Lehrstuhl für Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof. i.r. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard BEUBLER ao. Univ.-Prof. Dr. med. univ. Josef DONNERER Graz,

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Sarah Kittl eh I

3 Danksagungen Zu Beginn möchte ich mich recht herzlich bei Univ. Prof. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard Beubler bedanken, der sich schnell für meinen Themenvorschlag begeistern konnte und mir selbstständiges Arbeiten und freie Zeiteinteilung ermöglichte. Ganz besonders möchte ich mich jedoch bei meinen Eltern bedanken. Ihr seid mein ganzes Leben lang hinter mir gestanden und habt mich in jeder nur erdenklichen Art und Weise unterstützt. Ihr habt mir alles ermöglicht und dafür danke ich euch! Ein großes Dankeschön gilt natürlich auch meinem Michael, der mir in all den schwierigen Zeiten Rückhalt gibt und mir immer mit Rat und Tat zur Seite steht. Danke. Abschließend möchte ich mich bei meinen Studienkollegen und Freunden bedanken, mit denen ich den letzten Studienabschnitt des Zahnmedizinstudiums verbringen durfte und die die vergangenen drei Jahre viel zu kurz erscheinen ließen. II

4 Inhaltsverzeichnis Danksagungen... II Inhaltsverzeichnis... III Glossar und Abkürzungen... VI Abbildungverzeichnis... VII Tabellenverzeichnis... VIII Zusammenfassung... IX Abstract... XI 1 Einleitung Literaturübersicht Hämostase Primäre Hämostase Thrombozytenadhäsion Thrombozytenaktivierung Thrombozytenaggregation Klinische Relevanz Sekundäre Hämostase Klinische Relevanz Vitamin-K-Abhängigkeit Gerinnungstests Quick-Wert INR Aktivierte partielle Thromboplastinzeit Thrombinzeit Fibrinolyse Regulation der Hämostase Prostazyklin-Thromboxan-System III

5 2.5.2 Antithrombin-Heparansulfat-System Protein-C-System Pharmakologischer Aspekt der Gerinnung Heparine Niedermolekulares Heparin Fondaparinux Direkte Thrombin-Hemmstoffe Hirudin-Derivate Nicht peptidische Thrombininhibitoren Direkte Faktor-Xa-Hemmstoffe Cumarine Grundlagen der NOAKs Präparate Dabigatran (Pradaxa ) Apixaban (Eliquis ) Rivaroxaban (Xarelto ) Edoxaban (Lixiana ) Beurteilung Beurteilung von direkten Thrombininhibitoren Beurteilung von Faktor-Xa-Inhibitoren Medikamenteninteraktion Nichteinhalten von Dosisintervall oder Dosierung METHODIK ERGEBNISSE Elektive zahnärztliche Eingriffe unter NOAK-Therapie DISKUSSION Literaturverzeichnis IV

6 V

7 Glossar und Abkürzungen ADP APC aptt bzw. ca. ClCr COX I COX II FDP I.E. INR NMH NOAKs NSAR Pat. per os PT TF tpa TPZ TXA2 VKA vwf z.b. Adenosindiphosphat aktiviertes Protein C aktivierte partielle Thromboplastinzeit beziehungsweise zirka Kreatininclearance Cyclooxygenase I Cyclooxygenase II fibrin degradation products Internationale Einheit International Normalized Ratio Niedermolekulares Heparin Neue orale Antikoagulantien Nichtsteroidales Antiphlogistikum Patienten peroral, Verabreichung über den Mund prothrombin time tissue factor Tissue Plasminogen Activator Thromboplastinzeit Thromboxan Vitamin K Antagonist von-willebrand-faktor zum Beispiel VI

8 Abbildungverzeichnis Abbildung 1: Thrombozytenadhäsion... 4 Abbildung 2: Gerinnungssystem... 9 Abbildung 3: Intrinsischer und extrinsischer Weg der Gerinnung Abbildung 4: Gerinnungstests Abbildung 5: Pharmakologische Beeinflussung der Blutgerinnung Abbildung 6: Pharmakologische Angriffspunkte in die Gerinnungskaskade Abbildung 7: Postoperative Blutungsereignisse Abbildung 8: Gerinnungsmanagement bei NOAKs VII

9 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Adhäsionsmoleküle und ihre Bindungspartner... 5 Tabelle 2: Gerinnungsfaktoren... 8 Tabelle 3: Interpretation der Gerinnungstests Tabelle 4: Eckdaten der NOAKs Tabelle 5: Blutungsereignisse Tabelle 6: Management unter Dabigatran Tabelle 7: Management unter Edoxaban Tabelle 8: Management unter Apixaban Tabelle 9: Klassifikation der Eingriffe Tabelle 10: Management in der Zahnmedizin Tabelle 11: Blutungsereignisse bei zahnärztlichen Eingriffen VIII

10 Zusammenfassung Einleitung Seit geraumer Zeit wird eine steigende Anzahl an PatientInnen verzeichnet, welche Vitamin-K-Antagonisten verschrieben bekommen. Doch mit der Einführung neuer oraler Antikoagulantien erschienen Alternativen zu den altbekannten Vitamin-K- Antagonisten. Da diese nur sehr selektiv in die Gerinnungskaskade eingreifen, müssen alltägliche zahnärztliche Eingriffe anders geplant werden als Eingriffe unter Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten. Ein klarer, einheitlicher Leitfaden bezüglich des Managements in der Zahnmedizin liegt jedoch nicht vor. Viele Kliniken legten sich daher in den vergangenen Jahren eigene Schemata zurecht. Methodik Primäres Ziel dieser Literaturarbeit war es, in die Komplexität der Blutgerinnung Klarheit zu bringen, die Neuen Oralen Antikoagulantien und deren Auswirkung auf den zahnmedizinischen Bereich unter diesem Aspekt zu beleuchten und auf unterschiedliche Ansätze der Risikominimierung bei zahnärztlichen Eingriffen näher einzugehen. Ergebnisse PatientInnen, welche NOAKs einnehmen, sollten schon im Vorfeld darüber informiert werden, dass diese bei sonst gesunden Verhältnissen immer einem erhöhten Blutungsrisiko bei chirurgischen Eingriffen ausgesetzt sind. Eine detaillierte Planung ist daher vor jedem Eingriff unumgänglich. Daher treffen viele Autoren vorerst eine Einteilung in Gruppen; bei diesen Einteilungen werden meist das allgemeine Blutungsrisiko, Größe und Invasivität des Eingriffes oder auch Nierenfunktion bereits berücksichtigt. Obwohl sich die Meinungen bezüglich Absetzen oder Beibehalten der Medikation spalten, in einem Thema sind sich jedoch alle Autoren einig: adäquate lokale hämostyptische Maßnahmen mittels primärem Wundverschluss sind bei Eingriffen unter NOAK-Einnahme unumgänglich. IX

11 Diskussion Die Handhabung neuer oraler Antikoagulantien vor zahnärztlichen Eingriffen wird durch steigende Zahlen von PatientInnen, welche diese verschrieben bekommen, in den kommenden Jahren noch weiter an Bedeutung zunehmen. Die für die Zahnmedizin primär relevante Eigenschaft dieser Medikamentengruppe stellt das von ihnen induzierte Blutungsrisiko bei zahnärztlichen Eingriffen dar. Speziell in der Zahnmedizin können laut aktueller Literatur jedoch keine erhöhten Blutungsereignisse im Vergleich zu VKAs verzeichnet werden. NOAKs gelten unter Anwendung von adäquaten hämostyptischen Maßnahmen als sicher, da zahnärztliche Eingriffe generell mit einem geringen Blutungsrisiko assoziiert sind. Die letzte Einnahme einige Stunden vor dem Eingriff scheint eine gute Herangehensweise zu sein, ohne das Thromboembolierisiko zu erhöhen. Bridging mittels Heparin gilt als nicht indiziert, da genau diese Umstellung einen Anstieg der postoperativen Blutungsereignisse bedingt. X

12 Abstract Introduction For a considerable time, an increasing number of patients have been prescribed vitamin K antagonists for a variety of indications. However, with the introduction of novel oral anticoagulants there seems to be an alternative. NOAKs only engage in blood coagulation very selectively, therefore these medications need a specific management. Nevertheless, there is no consistent guideline in dentistry considering these facts. Therefore, in recent years a lot of clinics have developed their own schemes and management plans. Methods The main goal of this literature review was to create an overview of the complexity of hemostasis, to examine novel oral anticoagulants and their impact on dentistry as well as to consider different aspects to minimize the risk of bleeding while undergoing dental procedures. Results Patients who are on novel oral anticoagulants should be informed in advance that they have a higher risk of bleeding while undergoing surgical dental procedures. An adequate planning of the procedure is critical. Therefore, a lot of authors create their own classifications where they consider the general risk of bleeding, invasiveness and magnitude of the procedure or even renal function. Although the opinions divide concerning whether to omit a dose or maintain the intake, there is one issue all authors agree upon: Adequate local hemostasis using sutures is absolutely essential for successful procedures in patients taking novel oral anticoagulants. Conclusion The management of novel oral anticoagulants prior to dental interventions is going to increase in its importance in the near future due to growing numbers of patients getting novel oral anticoagulants prescribed. The main issue with novel oral anticoagulants is the induction of postoperative bleeding. However, particularly in dentistry an increase in bleeding events compared to vitamin K antagonists has not been recorded. Since the bleeding risk for dental procedures is low anyway, novel XI

13 oral anticoagulants are considered to be a safe drug if hemostyptic agents are applied. To take the last dose a few hours before the dental procedure seems to be adequate without risking a thromboembolic event. Nevertheless, bridging with heparin is deemed unnecessary since this switch is responsible for an increase in postoperative bleeding. XII

14 1 Einleitung Seit geraumer Zeit wird in den westlichen Ländern eine steigende Zahl an PatientInnen verzeichnet, welche orale Antikoagulantien verschrieben bekommen. Alleine in Europa leiden rund 8,8 Millionen Menschen an Vorhofflimmern und sind aus diesem Grund einem fünffach erhöhten Schlaganfallrisiko und einem dreifach erhöhten Herzinsuffizienzrisiko ausgesetzt. Die medikamentöse Therapie mittels Vitamin-K-Antagonisten bildet seit langem den Goldstandard zur Prävention eines ischämischen Schlaganfalles bedingt durch Vorhofflimmern. Der Preis dafür sind viele Medikamenten- und Nahrungsmittelinteraktionen, eine äußerst schwankende Dosis-Wirkspiegel-Relation und ständige INR-Wertbestimmungen (1) Doch mit der Einführung des direkten Thrombininhibitors Pradaxa und den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Xarelto, Eliquis und Lixiana erscheinen neue Präparate, um Vorhofflimmern mit erhofft weniger Nebenwirkungen einer schweren Blutung und weniger Medikamenten- und Nahrungsmittelinteraktionen zu therapieren. Da diese neuen oralen Antikoagulantien anders als die altbekannten Vitamin-K-Antagonisten jedoch sehr selektiv in die Gerinnungskaskade eingreifen, ähneln sie den Vitamin-K-Antagonisten in Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nur schwach. Daher muss vor allem der Umgang bei invasiven Eingriffen anders gehandhabt werden als bei ihren Vorgängern. Für den zahnärztlichen Bereich liegt jedoch zu keinem dieser Präparate ein von den Firmen herausgegebener, dezidierter Leitfaden bezüglich des Umgangs bei alltäglichen zahnärztlichen Eingriffen vor. Zahnextraktionen stellen einen Routineeingriff in der Zahnmedizin dar. Verglichen mit gerinnungsgesunden Patienten müssen jedoch einige wichtige Details zur Minimierung des Blutungsrisikos beachtet werden. Fundiertes Basiswissen über die unterschiedlichen Präparate und eine gründliche Fallplanung sind bei dieser Gruppe von Risikopatienten unabdingbar. Fast zehn Jahre nach den ersten Erstzulassungen haben sich viele Kliniken eigene Schemata zurechtgelegt, wie der Umgang bei zahnärztlichen Eingriffen unter NOAK-Therapie am besten gehandhabt wird. An der Grazer Universitätsklinik für Zahnmedizin und Mundgesundheit existiert eine die Gerinnungsstörungen 1

15 allgemein betreffende, von Acham S. und Jakse N. ausgearbeitete Empfehlung, welche bereits 2005 erstmals präsentiert und laufend mit neuen Erkenntnissen modifiziert und ergänzt wird. In der vorliegenden Arbeit soll durch eine umfangreiche Literaturrecherche den unterschiedlichen Ansätzen zur Risikominimierung bei zahnärztlichen Eingriffen und gleichzeitiger Einnahme von neuen oralen Antikoagulantien nachgegangen werden. 2

16 2 Literaturübersicht Den Thrombozyten des Organismus kommen eine der bedeutsamsten Aufgaben zuteil; die Einleitung der lebenswichtigen Hämostase. Thrombozytopoese Gleich wie Zellen der lymphatischen Organe entstammen auch die des peripheren Blutes dem Knochenmark. Aus Stammzellen der myeloischen Zellreihe wird durch die alleinige Kernteilung ohne Beteiligung des Zytoplasmas ein Megakaryoblast zum Megakaryozyten. Dieser setzt sich aus einem breiten, basophilen Zytoplasma und einem stark gelappten Kern zusammen. Durch die Abspaltung von Zytoplasmafragmenten in den benachbarten Knochenmarksinus entstehen aus den Megakaryozyten schließlich Thrombozyten (2). Sie gleichen in ihrer Form flachen Scheiben mit einer Dicke von weniger als 1 µm und einem Durchmesser von 1 3 µm (3). Diese haben eine durchschnittliche Lebensdauer von acht bis elf Tagen und werden danach durch Phagozytose vor allem in der Milz abgebaut (2). Eine abgewandelte Lebensdauer der Thrombozyten kommt unter pathologischen Bedingungen vor; vermehrte Ansammlung im Milzpool, Verkürzung der Lebensdauer im Allgemeinen, bevorzugter oder beschleunigter Abbau von antikörperbeladenen Thrombozyten in Milz oder Leber (4). Ein gesunder Organismus weist etwa Thrombozyten pro µl Blut auf (5). 2.1 Hämostase Der Begriff Hämostase beschreibt die spontane, operative oder medikamentös induzierte Blutstillung und leitet sich aus dem Altgriechischen haima Blut und stasis Stauung ab (6). Hämostase bezeichnet also die Fähigkeit des Organismus eine Blutung zu stillen. Innerhalb der ersten ein bis drei Minuten führen die Bildung eines weißen Thrombus und Vasokonstriktion zur vorläufigen Blutstillung, auch primäre Hämostase genannt. Durch die sich im Plasma befindlichen Profaktoren und deren Aktivierung zu Gerinnungsfaktoren wird binnen sechs bis neun Minuten die Bildung eines gemischten Thrombus bewirkt. Dieser besteht aus einem Fibringerüst und darin enthaltenen Blutzellen. Diese zweite Phase der Blutstillung wird als sekundäre Hämostase bezeichnet (3). 3

17 2.1.1 Primäre Hämostase Im Zuge einer Gefäßverletzung sind die Vasokonstriktion und die Thrombozytenfunktionen (Adhäsion, Aktivierung, Aggregation) als wesentliche Bestandteile der primären Hämostase zu sehen (3). Für die vaskuläre Reaktion sind die Endothelzellen ausschlaggebend, denn sie bilden eine Grenzschicht zwischen Blut und Gewebe und produzieren Endothelin, ein für die weiter folgenden Schritte wichtiges Peptid. Endothelin bindet in den glatten Muskelzellen der Media an einen Rezeptor, welcher eine Calciumerhöhung und somit eine Kontraktion der glatten Muskelzelle bewirkt (5). Durch diesen Mechanismus kann der Blutverlust für mehrere Minuten oder sogar Stunden eingedämmt werden (7) Thrombozytenadhäsion Dadurch, dass Thrombozyten zu den kleinsten korpuskulären Bestandteilen des Blutes zählen, sind sie am Außenrand des Blutstroms und somit in direkter Gefäßwandnähe lokalisiert (3, 5). Ein Gefäßwanddefekt, bei dem die subendotheliale Basalmembran freiliegt, wird umgehend durch einen zunächst einschichtigen Thrombozytenrasen bedeckt. Unter Strömungsbedingungen wird die Adhäsion der Thrombozyten an das Endothel durch den von- Willebrand-Faktor (vwf) vermittelt (3). Dieser ist in den Weibel-Palade-Körpern in den Endothelzellen lokalisiert. Darüber hinaus sind in der Membran dieser Weibel-Palade-Körper so genannte P-Selektine integriert, welche zusammen mit dem vwf bei der Aktivierung der Endothelzellen an die Oberfläche abgegeben werden (5). Der vwf bindet einerseits an subendotheliale Kollagenfibrillen und andererseits an den thrombozytären vwf- Rezeptor, das Glykoprotein GP Ib/IX (3, 5). Der GP Ib/IX-Komplex ist als Sonderfall zu sehen, da Abbildung 1: Thrombozytenadhäsion [modifiziert nach 3] dieser schon auf nicht aktivierten Thrombozyten bindungsaktiv ist und darüber 4

18 hinaus durch die Blutströmung die Bindung von GP Ib/IX an immobilisierten vwf verbessert. Durch weitere von den Thrombozyten ausgehende Adhäsionsmoleküle wie GP Ia/IIa wird nach Verlangsamung der Strömungsgeschwindigkeit die Adhäsion der Thrombozyten an das freigelegte Kollagen verstärkt (3). Adhäsionsmoleküle GP Ia/IIa GP IIb/IIIa GP Ib/IX Bindungspartner Kollagen Fibrinogen Von-Willebrand-Faktor Tabelle 1: Adhäsionsmoleküle und ihre Bindungspartner [modifiziert nach 3] Thrombozytenaktivierung Eine Voraktivierung der Thrombozyten erfolgt durch deren Bindung an die subendotheliale Kollagenmatrix. Dadurch werden granuläre Inhaltsstoffe ausgeschüttet, die in weiterer Folge zu einer unwiderruflichen Aktivierung der Thrombozyten führen (5). Im Zuge der Aktivierung bilden sich Pseudopodien aus, welche die Adhäsion nochmals verstärken (3). Eine Vielzahl unterschiedlichster Substanzen in den Granula macht es möglich, eine direkte Wirkung auf die Gefäße oder umgebende Thrombozyten zu haben (5). Neben Calcium sind andere lösliche Mediatoren von großer Bedeutung (3): Serotonin, welches aus den enterochromaffinen Zellen des Darms in den Thrombozyten aufgenommen wird, veranlasst beispielsweise bei defektem Endothel eine Vasokonstriktion, wo hingegen bei intakter Gefäßwand eine Vasodilatation eingeleitet wird (3, 5). Außerdem werden weitere Thrombozyten aktiviert (5). Adenosindiphosphat (ADP) wird in der Anfangsphase der Thrombozytenaktivierung ausgeschüttet und bindet an den thrombozytären ADP-Rezeptor. Die intrazelluläre Signaltransduktion führt in weiterer Folge zur Aktivierung des GP IIb/IIIa-Rezeptors, welcher Fibrinogen als Bindungspartner aufweist (5). 5

19 Thromboxan (TXA2) hat ebenfalls einen aktivierenden Einfluss auf die Thrombozyten und führt zu einer starken Vasokonstriktion (5) Thrombozytenaggregation Die Freisetzung von ADP und die daraus folgende intrazelluläre Signaltransduktion bedingt die Aggregation der Thrombozyten durch den GP IIb/IIIa Rezeptor und Fibrinogen untereinander (5). Vorerst handelt es sich um eine reversible Thrombozytenaggregation, da die Adhäsionsmoleküle eine solche Bindung wieder auflösen können. Jedoch wird durch die kombinierte Einwirkung von ADP, Thromboxan A2 und anderen aktivierenden Faktoren eine irreversible Thrombozytenaggregation bewirkt. Die Thrombozyten verschmelzen unter Membranauflösung miteinander (3). Durch das vorbeiströmende Blut werden immer mehr Thrombozyten in dieses Aggregat aufgenommen und es bildet sich ein weißer Pfropf ohne Einlagerung von Erythrozyten. Dieser hat in der Folge eine ausreichende Größe erlangt, um den Gefäßdefekt zu verschließen. Zusätzlich führen freigesetzte Katecholamine und Serotonin zu einer Vasokonstriktion. Diese beiden Mechanismen, Vasokonstriktion und hämostatischer Thrombus bewerkstelligen in etwa ein bis drei Minuten die primäre Hämostase (3) Klinische Relevanz Von Willebrand Syndrom Das Von-Willebrand-Syndrom ist mit einer Prävalenz von 1 % das häufigste angeborene Blutungsleiden überhaupt (3, 5). Dieser autosomal-dominant vererbte Defekt wird durch eine Störung des Von-Willebrand-Proteins ausgelöst (4). Das Von-Willebrand-Syndrom ist vor allem durch Schleimhautblutungen charakterisiert, welche sich durch Epistaxis, vermehrte Blutung bei Geburten, bei Operationen oder nach Zahnextraktionen, Neigung zu Hämatomen, Zahnfleischblutungen und in schweren Fällen sogar in Gelenksblutungen äußert (8). Es gibt drei Subtypen: Bei Typ 1 wird ein leichter quantitativer Mangel an vwf beschrieben, bei Typ 2 handelt es sich um qualitative Einbußen des vwf und bei Typ 3 fehlt jeglicher vwf zur Gänze (9). Typ 1 dominiert mit einer Häufigkeit von 6

20 60 %, wobei sich eine definitive Diagnosestellung oft schwierig gestaltet. 40 % machen Typ 2 aus. Klinische Merkmale zeigen sich oft schon im Kindesalter. Nur zirka 2 % macht Typ 3 aus (8). Das Von-Willebrand-Syndrom wurde erstmals im Jahre 1926 vom Helsinkier Internisten Erik von Willebrand beschrieben (5, 9). Er bemerkte, dass beide Geschlechter gleichermaßen davon betroffen waren und dass betroffene Individuen zwar eine verlängerte Blutungszeit jedoch keinen Mangel an Thrombozyten aufwiesen (9). Bei PatientInnen mit Von-Willebrand-Syndrom im Zusammenhang mit zahnärztlichen Eingriffen ist auf eine sorgfältige lokale Blutstillung zu achten (4). Außerdem sind ASS und NSAR als Analgetika kontraindiziert. Elektive Eingriffe sollten möglichst nicht vor Wochenenden oder Feiertagen terminisiert werden (8). Glanzmann-Thrombasthenie Morbus Glanzmann kommt wesentlich seltener vor als das Von-Willebrand- Syndrom und beruht auf einem Mangel an Glykoprotein IIb/IIIa auf der Thrombozytenoberfläche. Dies führt zum Versagen der Thrombozytenaggregation. Daraus resultieren vor allem Schleimhautblutungen bei normaler Thrombozytenzahl und unauffälliger Blutgerinnung (2, 3) Sekundäre Hämostase Der durch die primäre Hämostase entstandene hämostatische Pfropf ist nur für die Erstversorgung des Gefäßlecks verantwortlich und kann beschädigte Gefäße nicht dauerhaft reparieren. Ein endgültiger Verschluss durch das plasmatische Gerinnungssystem muss daher erlangt werden. Durch enzymatische Spaltung werden nun zahlreiche Gerinnungsfaktoren aktiviert und beeinflussen sich gegenseitig (3). Die meisten Gerinnungsfaktoren sind in der Regel inaktiv und werden als Profaktoren oder Zymogene bezeichnet (10). 7

21 Biologische Vitamin Faktor Name Haupt- -K-Ab- Halbwerts- produktionsort hängigzeit keit I Fibrinogen 5 d Leber II Prothrombin 2 3 d Leber ja III Tissue Factor/Gewebsthromboplastin kurz unterschiedliche Zellarten IV ionales Calcium V Proakzelerin 1 d Leber, Megakaryozyten, Endothel VI entspricht aktiviertem Faktor V VII Prokonvertin 5 h Leber ja VIII antihämophiler Faktor A 15 h Leber vwf von-willebrand-faktor 1 d Endothel, Megakaryozyten IX antihämophiler Faktor B 1 d Leber ja X Stuart-Prower-Faktor 2 5 d Leber ja XI Plasmathromboplastin 2 d Leber Antecedent XII Hageman-Faktor 2 d Leber XIII fibrinstabilisierender Faktor 7 d Megakaryozyten PC Protein C 10 h Endothel, Leber ja PS Protein S 2 d Megakaryozyten, Endothel, Leber ja Tabelle 2: Gerinnungsfaktoren [modifiziert nach 3] 8

22 Die sekundäre Hämostase kann grob in drei Phasen eingeteilt werden: 1. Extrinsischer und intrinsischer Weg 2. Bildung des Prothrombinaktivatorkomplexes: Prothrombin wird zu Thrombin umgewandelt 3. Bildung von Fibrin: lösliches Fibrinogen wird durch Thrombin zu Fibrin umgewandelt (7) 1. Extrinsischer und intrinsischer Weg Der extrinsische Aktivierungskomplex und somit die Gerinnungskaskade erfolgt binnen weniger Sekunden nach einer ernsthaften Verletzung und wird in Gang gesetzt, wenn sich der im Blut befindliche Faktor VII an den Gewebefaktor, auch tissue factor oder TF genannt, bindet (5). Dieser Gewebefaktor ist ein integrales Membranlipoprotein, wird schließlich an der Oberfläche defekter Zellen freigesetzt und triggert somit die Blutgerinnung im Organismus, da er nur auf Zellen exprimiert wird, welche nicht in direktem Kontakt zum Blut stehen (3, 5, 7). Erst nach Aktivierung können auch Endothelzellen, Thormbozyten und Monozyten den Gewebefaktor auf deren Oberfläche exprimieren. Zusammen mit dem aktivierten Faktor VII (Faktor VIIa) und Ca 2+ bildet der tissue factor einen membrangebundenen Komplex, welcher daraufhin einerseits noch mehr von Faktor VII in seine aktive Form umwandelt und andererseits Faktor X zu Xa aktiviert. In weiterer Folge wird Faktor IX gebildet, der in aktiver Form weiteren Faktor X zu Faktor Xa umändert (3). Abbildung 2: Gerinnungssystem [modifiziert nach 3] 9

23 Der intrinsische Weg dauert meist mehrere Minuten und wird deshalb so genannt, weil die Aktivatoren sich entweder direkt im Blut befinden oder mit diesem in Kontakt stehen (7). Die drei Plasmaproteine Faktor XII, Kininogen und Präkallikrein verbinden sich nun mit dem Kollagen der subendothelialen Matrix und beeinflussen sich alle gegenseitig. Nun führt Faktor XII zu einer Aktivierung von Faktor XI. Dieser beeinflusst Faktor IX, welcher den später beschriebenen Tenasekomplex positiv beeinflusst (5). Abbildung 3: Intrinsischer und extrinsischer Weg der Gerinnung [modifiziert nach 3] 2. Bildung des Prothrombinaktivatorkomplexes Der eine tragende Rolle spielende Faktor X verbindet sich nun mit Faktor V über Calcium an negativ geladene Phospholipide der Membran zum Prothrombinaktivatorkomplex. Faktor X ist für die Katalyse verantwortlich, Faktor V ist als geschwindigkeitsbestimmender Cofaktor wichtig (5): Aktivierter Faktor X führt zur Umwandlung von Thrombin (Faktor IIa) aus Prothrombin. Da jedoch die Wirksamkeit des TF/VIIa-Komplexes schon nach kurzer Zeit durch den Tissue 10

24 Factor Pathway Inhibitor (TFPI) gedrosselt wird, ist der weitere Verlauf der Gerinnung maßgeblich von der Aktivierung der Faktoren VIII und V bzw. von dem bereits gebildeten Thrombin abhängig, da VIIIa und Va abermals die Aktivität von Xa und auch IXa positiv beeinflussen. Erst durch diesen Rückkopplungsmechanismus wird gewährleistet, dass genügend lang und ausreichend viel Thrombin vorliegt (3). 3. Bildung von Fibrin Thrombin spaltet nun das langkettige, in der Leber synthetisierte Fibrinogen zu Fibrin. Vorerst besteht das Fibrinnetzwerk aus noch säurelöslichen Fibrinmonomeren, welche sich an benachbarte Zelloberflächen und Gewebestrukturen binden. Erst die Aktivierung von Faktor XIII durch Thrombin macht eine Quervernetzung der Fibrinmonomere und somit einen stabilen, säureunlöslichen Thrombus möglich. Dieser verschließt das Gefäßleck durch Anheftung an den Rändern und Retraktion (3, 5) Klinische Relevanz Hämophilie A und B Diese beiden X-chromosomal rezessiv vererbten Gerinnungsstörungen sind auf einen Mangel an Faktor VIII (Hämophilie A) und Faktor IX (Hämophilie B) zurückzuführen (3). Die Häufigkeit dieser Erkrankungen beläuft sich auf 1: bei Hämophilie A und 1: bei Hämophilie B. Klinisch können sich Spontanblutungen in Muskeln und Gelenken zeigen (8). Ätiologisch begründet sich die schwerwiegendste Form der Hämophilie A durch eine Mutation in Xq28. Daraus resultierend kann entweder Faktor VIII zur Gänze fehlen was zu 90 % der Fall ist oder eine Inaktivität des Faktors vorliegen. Bei Hämophilie B liegt eine Mutationsvariante in Xq27 vor. Auch hier kann die Mutation entweder zum Fehlen von Faktor IX oder zu dessen Inaktivität führen (11). Insgesamt sind mehr als 600 unterschiedliche Mutationsvarianten bekannt, es handelt sich jedoch zum Großteil um Punktmutationen. 50 % der Fälle werden durch eine positive Familienanamnese und den X-chromosomal rezessiven Erbgang, 50 % durch Spontanmutationen am X-Chromosom vererbt (11). 11

25 Bei Hämophilien ist die primäre Hämostase normal, die Nachblutung und somit die Gerinnungszeit jedoch verlängert (11). 2.2 Vitamin-K-Abhängigkeit Um eine problemlose Hämostase zu gewährleisten, muss genügend Vitamin K vorhanden sein. Dieses ist ein fettlösliches Vitamin, welches in der Regel von im Dickdarm lebenden Bakterien hergestellt wird und danach über die Schleimhaut in die Blutbahn gelangt (7). Der Tagesbedarf an Vitamin K entspricht beim Erwachsenen 70 µg und sollte durch die Nahrungsaufnahme gedeckt sein (5). Generell sind die Phospholipide an der Außenseite der Zellmembran neutral geladen, bekommen jedoch im Rahmen der Blutgerinnungsvorgänge eine negativ geladene Oberfläche. Physiologisch kommen negativ geladene Phospholipide nur an der Innenseite vor. Dieser Mechanismus läuft ähnlich der Apoptosevorgänge ab, wobei negativ geladene Phospholipide an die Oberfläche gelangen (5). Einige Gerinnungsfaktoren (Faktor II, VII, IX, X, Protein C und Protein S) müssen nach ihrer Synthese noch in der Leber unter Einfluss von Vitamin K modifiziert werden (3); Vitamin K oxidiert zu Vitamin-K-Epoxid, wodurch ermöglicht wird, dass zusätzliche Carboxy-Gruppen in die Vorstufen der Gerinnungsfaktoren integriert werden (12). Dies erst ermöglicht, dass Calcium an die negativ geladene Zellmembran binden kann. Klinisch relevant wird dies bei Leberversagen, Fettresorptionsstörungen, Vitamin-K-Mangelernährung, parenteraler Ernährung, durch Antibiose lädierter Darmflora sowie bei Neugeborenen, da der Vitamin-K- Mangel zu Blutungsneigung führen kann (3). 2.3 Gerinnungstests Quick-Wert Der Quick-Wert, auch genannt Thromboplastinzeit (TPZ, im englischsprachigen Raum geläufig unter prothrombin time, PT) stellt ein Testverfahren dar, mit welchem der extrinsische Teil der plasmatischen Gerinnung erfasst wird. Einer Plasmaprobe wird Gewebefaktor und CaCl2 beigemengt und gemessen, wie lange es dauert, bis sich ein Fibringerinnsel bildet. Der Normwert liegt zwischen Sekunden (3, 5). Nun wird aus einer Vergleichskurve für die Thromboplastinzeit des 12

26 PatientInnenplasmas der entsprechende Konzentrationsgrad des Normplasmas in Prozent abgelesen: ein Quick-Wert von 50 % bedeutet also, dass das Mischverhältnis des Normplasmas 1:2 beträgt (3). Durch diesen Test kann beim PatientInnen Faktor VII bestimmt werden und in weiterer Folge die gemeinsame Endstrecke der plasmatischen Gerinnung: Faktor X, V, Thrombin und Fibrinogen. Wenn auch nur ein Faktor einen Mangel aufweist, führt dies zu einer Herabsetzung des Quick-Wertes. Der Referenzbereich befindet sich zwischen 70 und 130 % und wird einem Normalplasma gegenübergestellt. Da beim Quick-Wert jedoch je nach Labor die Werte differieren können, wird vor allem für die Therapieüberwachung bei oralen Antikoagulantien der INR, International Normalized Ratio eingesetzt (5) INR Wenn man die Thromboplastinzeit der PatientInnen durch die Thromboplastinzeit des Normplasmas unter der Voraussetzung des Einsatzes derselben Thromboplastincharge dividiert, so bekommt man die Prothrombinratio. Dieser Quotient muss mit einem Korrekturfaktor, dem International Sensitivitiy Index potenziert werden, welchen die Hersteller der Thromboplastincharge ermitteln und angeben. Normwerte liegen hier im Bereich von 0,85-1,15. Bei antikoagulierten PatientInnen werden Werte zwischen 2,0 und 4,0 angestrebt (3, 8) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit Im Gegensatz zum Quick-Wert wird bei der Bestimmung der aptt einer Plasmaprobe neben CaCl2 und oberflächenaktiven Substanzen anstelle von Vollthromboplastinen nur partielles Thromboplastin hinzugefügt. Der Referenzbereich liegt zwischen Sekunden (3). Störungen des endogenen Systems können mit diesem Globaltest aufgedeckt werden, da die Faktoren VIII, IX, XI, XII sowie die gemeinsame Endstrecke (Faktor X, V, Thrombin und Fibrinogen) bestimmt werden (5) Thrombinzeit Hierbei wird beurteilt, wie lange es dauert, bis sich durch Zugabe von Thrombin aus Fibrinogen schlussendlich Fibrin bildet. Der Normwert liegt zwischen Sekunden (3). 13

27 Abbildung 4: Gerinnungstests [modifiziert nach 10] Über den Quick Wert kann eine Cumarintherapie überwacht oder eine Leberschädigung diagnostiziert werden. Durch die aptt kann eine Antikoagulationstherapie mit Heparinen oder die Substitution mit Antihämophilie- Faktoren untersucht werden (3). Interpretation der Gerinnungstests Quick- PTT Thrombozytenzahzeit Blutungs- Ursache Wert normal erhöht normal normal Heparingabe, Faktormangel VIII, IX, XI, XII, HMK, Präkallikrein erniedrigt normal normal normal Faktor-VII-Mangel normal normal erniedrigt erhöht Thrombozytopenie erniedrigt erhöht normal normal Faktormangel I, II, V, X, Vitamin-K-Mangel, Cumaringabe normal erhöht normal erhöht Von-Willebrand-Syndrom Tabelle 3: Interpretation der Gerinnungstests [modifiziert nach 10 ] 2.4 Fibrinolyse Plasmin stellt im fibrinolytischen System ein zentrales Element dar, da die gebildeten Gerinnsel vom Körper wieder entfernt werden müssen. Ein Thrombus 14

28 wird so binnen weniger Tage aufgelöst (5). Für die Einleitung der Fibrinolyse werden aus den Endothelzellen diverse Proaktivatoren und Aktivatoren freigesetzt, vor allem tpa, Tissue Plasminogen Activator und Pro-Urokinase. Durch Faktoren des Kontaktaktivierungssystems, nämlich Faktor XIIa und Kallikrein, wird die Pro- Urokinase zur aktiven Form umgewandelt. Zusammen wandeln Urokinase und tpa inaktives Plasminogen in Plasmin um. Dieses aktivierte Plasmin trennt nun aus dem vernetzten Fibrinmolekül des Thrombus sogenannte Fibrinspaltprodukte, fibrin degradation products oder FDP, ab (3). Nach der vollständigen Auflösung des Thrombus enthält das Blut E-Fragmente und D-Dimere (5). Klinische Relevanz erhält dies, da die D-Dimer-Konzentration im Blut gemessen werden kann. D-Dimere findet man im Körper nur dann an, wenn eine Fibrinolyse bzw. davor eine Thrombusbildung stattgefunden hat. Bei Verdacht auf Thrombose oder bereits abgelaufener Lungenembolie erfolgt mittels spezifischer Antikörper die Bestimmung der D-Dimer-Konzentration. Eine erhöhte D-Dimer-Konzentration kann zwar auch ohne Störung des Organismus vorkommen, jedoch ist bei PatientInnen mit Verdacht auf Thrombose ohne D-Dimer-Anstieg eine Thrombose mit hoher Wahrscheinlichkeit auszuschließen (5). Durch die Einwirkung von Plasmin wird die Gerinnungsfähigkeit des Blutes vermindert (3). 2.5 Regulation der Hämostase Da eine ungehemmte Aktivität des Gerinnungssystems schnell schwerwiegende Folgen hätte, existieren eine Vielzahl an Regulationsmechanismen, auf die im nachfolgenden Teil näher eingegangen wird (5) Prostazyklin-Thromboxan-System Aus Arachidonsäure wird unter Mitbeteiligung von Cyclooxygenase in den Endothelzellen Prostazyklin und in den Thrombozyten dessen Gegenspieler Thromboxan gebildet. Durch Acetylsalicylsäure wird sowohl die Cyclooxygenase I als auch Cyclooxygenase II blockiert. Da die Thrombozyten jedoch nur mit COX I versehen sind, ist diese für die Blutgerinnung bedeutender. In den Endothelzellen sind sowohl COX I als auch COX II vorhanden. Acetylsalicylsäure inaktiviert die COX irreversibel. Dies hat zur Folge, dass es in den Endothelzellen zu einer raschen Nachproduktion von COX kommt die Hemmung auf Prostazyklin ist also nur von begrenzter Dauer. Da die Thrombozyten jedoch keinen Zellkern besitzen, 15

29 kann die Hemmung auf diese nicht aufgehoben werden. Die Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Gerinnung kann daher nur durch die Neuproduktion von Thrombozyten rückgängig gemacht werden. Der Effekt hält dadurch einige Tage an (5) Antithrombin-Heparansulfat-System Antithrombin, der wichtigste Hemmstoff der Blutgerinnung, ist ein in der Leber synthetisiertes Plasmaprotein. Binnen Minuten führt es zu einer Inaktivierung von Faktor X, Thrombin und in geringerer Wirkung auch zur Inaktivierung vieler anderer Gerinnungsfaktoren. Antithrombin wird zur Gruppe der Serinprotease-Inhibitoren gezählt: diese binden irreversibel an das aktive Zentrum von Serinproteasen und blockieren somit deren Wirkung. Ohne die Mithilfe von Heparansulfat würde die Enzyminaktivierung nur sehr langsam verlaufen. Heparansulfat ist auf den Endothelzellen der Blutgefäße lokalisiert und erhöht die Aktivität von Antithrombin erheblich. Das Antithrombin-Heparansulfat-System ist auf diese Weise für die Mikrozirkulation und die Aufrechterhaltung der Hämostase zuständig jedoch nur bestimmte Sequenzen des großen Moleküls. Die Heparansulfate führen zu einer Konformationsänderung im Antithrombin. Diese Änderung macht das aktive Zentrum besser zugänglich, wodurch Faktor X sehr schnell inaktiviert werden kann. Eine Inaktivierung von Thrombin kann jedoch nur erfolgen, wenn die Sequenzen im Heparansulfat zusätzlich auch das Thrombin selbst binden. Auch in Mastzellen ist eine große Menge an Heparansulfat enthalten, welche bei einer Verletzung von Blutgefäßen ihre Granula ausschütten und auf diesem Wege einer Gerinnselbildung vorbeugen (5). Ist der Prozess einmal vollendet, kann sich Heparin wieder losmachen und ein anderes Antithrombin-Molekül binden (12) Protein-C-System Das Protein-C-System reguliert die Bildung von Thrombin und setzt sich aus dem Protein C und seinem leistungsoptimierenden Cofaktor, dem Protein S zusammen. Protein C wird großteils in der Leber synthetisiert und dient nur als Vorstufe der aktiven Form des Protein Cs, welches für dessen Aktivierung ebenfalls einer Vitamin-K-abhängigen Carboxylierung unterzogen werden muss. Danach spricht man von APC (aktiviertem Protein C). Die Umwandlung zum APC wird vor allem durch gerinnungsaktive Phospholipide, die hauptsächlich auf Oberflächen von 16

30 Endothelzellen und aktivierten Thrombozyten zu finden sind, und Thrombomodulin eingeleitet. Thrombomodulin ist ebenfalls in den Endothelzellen lokalisiert. Die Bindung von Thrombin an Thrombomodulin bewirkt, dass Thrombin nicht mehr in der Lage ist, die Faktoren V, VIII und XI sowie Fibrinogen zu aktivieren. APC inhibiert die Aktivität von Faktor V und VIII. Klinische Relevanz erlangt das Protein C beim Krankheitsbild der APC-Resistenz, welche den häufigsten angeborenen Risikofaktor für eine Thrombophilie darstellt. Die Mutation, welche auch den Namen Faktor-V-Leiden besitzt, verändert das Protein an jener Stelle, wo aktiviertes Protein C eigentlich schneiden sollte. In weiterer Folge kann die Aktivität von Faktor V nicht genau kontrolliert werden (5). 2.6 Pharmakologischer Aspekt der Gerinnung Um in die Gerinnungskaskade einzugreifen, stehen unterschiedliche pharmakologische Mechanismen zu Verfügung (12). Heparin aktiviert Antithrombin III Antithrombin III hemmt Gerinnungsfaktoren und Faktor Xa Niedermolekulares (fraktioniertes) Heparin hemmt Faktor Xa Heparinoid z.b. Danaparoid enthält Heparansulfat, ist ähnlich dem Heparin, daher ist die Wirkung Antithrombin III-vermittelt Fondaparinux hemmt Faktor Xa Direkte Hemmung von Thrombin 1. Hirudin-Derivate (gentechnisch hergestellt) Bivalirudin, Lepirudin 2. Nichtpeptidische Thrombin- Hemmer Argatroban, Dabigatran Direkte Hemmung von Faktor Xa Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban Cumarin Phenprocoumon führt zur Carboxylierungshemmung in der Leber, da für die Faktoren II, VII, IX und X Vitamin K benötigt wird Abbildung 5: Pharmakologische Beeinflussung der Blutgerinnung [modifiziert nach 12] 17

31 2.6.1 Heparine Heparine sind bei PatientInnen indiziert, welche bereits eine Thrombose hatten bzw. bei PatientInnen mit erhöhtem Thromboserisiko. Sie werden aus unterschiedlich großen Sacchariden gebildet, welche Fragmente des Heparansulfats sind. Die chemische Struktur bedingt die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung, der Abbau erfolgt durch Heparinasen in der Leber. Wie das natürlich vorkommende Heparansulfat inhibiert unfraktioniertes Heparin Faktor X und Thrombin (5). Ein relativ rascher Abbau im Organismus bedingt eine erneute Heparingabe binnen weniger Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit ist bei Heparin äußerst schwer vorherzusagen, da diese stark von der applizierten Heparindosis abhängt. Zur Thromboseprophylaxe ist eine zwei- bis viermal täglich verabreichte subkutane Einzeldosis von 5000 I.E. ausreichend. Bei Thrombose oder Embolie wird eine Dosis im Bereich von I.E. pro Tag empfohlen und mittels intravenöser Dauerinfusion appliziert (12). An vorkommenden Nebenwirkungen sind Blutungen, Thrombozytopenie, Osteoporose, allergische Reaktionen und Haarausfall zu nennen. Die Thrombozytopenie betreffend gibt es zwei Typen; Typ I wird in den ersten Tagen der Heparingabe deutlich. Dabei fallen die Thrombozytenwerte nicht unter /µl Blut, daher ist Typ I klinisch kaum von Bedeutung. Als Grund wird eine leichtere Thrombozytenaktivierung und somit ein gesteigerter Verbrauch angenommen. Typ II wird vermutlich durch einen Immunmechanismus ausgelöst und weist eine Latenzzeit von ein bis zwei Wochen auf. Dabei fällt die Thrombozytenzahl rasant ab, es kommt zu thrombotischen Gefäßverschlüssen vor allem im arteriellen Bereich. Bei einer Thrombozytopenie vom Typ II muss eine laufende Heparingabe sofort abgebrochen werden. Osteoporose kann bei einer monatelang laufenden Heparintherapie aufgrund von Osteoklastenaktivierung auftreten. Haarausfall ist eine seltene und reversible Nebenwirkung (12) Niedermolekulares Heparin Fraktioniertes Heparin setzt sich aus kleineren Bruchstücken des unfraktionierten Heparins zusammen. Bedingt durch die Größe gelingt niedermolekularem Heparin die Konformationsänderung am Antithrombin, nicht jedoch eine gleichzeitige Bindung am Thrombin, was lediglich in einer Hemmung von Faktor X resultiert. 18

32 Vorteile des fraktionierten Heparins sind die leichtere Dosierbarkeit, längere Wirkungsdauer, sodass ein bis zwei Gaben pro 24 Stunden ausreichen und weniger Nebenwirkungen (5, 13) Fondaparinux Fondaparinux (Arixtra ) ist ein synthetisch produziertes Pentasaccharid, welches Faktor Xa durch die Bindung an Antithrombin inaktiviert. Die Vorteile liegen in einer guten Steuerbarkeit und dem selektiven Angriffspunkt in der Gerinnungskaskade, welche weniger Blutungen und Hämatome als Nebenwirkung mit sich bringt. Die Dosis von 2,5 mg reicht für alle PatientInnen aus. Auch eine heparininduzierte Thrombozytopenie kommt bei Fondaparinuxeinnahme nicht vor (13). Der Nachteil besteht darin, dass Protaminchlorid der Heparin-Antagonist nicht auf Fondaparinux zu wirken scheint und somit eine Blutung nicht aufheben kann (12) Direkte Thrombin-Hemmstoffe Hirudin-Derivate Diese beeinflussen ohne Mitwirkung von Antithrombin III die Gerinnungskaskade direkt über die Anlagerung an Thrombin. Ursprünglich ist Hirudin im Drüsensekret des Blutegels, lateinisch Hirudo medicinalis, enthalten. Nur auf diese Weise kann der Blutegel genügend Blut aus der Wunde des Opfers entnehmen (12). Eine gentechnische Herstellung ist mit Bivalirudin (Angiox ), Lepirudin (Refludan ) und Desirudin (Revasc ) möglich. Die Verabreichung erfolgt bei Desirudin subkutan zur Thrombose Prophylaxe und bei Lepirudin intravenös zur Thrombose Therapie bei PatientInnen mit HIT. Es ist derzeit kein spezifisches Antidot verfügbar, sie können jedoch über Dialyse eliminiert werden. Die Halbwertszeit liegt bei ein bis zwei Stunden. Hirudine werden über die Nieren ausgeschieden (8). Bivalirudin wird zur Gerinnungshemmung bei perkutaner Koronarintervention eingesetzt, zur HIT-Therapie ist es derzeit in Österreich nicht zugelassen (8) Nicht peptidische Thrombininhibitoren Zu den nicht peptidischen Thrombininhibitoren zählt man Argatroban und Dabigatran. Der Mechanismus erfolgt über eine reversible Hemmung des aktiven Zentrums von Thrombin. Argatroban (Argatra ) ist zur parenteralen Verabreichung 19

33 zur Gerinnungshemmung bei Heparin induzierter Thrombopenie zugelassen (12). Es wird vorwiegend hepatisch ausgeschieden und ist daher bei PatientInnen mit Niereninsuffizienz indiziert. Eine Therapieüberwachung kann mittels aptt angestrebt werden, wobei diese um das eineinhalb bis dreifache verlängert sein sollte. Durch die überwiegend hepatische Elimination ist Argatroban bei PatientInnen mit Leberinsuffizienz kontraindiziert. Die empfohlene intravenöse Dosis liegt bei 0,5-2 µg/kg/min. Bei Überdosierung kann Argatroban mit Frischplasma, nicht jedoch mit Hämodialyse aufgehoben werden. Es ist bis dato kein spezifisches Antidot vorhanden, die Halbwertszeit ist allerdings mit Minuten relativ kurz (8). Dabigatran ist der erste Vertreter der NOAKs, welcher Thrombin inhibiert. Dabigatran wird per os eingenommen und erst nach der enteralen Resorption durch Esterasen aktiviert. Der Wirkstoff wurde 2008 zugelassen, ursprünglich zur Thromboseprophylaxe nach Knie- und Hüftgelenksoperationen. Derzeit wird es auch schon zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern und zur Therapie von Lungenembolien und tiefen Beinvenenthrombosen eingesetzt. Vorsicht ist jedoch geboten bei PatientInnen mit Niereninsuffizienz, da sich die Elimination hauptsächlich über die Niere ereignet und ein zu hoher Plasmaspiegel zu erhöhtem Blutungsrisiko führen kann. Dabigatran ist daher bei einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min kontraindiziert. Idarucizumab kann bei lebensbedrohlichen Blutungen als Antidot herangezogen werden (12) Direkte Faktor-Xa-Hemmstoffe Neben dem direkten Thrombinhemmer Dabigatran gibt es seit einigen Jahren oral eingenommene Inhibitoren des Faktors Xa. Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban sind zur Prophylaxe und Therapie von tiefen Thromboembolien, sowie zur Insultprophylaxe bei Vorhofflimmern zugelassen. Bei der Einnahme von Rivaroxaban kann es bei gleichzeitiger Einnahme von potenten CYP-Hemmstoffen wie zum Beispiel HIV-Proteaseinhibitoren oder Azol-Antimykotika zu einem stark erhöhten Rivaroxabanspiegel und folglich zu erhöhtem Blutungsrisiko kommen. Diese Plasmaspiegelerhöhung lässt sich dadurch begründen, dass Rivaroxaban 20

34 über CYP3A4 abgebaut wird (12). Abbildung 6: Pharmakologische Angriffspunkte in die Gerinnungskaskade [modifiziert nach 12] Cumarine Geschichtlich wurden die Cumarin-Derivate erstmals in den Nordstaaten der USA und Kanada entdeckt, da eine Viehkrankheit mit verstärkter Blutungsneigung ausgebrochen war. Das Vieh dürfte verdorbenen Süßklee gefressen haben. Als dieser näher untersucht wurde, zeigte sich, dass im Süßklee ca 40 Substanzen mit Vitamin-K-antagonistischen Eigenschaften enthalten waren (12). Die Wirkungsweise von Cumarin-Derivaten lässt sich folgendermaßen beschreiben: nach oraler Zufuhr werden sie aus dem Darm resorbiert und hemmen folglich in der Leber die Modifikation der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Durch höhere Vitamin-K-Konzentrationen lässt sich jedoch die Hemmwirkung der Cumarine ausgleichen. Das Einsetzen des Effekts der Cumarine geschieht langsam, da die bereits produzierten Gerinnungsfaktoren erst verbraucht werden müssen. Auch eine Überdosierung an Vitamin K mittels Cumarinen zu beseitigen dauert einige Tage, da die Leber zuerst die nötige Menge an Gerinnungsfaktoren synthetisieren 21

35 muss. Folglich setzt das Vitamin-K-Cumarin-System nur mit einer Latenzzeit ein, da eine möglichst konstante Vitamin-K-Zufuhr erforderlich ist (12). In Österreich sind die Wirkstoffe Phenprocoumon (Marcoumar ) und Acenocoumarol (Sintrom ) zugelassen (8). Ferner gibt es noch den in Österreich und in der Schweiz nicht zugelassenen Wirkstoff Warfarin, welcher in Deutschland unter dem Namen Coumadin zu finden ist (13). Der Wirkungsmechanismus ist bei Marcoumar und Sintrom gleich. Sie unterscheiden sich lediglich in ihrer Pharmakokinetik, was sich durch die unterschiedliche Bindung an Eiweißstoffen im Blut erklären lässt, denn nur freies Cumarin ist biologisch aktiv (14). Klinisch resultiert daraus eine Abweichung in der Zeit, die bis zum Einsetzen des gewünschten Effekts benötigt wird (Marcoumar Stunden / Sintrom Stunden), aber auch bis zur Normalisierung der Blutgerinnung nach Absetzen der Therapie (Marcoumar 7-14 Tage / Sintrom 3-8 Tage). Durch die Eigenschaften von Marcoumar ist eine stabilere Einstellung begünstigt, da sich auch bei einmaligem Vergessen durch PatientInnen eine Schwankung der Gerinnungswerte nicht wesentlich bemerkbar macht. Auch ein Unterschied in der Eliminationshalbwertszeit lässt sich durch die unterschiedliche Eiweißbindung begründen, welche bei Sintrom ca. zehn Stunden, bei Marcoumar ca. 160 Stunden beträgt. Beim Wirkstoff Warfarin liegt die Eliminationshalbwertszeit bei ca. 36 Stunden (14). Die Indikationen ähneln denen für Heparin und direkten oralen Antikoagulantien. Ist es nötig, dass eine Therapie sofort Effekt zeigt, so muss zusätzlich zu den Vitamin- K-Antagonisten noch Heparin verabreicht werden, da Cumarine erst nach drei bis sechs Tagen wirken. Bei der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten ist es wichtig, individuell auf jeden PatientInnen einzugehen und den Erfolg mittels INR-Wert- Kontrolle zu überprüfen. Dieser sollte zwischen 2,0-3,0, maximal jedoch 3,5 liegen (12). Die Dosierung von Phenprocoumon liegt bei 1,5-3 mg/tag, bei Acenocoumarol bei 2-12 mg/tag und bei Warfarin bei 5-10 mg/tag (13). Als Nebenwirkungen sind Blutungen in allen Hohlorganen, Wundblutungen und subkutane Blutungen zu erwähnen. Diese kommen häufig in Folge einer Überdosierung und dem damit verbundenen Absinken des Prothrombinspiegels 22

36 vor. Akut kann dieser Mangel an Prothrombin und Gerinnungsfaktoren nur mittels Gerinnungsfaktorenkonzentrats behoben werden. Außerdem kann man den Wirkungsabbau durch Vitamin-K-Gabe beschleunigen, dies kann jedoch zwischenzeitig zu erhöhter Emboliegefahr führen. Eine seltenere Nebenwirkung stellen hämorrhagische Hautnekrosen dar, die den Häufigkeitsgipfel zwischen dem dritten und fünften Tag nach Einleiten der Therapie haben. Auch eine verlangsamte Heilung von Knochenbrüchen, vermutlich durch das stärker ausgebildete Frakturhämatom oder durch einen Mangel an für die Knochenheilung wichtigen Vitamin-K-abhängigen Knochenproteinen, wird beobachtet. Außerdem wird ein Zusammenhang zwischen Langzeittherapie mit Vitamin-K-Antagonisten und Osteoporose verzeichnet (12). Vitamin-K-Antagonisten haben teratogene Wirkung und führen bei Gabe im ersten Trimester zum fetalen Warfarin-Syndrom. Dieses geht einher mit skelettalen Deformationen, Kalzifikationen der Epiphysen und zentralnervöse Mängel auf Grund von stattgefunden intrazerebralen Blutungen. Auch das Risiko an Fehl-, Früh- oder Totgeburten ist bei Gravidität und gleichzeitiger Einnahme von Cumarinen erhöht (12). Während des Stillens sind Phenprocoumon und Acenocoumarol unbedenklich (13), es wird jedoch empfohlen, dem Kind prophylaktisch einmal wöchentlich 1 mg Vitamin K oral zu verabreichen (12). Bei der Substanzgruppe der Cumarine sind Arzneimittelinteraktionen relativ häufig zu beobachten. Beispielsweise führt die gleichzeitige Einnahme von Antacida zu einer Hemmung der Resorption aus dem Darm und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit (12). Auch die gleichzeitige Einnahme von NSARs birgt die Gefahr einer Verstärkung des Blutungsrisikos im Gastrointestinaltrakt. Diuretika, Glukokortikoide und Carbamazepin können die Effektivität von Vitamin-K- Antagonisten schwächen, Fibrate, trizyklische Antidepressiva und Allopurinol können ein erhöhtes Blutungsrisiko bewirken (13). Jegliche Änderung der Begleitmedikation bedingt daher eine erneute Anpassung der oralen Antikoagulation (12). Kontraindiziert sind Cumarine bei generell erhöhter Blutungsneigung, Niereninsuffizienz, Lebererkrankungen und Thrombozytopenie (13). 23

37 Cumarin als Rattengift Warfarin wurde über einen längeren Zeitraum zur Rattenbekämpfung eingesetzt. Die Wirkung setzte einige Stunden bis Tage nach Aufnahme der Giftköder durch innere Blutungen ein. Nach und nach entwickelten die Ratten jedoch Resistenzen gegen Warfarin, was dazu führte, dass durch Modifikation des Wirkstoffmoleküls Super-Warfarine entwickelt wurden. Diese sind bis zu 100fach wirksamer als reguläre Warfarine und deren Wirkung kann bis zu mehreren Wochen betragen. Sie binden irreversibel an die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase und verwehren somit die Regeneration von Vitamin K. Da Rattengift frei käuflich ist, werden alleine in den USA durch akzidentelle oder suizidale Einnahme bis zu Vergiftungsfälle pro Jahr registriert (12). 2.7 Grundlagen der NOAKs Präparate Die Wirkungsweise der NOAKs beruht auf einer direkten Hemmung von Gerinnungsfaktoren, weshalb sie alternativ auch als DOAKs, direkte orale Antikoagulantien, bezeichnet werden (1). Mit der direkten Hemmung von Faktor Xa und Thrombin wurde das therapeutische Spektrum deutlich erweitert. Bis zur Entwicklung der NOAKs lagen zur oral verabreichten Therapie und Prophylaxe von venösen Thromboembolien lediglich Vitamin-K-Antagonisten vor. Tatsächlich gibt es gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten einige Vorteile: Klinische Studien bei PatientInnen mit Vorhofflimmern zeigen eine höhere Schlaganfallprävention durch direkte orale Antikoagulantien als der zum Vergleich herangezogene Vitamin-K- Antagonisten Warfarin. Insbesondere intrakranielle Blutungen betreffend war das Blutungsrisiko unter NOAKs geringer oder gleich hoch wie bei Warfarineinnahme. Weiters lässt sich die einfache Dosierung und das Wegfallen der regelmäßigen INR- Wertkontrollen als positiv hervorheben. Im Gegensatz zu den Vitamin-K- Antagonisten wird eine geringere Anzahl an Nahrungsmittel- und Medikamenteninteraktion beobachtet. Die reversible Wirkung der NOAKs klingt mit deren Elimination sofort ab. Bei näherer Betrachtung liegen jedoch auch Nachteile vor: bis dato gibt es keinen Gerinnungstest, welcher analog zur INR-Wertmessung den Therapieerfolg verifizieren könnte. Auch bei einer Überdosis ist man limitiert, da es derzeit nur einen Antidot gegen Dabigatran gibt (12). 24

38 In Österreich findet man derzeit vier Substanzen zur oralen Antikoagulation am Markt: den direkten Thrombinhemmer Dabigatran (Pradaxa ) sowie die direkten Faktor Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto ), Apixaban (Eliquis ) und Edoxaban (Lixiana ) (1). Im nachfolgenden Teil werden alle Substanzen näher betrachtet Dabigatran (Pradaxa ) Dabigatran zählt zu den direkten Thrombininhibitoren und ist zur Thromboembolieprophylaxe nach Knie- oder Hüftgelenksersatz indiziert. Es wird als Prodrug Dabigatranetexilat verabreicht, in der Leber zur wirksamen Form modifiziert und weist eine Bioverfügbarkeit von 3-7 % auf. Dabigatran blockiert reversibel und kompetitiv Thrombin, wodurch die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin unterbunden wird. Durch die gleichzeitige Hemmung von fibringebundenem Thrombin wird auch die thrombininduzierte Plättchenaggregation gehemmt (13). Die Ausscheidung erfolgt zu 80 % renal und zu 20 % über die Leber. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt Stunden. Es besteht keine Beeinflussbarkeit der Aufnahme durch bestimmte Lebensmittel, jedoch wird die Absorption durch die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren und H2-Blockern um % verringert (1). Pradaxa ist in Hartkapseln mit den Dosierungen 110 mg oder 150 mg erhältlich und wird zwei Mal täglich verabreicht. RE-LY ist eine 2009 publizierte Referenzstudie, bei welcher sich PatientInnen mit Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko einer zwei Mal täglichen, verblindeten Gabe von 110 mg bzw. 150 mg versus einer unverblindeten Verabreichung von Warfarin unterzogen. Das mittlere Alter der Probanden betrug 72 Jahre. Das mediane Followup betrug zwei Jahre. Als primärer Endpunkt wurde ein Schlaganfall oder eine systemische Embolie festgelegt. Diesen erreichten in der Warfaringruppe pro Jahr 1,69 % und in den Dabigatrangruppen 1,53 % (110 mg-verabreichung) bzw. 1,11 % (150 mg Gabe). Pro Jahr traten schwere Blutungen bei Probanden der Warfaringruppe zu 3,36 % und in der Dabigatran 150 mg-gruppe zu 3,11 % auf, wo hingegen bei der Verabreichung von Dabigatran 110 mg eine schwere Blutung bei nur 2,71 % auftrat. Intrakranielle und lebensbedrohliche Blutungen wurden im 25

39 Vergleich zur Dabigatrangruppe unter Warfaringabe häufiger beobachtet. Hinsichtlich der gastrointestinalen Verträglichkeit wurden Blutungen unter Dabigatrantherapie häufiger aufgezeichnet als unter Warfaringabe (1). Interaktionen können durch die gleichzeitige Einnahme von NSARs, Amiodaron, Clarithromycin, Rifampicin, Johanniskraut oder anderen blutgerinnungshemmenden Medikamenten auftreten (13). Rifampicin reduziert die Plasmakonzentration von Dabigatran (15). Im Jahr 2015 wurde Idarucizumab von der US Food and Drug Administration als Antidot für Dabigatran anerkannt und wird unter dem Namen Praxbind vertrieben (15, 16). Idarucizumab ist ein monoklonaler Antikörper, welcher Dabigatran mit einer 350fach höheren Affinität als Thrombin bindet. In der klinischen Erststudie hob Idarucizumab bei % der PatientInnen binnen Minuten die Wirkung von Dabigatran auf, da es freies und an Thrombin gebundenes Dabigatran bindet (15, 17) Apixaban (Eliquis ) Der aktivierte Faktor-Xa-Hemmer Apixaban hat eine Bioverfügbarkeit von 50 %. Unter normaler Nierenfunktion geschieht die Elimination zu 27 % renal und zu 73 % hepatisch, die Eliminationshalbwertszeit beträgt zwölf Stunden. Es besteht keine Beeinflussung der Absorption durch Protonenpumpenhemmer und H2-Blocker. Die Eliquis -Filmtabletten sind in den Dosierungen 2,5 mg und 5 mg erhältlich und werden zweimal täglich eingenommen. Eine große Referenzstudie unter dem Namen ARISTOTLE wurde 2011 veröffentlicht. Bei dieser multizentrischen Doppelblindstudie wurden PatientInnen mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko in die Studie eingeschlossen, welche zweimal täglich 5 mg Apixaban erhielten. Dies wurde einer dosisadjustierten Warfaringabe gegenübergestellt. Das mittlere Alter der in die Studie eingeschlossenen Teilnehmer betrug 70 Jahre. Das mediane Follow-up belief sich auf 1,8 Jahre. Der primäre Endpunkt wurde durch einen ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall oder eine systemische Embolie definiert. Das Outcome der Studie zeigte, dass schwerwiegende oder klinisch relevante Blutungen unter Apixabangabe bei 4,07 % und bei Warfaringabe bei 6,01 % pro Jahr auftraten. Auch 26

40 intrakranielle Blutungen wurden bei Einnahme von Apixaban seltener dokumentiert, schwere gastrointestinale Blutungen traten mit einer ähnlichen Fallzahl wie bei Warfarineinnahme auf (1) Rivaroxaban (Xarelto ) Rivaroxaban zählt gleich wie Apixaban zu den direkten Faktor Xa-Inhibitoren mit dem Unterschied, dass die Bioverfügbarkeit von Rivaroxaban stark durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst wird. Wird Rivaroxaban zur Mahlzeit eingenommen, beträgt die Bioverfügbarkeit nahezu 100 %, daher ist dies auch empfohlen. Wird Rivaroxaban nicht zur Mahlzeit eingenommen, beläuft sich die Bioverfügbarkeit auf 66 %. Vom Wirkstoff werden 35 % renal und 65 % hepatisch metabolisiert (1). Der Blutspiegel von Rivaroxaban kann durch eine Hemmung von CYP3A4 erhöht werden (13). Die gleichzeitige Einnahme von H2 Inhibitoren und Protonenpumpenhemmern führt zu einer dezent reduzierten Bioverfügbarkeit, hat jedoch keinen Effekt auf die klinische Wirksamkeit (18). Auch gastrointestinale Unverträglichkeiten wurden bisher nicht dokumentiert. Die Halbwertszeit beträgt bei jüngeren PatientInnen 5-9 Stunden, bei älteren PatientInnen Stunden (1). Xarelto wird als Filmtablette mit den Dosierungen 15 mg bzw. 20 mg angeboten. Bei der großen Referenzstudie ROCKET-AF, welche 2011 publiziert wurde, handelt es sich um eine multizentrische Doppelblindstudie mit PatientInnen. Diese erhielten 20 mg Rivaroxaban einmal täglich verglichen mit dosisadjustierter Warfaringabe. Das mediane Follow-up belief sich auf 707 Tage. Das mittlere Alter der Probanden betrug 73 Jahre. Als primärer Endpunkt wurde ein Schlaganfall oder systemische Embolie festgelegt. Klinisch relevante und schwerwiegende Blutungen traten unter Rivaroxabangabe bei 20,7 % und zu 20,3 % der PatientInnen bei Warfarintherapie auf, intrakranielle Blutungen wurden jedoch bei Rivaroxabangabe seltener verzeichnet (1) Edoxaban (Lixiana ) Neben Rivaroxaban und Apixaban zählt auch Edoxaban zu den direkten Faktor Xa- Inhibitoren. Das unter dem Handelsnamen Lixiana in Österreich zugelassene Präparat beläuft sich auf eine Bioverfügbarkeit von 62 %. Die Hälfte des Wirkstoffes wird renal eliminiert. Der maximale Blutspiegel wird nach ca. ein bis zwei Stunden 27

41 erreicht (19). Die in 46 Ländern stattgefundene, randomisierte Doppelblindstudie ENGAGE-AF verglich Hoch- und Niedrigdosis von Edoxaban (60 mg und 30 mg) mit dosisadjustierter Warfaringabe bei PatientInnen auf Sicherheit und Wirksamkeit und wurde 2013 veröffentlicht. Das mittlere Alter der PatientInnen betrug 72 Jahre. Als primärer Endpunkt wurde ein Schlaganfall oder systemische Embolie festgelegt. Schwere Blutungen, tödliche intrakranielle oder lebensbedrohliche Blutungen traten unter Edoxabangabe wesentlich seltener auf als unter Warfaringabe. In Bezug auf gastrointestinale Blutungen wurden jedoch unter Edoxabantherapie mehr Ereignisse verzeichnet, als bei Warfaringabe (20). Das mediane Follow-up betrug 1022 Tage (19). Wirkungsweise Handelsname max. Konzentration Bioverfügbarkeit Eliminationshalbwertszeit Dosierungen Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban direkter Faktor aktivierter aktivierter Faktor- aktivierter Thrombininhibitor Faktor-Xa- Xa-Inhibitor Faktor-Xa- Inhibitor Inhibitor Pradaxa, Eliquis, Xarelto, Lixiana, Hartkapseln Filmtabletten Filmtabletten Filmtablett en 1,5-2 Stunden 3-4 Stunden 2-4 Stunden 1-2 Stunden 3-7 % 50 % ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme: 66 % zur Mahlzeit: 100 % 62 % h 12 h jüngere Pat.: 5-9 h 9-11 h ältere Pat.: h 110 mg und 2,5 mg und 15 mg und 20 mg 15 mg, mg 5 mg mg und 60 mg 28

42 Einnahme Clearance: nicht renal/renal CYP3A4- Abhängigkeit Referenzstudien Erstzulassung in der EU 2x täglich 2x täglich 1x täglich (20 mg) 1x täglich (60 mg) 20/80 % 73/27 % 65/35 % 50/50 % nein ja (25 %) ja (32 %) ja (< 4 %) RE-LY (2009) ARISTOTLE ROCKET-AF (2011) ENGAGE- (2011) AF (2013) Tabelle 4: Eckdaten der NOAKs [Informationen aus 1, 14, 20 und 21 entnommen] Laut der European Heart Rhythm Association benötigt die Therapie mit neuen oralen Antikoagulantien kein Routinemonitoring. Wenn Änderungen bei den Gerinnungsparametern auftreten, sollte weder die Dosis noch das Dosisintervall, wie man es bisher von Vitamin-K-Antagonisten gewohnt ist, verändert werden. Dennoch ist in Notfallsituationen wie starke Blutung, Verdacht auf Überdosierung oder potentielle Medikamenteninteraktionen eine Beurteilung der Gerinnungsparameter unumgänglich. Bei diesen PatientInnen ist der Zeitpunkt der Verabreichung der letzten Tablette in Relation zur Blutabnahme zu setzen. Die maximale Blutgerinnungshemmung wird bei NOAK-Einnahme bei maximalem Plasmaspiegel auftreten, also ca. drei Stunden nach der letzten Einnahme und wird folglich einen größeren Effekt auf die Blutgerinnung ausüben als eine Blutprobe die am Tiefstpunkt der NOAK-Konzentration untersucht wird. Darüber hinaus muss die Eliminationshalbwertszeit abgeschätzt werden, welche bei älteren PatientInnen oder PatientInnen mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sein kann (18). Die aptt kann zur qualitativen Beurteilung des Vorliegens von Dabigatran herangezogen werden, der Quick-Wert gibt Auskunft über das Vorhandensein von 29

43 Rivaroxaban. Die meisten Quick-Tests sind nicht sensitiv auf Apixaban; für Edoxaban liegt zu wenig Information vor. Quantitative Tests zur Messung von direkten Thrombininhibitoren und Faktor-Xa-Inhibitoren existieren, deren Verfügbarkeit ist jedoch von Klinik zu Klinik unterschiedlich. Eine INR-Wert- Bestimmung ist jedoch für kein NOAK aussagekräftig (18) Beurteilung Beurteilung von direkten Thrombininhibitoren Wie schon erwähnt kann die aptt zur qualitativen Beurteilung des Dabigatranlevels und der Dabigatranaktivität herangezogen werden. Die Beziehung zwischen Dabigatraneinnahme und aptt ist kurvenförmig. Bei Dauertherapie mit Dabigatran wird ein doppelt so hoher Peak erwartet, welcher zwölf Stunden nach der letzten Einnahme noch immer um das eineinhalbfache vergrößert ist, verglichen mit PatientInnen ohne NOAK-Therapie. Folglich resultiert eine erhöhte Blutungsgefahr. Eine Möglichkeit, die Aktivität von direkten Thrombininhibitoren zu messen, ist die Ecarin-Clotting-Time. Die speziell auf Dabigatran kalibrierte Weiterentwicklung, der Ecarin Chromgenic Assay, zeigt eine lineare Beziehung zur Dabigatrankonzentration. Die Thrombinzeit reagiert sehr sensitiv auf das Vorhandensein von Dabigatran, wobei beim Auftreten einer normalen Thrombinzeit sogar geringe Mengen an Dabigatran ausgeschlossen werden können. Dennoch ist ein Heranziehen der Thrombinzeit als quantitative Messmethode der Plasmakonzentration von Dabigatran im klinischen Alltag nicht geeignet (18) Beurteilung von Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban beeinflussen den Quick-Wert und die aptt, wobei letztere durch verschiedene Faktoren (schwache Verlängerung, paradoxes Testergebnis bei niedrigen Konzentrationen, Varianz der verschiedenen Proben) nicht für eine aussagekräftige Beurteilung der Faktor-Xa-Inhibition herangezogen werden kann. Faktor-Xa-Inhibitoren verursachen eine konzentrationsabhängige Verlängerung des Quick-Wertes, welche jedoch von eingenommenen Faktor-Xa- Inhibitor und Reagenz abhängig ist. Darüber hinaus ist der Quick-Wert nicht spezifisch und kann durch eine Vielzahl an Faktoren beeinflusst werden. Für die Beurteilung des gerinnungshemmenden Effekts von Apixaban und Edoxaban ist der 30

44 Quick-Wert nicht aussagekräftig, für Rivaroxaban bietet er trotz der Sensitivität der unterschiedlichen Reagenzien quantitative Informationen zur Gerinnungshemmung an (18) Medikamenteninteraktion Bei der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten müssen unzählige Lebensmittel- und Medikamenteninteraktionen bedacht werden. Diese fallen bei der Therapie mit direkten oralen Antikoagulantien zwar geringer aus, trotzdem muss die pharmakokinetische Wirkung auf Begleitmedikation und vorhandene Begleiterkrankungen beachtet werden (18). Allen NOAKs ist gleich, dass nach der Aufnahme über den Darm eine Resekretion über den P-Glykoproteintransporter (P-gp) erfolgt. Außerdem ist der P-gp- Transporter auch an der renalen Clearance beteiligt: aus der kompetitiven Hemmung dieses Transporters resultiert also ein erhöhtes Plasmalevel. Viele Medikamente, welche PatientInnen mit Vorhofflimmern einnehmen, sind P-gp- Inhibitoren (18). Das dem Cytochrom P450-System angehörende CYP3A4 Isoenzym spielt eine große Rolle bei der hepatischen Elimination von Rivaroxaban und Apixaban. Medikamente, welche CYP3A4 stark hemmen oder beeinflussen, üben demnach einen Effekt auf die Plasmakonzentration aus. Da die nicht-renale Elimination von Apixaban vielfältig ist und bestenfalls ein geringer Anteil durch CYP3A4 beeinflusst wird, ist die Interaktion bei Apixaban zu vernachlässigen. Die Arzneimittelfachinformation für Apixaban rät dennoch von einer Kombination von Apixaban mit starken CYP3A4-Hemmern und starken P-gp-Hemmern ab. Umgekehrt kann der Apixabanspiegel durch Medikamente, welche in Kombination den P-gp und die CYP3A4 stark anregen dadurch äußerst reduziert werden. Da CYP3A4 beim Abbau von Edoxaban nur zu vier Prozent eine Rolle spielt, kann eine Interaktion auch bei starken CYP3A4-Inhibitoren vernachlässigt werden. Die Bioverfügbarkeit von Dabigatran ist um ein Vielfaches geringer als von anderen NOAKs, daher können auch geringe Schwankungen bei der Aufnahme die Plasmakonzentration stärker beeinflussen (18). 31

45 Die Kombination von NOAKs mit Plättchenaggregationshemmern, anderen Antikoagulantien oder nicht steroidalen Antirheumatika führt zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Vorliegende Daten ergaben eine Erhöhung des Blutungsrisikos bei gleichzeitiger Einnahme von NOAKs und Plättchenaggregationshemmern um mindestens 60 % (18) Nichteinhalten von Dosisintervall oder Dosierung Wird vergessen eine Dosis einzunehmen, so kann diese bis 50 % nach Dosisintervall noch nachverabreicht werden. Demzufolge kann bei zweimal täglicher Einnahme, also alle zwölf Stunden, eine vergessene Dosis bis zu sechs Stunden nach geplanter Einnahme erfolgen. Bei PatientInnen mit einmal täglicher Einnahme kann die vergessene NOAK-Dosis bis zu zwölf Stunden nach vorgesehener Einnahme geschehen. Sind diese Zeitintervalle ebenfalls verstrichen, so wird die vergessene Dosis ausgelassen, jedoch sollte die nächste Einnahme planmäßig erfolgen. Wird eine Dosis versehentlich doppelt eingenommen, kann bei PatientInnen mit zweimal täglicher Einnahme auf die nächste Dosis verzichtet werden. Die nächste Einnahme erfolgt also in 24 Stunden. Für PatientInnen mit einmal täglicher Einnahme und versehentlicher Doppeldosis gilt, die Einnahme der nächsten NOAK-Dosis wie gewohnt weiterzuführen, ohne auf eine Dosis zu verzichten (18). 32

46 3 METHODIK Nach Fertigstellung des Konzeptformulars und dem Setzen einzelner Meilensteine wurde das eingereichte Thema sowohl vom Studienrektor als auch der Prüfungsabteilung der Medizinischen Universität Graz genehmigt. Anschließend erfolgte eine umfangreiche Literaturrecherche sowohl englisch- als auch deutschsprachig relevanter Literatur. Die Literaturbeschaffung erfolgte großteils durch Entlehnung fachrelevanter Bücher aus der Bibliothek der Medizinischen Universität Graz. Vieles konnte aus bereits zu einem früheren Zeitpunkt erworbenen Büchern entnommen werden. Um auf aktuelle Studien und Daten zugreifen zu können, wurde die medizinische Fachdatenbank PubMed genutzt. Im Speziellen wurden dabei nachfolgende Stichworte verwendet: NOAK, DOAK, direct oral anticoagulants, dentoalveolar surgery, non-vitamin K antagonist anticoagulants, dental extraction, new anticoagulants, dentistry, dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban. Des Weiteren wurden diverse Fortbildungsveranstaltungen zum Thema Neue Orale Antikoagulantien besucht. Auch fand die Kontaktaufnahme mit den einzelnen Pharmafirmen, mit der Bitte Informationsmaterial und Daten bezüglich des Vorgehens in der Zahnmedizin zur Verfügung zu stellen, statt. Nach Sichtung des gesamten Literaturmaterials wurde mit dem Verfassen der Arbeit begonnen. Um die einzelnen Studien besser miteinander in Vergleich zu setzen, wurde am Ende eine Tabelle erstellt, welche die Eckdaten und einzelne Vorgehensweisen der verschiedenen Arbeiten enthält. 33

47 4 ERGEBNISSE 4.1 Elektive zahnärztliche Eingriffe unter NOAK-Therapie Sehr häufig benötigen antikoagulierte PatientInnen einen dentoalveolären Eingriff, vor allem Extraktionen. Während der RE-LY-Studie benötigten 460 PatientInnen, also 2,5 % der Studienteilnehmer, einen dentalen Eingriff. 455 dieser Eingriffe waren elektiv, fünf davon Notfälle. Es wurde bei einer Gegenüberstellung der Warfaringruppe und der Dabigatrangruppe kein Unterschied im Behandlungserfolg bemerkt, wohl aber ein Unterschied betreffend das Blutungsrisiko, im Vergleich der elektiven Eingriffe mit den Notfallsituationen. Nach einer Extraktion liegt das Risiko einer Blutung bei PatientInnen ohne orale Antikoagulation bei zirka 1 % und steigt unter Einnahme von oraler Antikoagulation auf 4-9 % (21). Im Jahr 2017 veröffentlichten Yagyuu et al. eine Studie mit dem Titel Risks of postextraction bleeding after receiving direct oral anticoagulants or warfarin: a retrospective cohort study. Zwischen April 2013 und April 2015 wurden bei 543 PatientInnen in 634 Eingriffen insgesamt 1196 einfache Zahnextraktionen durchgeführt. Davon war bei 72 Extraktionen ein NOAK beteiligt, 100 Extraktionen wurden unter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten durchgeführt und bei 1024 Extraktionen war keine Antikoagulation involviert. Als primärer Endpunkt wurde das Auftreten von postoperativen Blutungsereignissen innerhalb von 30 Minuten bis zu sieben Tagen nach der Extraktion festgelegt, welche nicht durch das Aufbeißen auf einen Gazetupfer behoben werden konnten. Das Vorkommen einer postoperativen Blutung pro Zahn lag unter NOAK-Therapie bei 10,4 %, bei VKA bei 12,0 % und bei PatientInnen ohne Antikoagulation bei 0,9 %. Das Vorkommen von postoperativen Blutungen pro Eingriff lag unter NOAK-Therapie bei 9,7 %, unter VKA bei 10,0 % und ohne Antikoagulation bei 1,1 %. Das Risiko einer postoperativen Blutung war demnach bei Extraktionen unter NOAK-Einnahme und VKA gleich (16). Ebenfalls 2017 erschien von Caliskan et al. eine Studie mit dem Titel Is it necessary to alter anticoagulation therapy for tooth extraction in patients taking direct oral anticoagulants?. Primäres Ziel der Studie war es, einen Vergleich zwischen postoperativen Blutungen nach Einzelzahnextraktionen unter Einnahme von VKAs 34

48 und NOAKs herzustellen. Das PatientInnenkollektiv, bestehend aus 84 PatientInnen, wurde in vier Gruppen eingeteilt: 17 PatientInnen nahmen direkte Thrombininhibitoren, 21 PatientInnen Faktor-Xa-Inhibitoren, 22 PatientInnen Warfarin und 24 PatientInnen nahmen keine Antikoagulation ein. Die Extraktionen wurden alle so atraumatisch wie möglich mit Beinschen Hebel und Zange vom selben Chirurgen durchgeführt. Ein Aufbisstupfer wurde für 20 Minuten appliziert. Danach wurde oxidierte Zellulose in die Extraktionsalveole eingebracht und eine Naht gesetzt. Postoperative Blutungsereignisse wurden in bis zum zweiten postoperativen Tag und bis zum siebenten postoperativen Tag auftretend unterteilt. Außerdem erfolgte eine weitere Klassifizierung der Blutungsereignisse in leicht, mittel und schwer, wobei leichte Blutungen mittels Tupfer und mittlere Blutungen mittels Hämostyptika kontrolliert wurden. Schwere Blutungen erforderten die Aufnahme in ein Krankenhaus (22). Die Blutungsereignisse wurden zur besseren Übersicht in nachfolgender Tabelle zusammengefasst. Anzahl der Blutungsereignisse Blutungsereignisse PatientInnen bis zum zweiten bis zum siebenten postoperativen Tag postoperativen Tag direkte 17 11,8 % - Thrombininhibitoren Faktor-Xa-Inhibitor % 4,8 % Warfarin 22 54,6 % 13,6 % Kontrollgruppe Tabelle 5: Blutungsereignisse [Informationen aus 22 entnommen] Patel et al. beschreiben in ihrer im Februar 2017 veröffentlichten Studie Managing direct oral anticoagulants in patients undergoing dentoalveolar surgery ihre Erfahrungen mit NOAKs zwischen November 2012 und Mai Bei 82 PatientInnen fanden 111 oralchirurgische Eingriffe statt, die meisten davon Extraktionen. Da am Beginn der Studie zu wenig über die Handhabung von NOAK- PatientInnen unter zahnärztlichen Eingriffen bekannt war, wurde für die detaillierte Planung des Eingriffes Einblick in die Krankengeschichte der PatientInnen genommen. Außerdem wurde die Indikation der NOAK-Einnahme, das eventuelle 35

49 Blutungsrisiko bei geplantem Eingriff und das Risiko eines thromboembolischen Geschehens bei Auslassen einer Dosis evaluiert. Weiters wurde vor dem Eingriff eine Anti-Xa-Bestimmung bzw. Ecarin Chromgenic Assay durchgeführt. Wichtige Details bei der Planung waren a. wann der Patient im Normalfall das Medikament einnimmt b. zu welcher Zeit der Eingriff durchgeführt wird c. wie viele Stunden nach Eingriff die NOAK-Einnahme wieder fortgeführt werden sollte Für jeden Patient/jede Patientin wurde ein individueller Plan erstellt, ob die NOAK- Dosis wie gewohnt eingenommen, ausgelassen oder der Einnahmezeitpunkt verändert werden sollte (21). Im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten erreichen NOAKs schnell das maximale Wirkungsspektrum und sind genauso schnell auch wieder abgebaut, was eine Planung vor dem Eingriff erschweren kann. Nimmt der Patient eine NOAK-Dosis innerhalb von vier Stunden vor dem geplanten Eingriff ein, so ist die gerinnungshemmende Aktivität unmittelbar nach dem Eingriff erhöht. Folglich kann dies zu einem gesteigerten Blutungsrisiko führen, wenn die maximale Plasmakonzentration binnen dieser vier Stunden erreicht wird (21). Patel et al. verordneten bei 68 PatientInnen die Einnahme wie gewohnt fortzuführen. Bei 26 PatientInnen wurde angeordnet die NOAK-Dosis vor dem Eingriff auszulassen. Bei fünf PatientInnen wurde die NOAK-Dosis jeweils vor und nach dem Eingriff ausgesetzt und bei weiteren drei PatientInnen wurde eine Einzeldosis nach dem Eingriff nicht eingenommen. Außerdem wurden acht PatientInnen dazu angehalten, den Einnahmezeitpunkt der Abenddosis nach hinten zu verschieben und ein Patient musste die Einnahme für zwei Tage vor dem Eingriff aussetzen und am selben Tag nach dem Eingriff die Einnahme wie gewohnt weiterführen. Zu Studienbeginn war das primäre Ziel, die Medikamentenexposition beim Eingriff möglichst gering zu halten, weshalb häufig die Empfehlung ausgesprochen wurde, die Medikation auszusetzen. Im Verlauf der Studie wurde jedoch immer seltener diese Empfehlung ausgesprochen, da dieser konservative Ansatz bei niedrigem Blutungsrisiko nicht indiziert ist. Es wurde lediglich der Eingriffszeitpunkt angepasst. Zwischen der letzten Einnahme und dem Eingriff vergingen zwischen acht und 20 36

50 Stunden. Alle PatientInnen wurden eine Woche nach Eingriff telefonisch kontaktiert um zu erläutern, ob es postoperative Blutungsereignisse gab. Persistierende Blutungen folgten auf 15 Eingriffe (21). Die Ergebnisse sind in nachfolgendem Diagramm zusammengefasst. Abbildung 7: Postoperative Blutungsereignisse [Informationen aus 21 entnommen] Im November 2016 wurde von Mauprivez et al. die Studie Management of dental extraction in patients undergoing anticoagulant oral direct treatment: a pilot study veröffentlicht. Dabei stand ebenfalls das Auftreten von postoperativen Blutungen bei PatientInnen unter NOAK-Einnahme und VKA-Einnahme ohne Absetzen der Antikoagulation im Fokus. Weiters wurden Risikofaktoren evaluiert, welche Einfluss auf postoperative Blutungen unter NOAK-Therapie ausüben. Generell werden zahnärztliche Eingriffe mit geringem Blutungsrisiko assoziiert. Die Häufigkeit der postoperativen Blutungen liegt bei einfachen Extraktionen und operativen Zahnentfernungen bei PatientInnen ohne orale Antikoagulation unter einem Prozent. Bei PatientInnen mit VKA und einem INR im therapeutischen Bereich beträgt das postoperative Blutungsrisiko unter sieben Prozent. Die oralen Eingriffsgebiete sind schnell zugänglich und können im Fall einer Blutung meistens mittels lokaler hämostyptischer Maßnahmen problemlos behoben werden. Das Risiko einer schwerwiegenden Blutung, welche nicht mit lokalen blutstillenden Maßnahmen in Griff zu bekommen ist, liegt bei 0,6 Prozent. In der Literatur wurden bisher keine zum Tode führenden Blutungen nach zahnärztlichen Eingriffen beschrieben. Wird im Gegenzug das Absetzen von oraler Antikoagulation vor 37

51 zahnärztlichen Eingriffen betrachtet, liegt das Risiko eines thromboembolischen Geschehens ebenfalls sehr niedrig, bei 0,8 %. Aktuelle Richtlinien sehen keinen Bedarf im Absetzen der oralen Antikoagulation bei zahnärztlichen Eingriffen vor (23). Mauprivez et al. schlossen in die von Jänner 2014 bis Dezember 2015 laufende prospektive Studie 31 PatientInnen mit NOAKs und 20 PatientInnen mit VKAs ein. Alle Extraktionen wurden ohne Absetzen oder Modifikation der oralen Antikoagulation durchgeführt. Die Eingriffe wurden ambulant, frühmorgens und unter Lokalanästhesie ohne Vasokonstriktion durchgeführt. Primäre Hämostase wurde durch das Einbringen eines Gelatineschwämmchens und nicht-resorbierbare Nähte erreicht. Nach den Eingriffen wurden die PatientInnen dazu angehalten, zehn Minuten auf einen sterilen Gazetupfer zu beißen. Nach zehn Minuten wurde kontrolliert, ob Hämostase erfolgte. Die PatientInnen wurden dazu aufgefordert weitere zehn Minuten auf einen sterilen Gazetupfer zu beißen. Bei völliger Hämostase wurde die externe Applikation eines Eisbeutels für sechs bis acht Stunden post operationem angeordnet. Um postoperativen Blutungen vorzubeugen, wurden die PatientInnen instruiert, dreimal täglich für sieben Tage mit Tranexamsäure zu spülen. Ein postoperatives Blutungsereignis wurde definiert als Blutung, welche nicht mittels lokaler hämostyptischer Maßnahmen und Applikation eines Aufbisstupfers für mindestens 20 Minuten gestillt werden konnte. Das Blutungsrisiko wurde vom Tag des Eingriffes bis zu einer Woche nach Extraktion mit einem von den Patienten selbst verwalteten Fragebogen beobachtet. Die Nahtentfernung und Evaluation der Fragebögen erfolgte nach sieben Tagen. Alle postoperativen Blutungsereignisse und die Anzahl der PatientInnen mit postoperativen Blutungsereignissen wurden erfasst. Auch der Zeitpunkt der postoperativen Blutung (unter 24 Stunden, zwischen 24 und 48 Stunden, zwischen 48 und 72 Stunden, über 72 Stunden, unter sieben Tagen), die Blutungsintensität (leicht, mittel, schwer) und das Management der Blutung wurden dokumentiert. Die Gruppe, welche NOAKs verabreicht bekam, verzeichnete bei fünf PatientInnen insgesamt sieben Blutungsereignisse, die Kontrollgruppe verzeichnete bei vier PatientInnen insgesamt fünf Blutungsereignisse. Davon wurden elf Blutungen mit lokalen hämostyptischen Maßnahmen zum Stillstand gebracht. Eine Blutung wurde 38

52 mittels Wundrevision, Fibrinkleber und neuer Naht gehandhabt. Alle Blutungsereignisse traten innerhalb dreier postoperativer Tage auf (23). Ferner wurden Risikofaktoren evaluiert, welche Einfluss auf postoperative Blutungen unter NOAK-Therapie ausüben. Dazu zählen Charakteristika wie Alter, Geschlecht, Nikotinabusus, Gewicht, Art der Antikoagulation, Anzahl der extrahierten Zähne, Dauer des Eingriffes und Entzündungsanzeichen. Als Entzündungsanzeichen wurden Pusentleerung, Schwellung und Rötung um den zu extrahierenden Zahn oder starke vertikale Klopfdolenz definiert. Zusätzlich vermerkte Faktoren sind Diabetes mellitus, die Hämostase beeinflussende Zusatzmedikationen, die Zeit der letzen NOAK-Einnahme vor dem Eingriff sowie aptt und Prothrombinzeit. Ein vermehrter Zusammenhang wurde zwischen der Einnahme von Dabigatran und Blutung bemerkt, da zwei von neun PatientInnen (22,22 %) Blutungskomplikationen aufwiesen. Bei den 22 PatientInnen, welche direkte Faktor-Xa-Inhibitoren zu sich nahmen, ereignete sich bei drei PatientInnen (13,63 %) eine Blutung. Bei diesen drei PatientInnen erfolgte der Eingriff jedoch innerhalb von vier Stunden nach der letzten Dosiseinnahme (23). Nur wenige Studien beschäftigten sich bis heute mit dem perioperativen Management bei NOAK-Einnahme. Einige Autoren empfehlen die NOAK-Dosis vor invasiven zahnärztlichen Eingriffen auszulassen, wobei die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff erfolgt und die erneute Einnahme einen Tag nach dem Eingriff wie gewohnt fortgeführt wird. Diese Empfehlung ergibt sich aus dem pharmakologischen Profil der NOAKs. Andere Autoren wiederum sehen keine Notwendigkeit die NOAK-Therapie zu unterbrechen, da das Blutungsrisiko für zahnärztliche Eingriffe ohnehin relativ gering ist. Dieser Ansatz wird auch durch sich in Phase III befindlichen klinischen Studien unterstützt. Dabei war die Häufigkeit der Blutungsereignisse bei PatientInnen, welche NOAKs einnahmen, gleich oder sogar geringer als bei PatientInnen unter Warfarin- oder Enoxaparintherapie. Zahnextraktionen oder kleine oralchirurgische Eingriffe sind daher in gleicher Weise zu behandeln wie PatientInnen unter VKA-Therapie und einem INR von unter drei. Das Blutungsrisiko kann mittels lokaler blutstillender Maßnahmen geringgehalten werden. Zahnärztliche Extraktionen können also bei Fortführung der Medikation und Anwendung von hämostyptischer Maßnahmen unbedenklich durchgeführt werden. 39

53 Zur Blutstillung sind verschiedenste hämostatische Agenzien in Gebrauch, ohne nennenswerte Unterschiede in der Effizienz zu bemerken: ob Gelatineschwämmchen, Fibrinkleber oder Tranexamsäure zu den Hauptfaktoren der lokalen Blutstillung zählen Naht und mechanische Kompression mit Gazetupfer für mindestens zehn Minuten (23). Auch Gomez-Moreno et al. evaluierten in der 2016 veröffentlichten Studie Dental implant surgery in patients in treatment with the anticoagulant oral rivaroxaban das postoperative Blutungsrisiko nach Implantation bei PatientInnen unter Rivaroxabaneinnahme, ohne die Einnahme zu unterbrechen oder die Dosis zu modifizieren. 57 PatientInnen, darunter 18 PatientInnen mit Rivaroxaban als Dauertherapie und 39 gesunde PatientInnen, wurden Implantate in unterschiedlichster Position gesetzt. Das Operationsgebiet wurde mit nichtresorbierbaren Nähten versorgt. Außerdem wurden mit 5%iger Tranexamsäure getränkte Aufbisstupfer für Minuten postoperativ appliziert. Bei einem PatientInnen unter Rivaroxabantherapie und zwei PatientInnen der Vergleichsgruppe traten postoperative Blutungen auf, welche jedoch mit in Tranexamsäure getränkten Tupfern behoben werden konnten (24). In einer weiteren Studie Dental implant surgery in patients in treatment by dabigatran von Gomez-Moreno et al. wurde analog zur vorher genannten Studie das Blutungsrisiko bei Implantation unter Dabigatrantherapie evaluiert. 71 PatientInnen, 29 davon mit zwei Mal täglicher 150 mg Dabigatraneinnahme und 42 gesunde PatientInnen, wurden in unterschiedlichster Position Implantate gesetzt. In der Dabigatrangruppe wurden die Implantate zwölf Stunden nach der letzten Einnahme gesetzt. Nicht-resorbierbares Nahtmaterial und mit 5%iger Tranexamsäure getränkte Aufbisstupfer wurden zur primären Blutstillung verwendet. Die Patenten wurden dazu angehalten acht Stunden nach dem Eingriff die täglich gewohnte Einnahme fortzuführen. Postoperative Blutungsereignisse wurden bei zwei PatientInnen der Dabigatrangruppe und zwei PatientInnen der Kontrollgruppe vermerkt, wobei die Blutungen mittels tranexamsäuregetränkten Aufbisstupfern behoben werden konnten (25). 40

54 Laut European Heart Rhythm Association können geplante Eingriffe, welche kein Risiko für eine klinisch relevante Blutung mit sich bringen, bei zusätzlichen adäquaten hämostyptischen Maßnahmen bei minimaler Plasmakonzentration des Wirkstoffes durchgeführt werden, also 12 oder 24 Stunden nach der letzten Einnahme, davon abhängig ob der Patient das verschriebene NOAK einmal oder zweimal täglich einnimmt. Zu diesen Eingriffen zählen zahnärztliche Eingriffe wie die Extraktion von ein bis drei Zähnen, parodontalchirurgische Eingriffe, Abszessinzisionen und Implantation. Bei maximaler Plasmakonzentration sollten Eingriffe vermieden werden. Dennoch scheint es praktikabler zu sein, den Eingriff Stunden nach der letzten Einnahme zu planen und die NOAK-Einnahme sechs Stunden nach Eingriff fortzuführen. Außerdem wird für zahnärztliche Interventionen eine 5%ige Tranexamsäuremundspülung viermal täglich für die ersten fünf Tage empfohlen (18). Das Risiko eines thromboembolischen Geschehens, welches durch kurzes Pausieren der NOAK-Medikation gegeben ist, wird als extrem gering eingestuft. Obwohl auch das Risiko einer Blutung bei Nichtabsetzen der NOAK-Therapie als gering eingestuft wird, hängt dieses jedoch von der Art des Eingriffes und den einzelnen PatientInnen ab (26). Im August 2015 wurde von einer Arbeitsgruppe des Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme ein Leitfaden mit dem Titel Management of Dental Patients Taking Anticoagulants or Antiplatelet Drugs herausgegeben. Dabei werden PatientInnen in Blutung unwahrscheinlich, geringes Risiko und hohes Risiko eingeteilt (siehe Anhang Postoperative bleeding risks for dental procedures ). Für PatientInnen in der Kategorie geringes Risiko wird empfohlen, den Eingriff ohne jegliches Pausieren der Antikoagulation durchzuführen. Für PatientInnen, die in der Kategorie hohes Risiko eingestuft wurden, lautet die Empfehlung dahingehend, bei zweimal täglicher Verabreichung (Apixaban, Dabigatran) die morgendliche Dosis nicht einzunehmen. Werden Antikoagulantien nur einmal täglich morgens zu sich genommen (Rivaroxaban), ist die Einnahme nach hinten zu verschieben. Bei der einmaligen Rivaroxabaneinnahme am Abend besteht keine Notwendigkeit den Zeitpunkt zu ändern. Die weitere Einnahme von NOAKs sollte sowohl in der Blutungskategorie geringes Risiko als auch hohes 41

55 Risiko frühestens vier Stunden nach Hämostase fortgeführt werden. Danach kann die Einnahme wie gewohnt fortgesetzt werden (26). Generell wird empfohlen elektive Eingriffe in der Früh zu terminisieren, um im Falle eines Blutungsereignisses handeln zu können das geplante Eingriffsgebiet zu beschränkten; subgingivales Scaling auf 3 Zähne zu reduzieren, danach Blutungsevaluation, Einzelzahnextraktionen anstatt Serienextraktion der Gebrauch von lokalen hämostyptischen Maßnahmen und einem primären Wundverschluss (26) Die Anzahl der PatientInnen, die mit neuen oralen Antikoagulantien therapiert werden, hat in den letzten Jahren kontinuierlich zugenommen. Eine Literaturarbeit wurde von Curto et al. unter dem Namen Dental management of patients taking novel oral anticoagulants (NOAs): Dabigatran im Jahr 2017 veröffentlicht. Darin beschreiben Curto et al., dass der Entschluss, ob die orale Antikoagulation abzusetzen ist, immer vom geplanten Eingriff und dem damit assoziierten Blutungsrisiko und der Nierenfunktion abhängig ist. Im Speziellen bei Dabigatran und PatientInnen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist das Blutungsrisiko massiv erhöht, da rund 80 % von Dabigatran über die Niere ausgeschieden wird. Bei Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko (einfache Extraktionen, parodontalchirurgische Eingriffe mit geringem Blutungsrisiko und oralchirurgische Eingriffe welche nicht länger als 45 Minuten dauern) ist ein temporäres Absetzen von Dabigatran nicht notwendig. Bei Eingriffen mit mittlerem oder hohem Blutungsrisiko (mehr als drei Extraktionen, oralchirurgische Eingriffe welche länger als 45 Minuten dauern) sollte Dabigatran abgesetzt und durch subkutane Heparininjektionen ersetzt werden (15). 42

56 Richtlinie, zu welchem Zeitpunkt Dabigatran abgesetzt werden sollte Nierenfunktion (ClCr mittleres hohes Blutungsrisiko ml/min) Blutungsrisiko > 80 1 Tag präoperativ 2 Tage präoperativ Tage präoperativ 3 Tage präoperativ > 48 Stunden 4 Tage präoperativ < Tage präoperativ 5 Tage präoperativ Tabelle 6: Management unter Dabigatran [modifiziert nach 15] Die Wiedereinnahme der oralen Antikoagulation sollte sobald wie möglich gestartet werden. Bei zahnärztlichen Eingriffen mit mittlerem oder hohem Blutungsrisiko kann Dabigatran nach 24 bis 48 Stunden postoperativ wiedereingenommen werden. Um Nachblutungen vorzubeugen müssen lokale hämostyptische Maßnahmen wie Naht, Gelatineschwämmchen oder Mundspülungen mit Tranexamsäure gemacht werden. Im Falle einer Nachblutung sollte als erster Schritt Dabigatran abgesetzt werden und danach individuell je nach Schwere der Nachblutung gehandelt werden: bei milder Blutung ist es ausreichend Dabigatran temporär abzusetzen und lokale hämostyptische Maßnahmen zu applizieren (15). In Managing patients taking edoxaban in dentistry teilen Curto et al. die Eingriffe in solche mit niedrigem Blutungsrisiko und erhöhtem Blutungsrisiko ein. Zu Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko zählen, wie schon in Dental management of patients taking novel oral anticoagulants (NOAs): Dabigatran erwähnt, einfache Extraktionen, parodontalchirurgische Eingriffe mit geringem Blutungsrisiko und oralchirurgische Eingriffe, welche nicht länger als 45 Minuten dauern. Auch bei Edoxaban ist ein temporäres Absetzen in dieser Gruppe nicht notwendig. Eingriffe mit normalem oder erhöhtem Blutungsrisiko bedingen die temporäre Unterbrechung der Edoxabaneinnahme. Da jedoch zurzeit zu wenig wissenschaftliche Arbeiten über das Weglassen von Edoxaban vor zahnärztlichen Eingriffen vorliegen, muss bei jedem Patienten individuell der letzte Einnahmezeitpunkt abhängig von Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Edoxaban und Nierenfunktion des Patienten/der Patientin festgelegt werden, (27). 43

57 Richtlinie, zu welchem Zeitpunkt Edoxaban abgesetzt werden sollte Nierenfunktion (ClCr ml/min) geringes Blutungsrisiko mittleres und hohes Blutungsrisiko > h präoperativ 48 h präoperativ h präoperativ 96 h präoperativ Tabelle 7: Management unter Edoxaban [modifiziert nach 27] Der Zeitpunkt der oralen Einnahme von Antikoagulation ist abhängig von der Hämostase des Patienten/der Patientin und dem Blutungsrisiko des Eingriffes: bei normalem oder erhöhtem Blutungsrisiko kann die Einnahme jedoch nach zwölf bis 14 Stunden postoperativ wieder fortgeführt werden. Im Falle einer Nachblutung muss individuell gehandelt werden, bei leichter Blutung sind jedoch lokale hämostyptische Maßnahmen wie Naht, Gelatineschwämmchen oder Mundspülungen mit Tranexamsäure ausreichend (27). In einer anderen Literaturarbeit widmeten sich Curto et al. Implications of apixaban for dental treatment. Sie teilten das Blutungsrisiko erneut in niedrig, mittel oder hoch ein. Bei invasiven zahnärztlichen Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko besteht keine Notwendigkeit, Apixaban, mit Außnahme der Dosis am geplanten Eingriffstag, auszusetzen. Der Eingriff sollte zwölf Stunden nach der letzten Verabreichung erfolgen. Bei mittlerem Blutungsrisiko sollte Apixaban mindestens 24 Stunden, bei hohem Blutungsrisiko 48 Stunden vor dem Eingriff ausgesetzt werden. Bei PatientInnen mit eingeschränkter Nierenfunktion muss dieser Zeitraum sogar verlängert werden, die Überbrückung mit niedermolekularem Heparin ist jedoch nicht indiziert. Bei niedrigem Blutungsrisiko kann die Apixabaneinnahme am Folgetag wiederaufgenommen werden (28). 44

58 Richtlinie, zu welchem Zeitpunkt Apixaban abgesetzt werden sollte Nierenfunktion (ClCr geringes mittleres und hohes ml/min) Blutungsrisiko Blutungsrisiko > h präoperativ 48 h präoperativ h präoperativ h präoperativ Tabelle 8: Management unter Apixaban [modifiziert nach 28] Auch Lanau et al. halten in Direct oral anticoagulants and its implications in dentistry. A review of literature die Überbrückung mit Heparin für kontraindiziert, da genau diese Umstellung der Antikoagulation einen Anstieg der postoperativen Blutungen bedingt. Das Weglassen einige Stunden von dem Eingriff scheint eine sichere Herangehensweise zu sein, da das Risiko eines thromboembolischen Geschehens nicht erhöht ist. Aber auch im Falle von Nichtweglassen der Antikoagulation ist eine Blutung mit konventionellen Mitteln in den Griff zu bekommen (29). Der im Jahr 2017 von Kim et al. veröffentlichte Fallbericht mit dem Titel Delayed bleeding after implant surgery in patients taking novel oral anticoagulants: a case report berichtet über einen 74 jährigen männlichen Patienten, welcher an der Abteilung für Zahnmedizin des University College of Dentistry in Yonsei (Seoul) vorstellig wurde. Die Implantation zweier Implantate Regio 26 und 27 wurde geplant. Bei dem Patienten wurde zwei Monate zuvor die Therapie mit Rivaroxaban eingeleitet. Die Medikation wurde einen Tag vor der Operation in der Früh abgesetzt. Zur Lokalanästhesie wurde Lidocain mit 1: Adrenalinzusatz verwendet. Die Implantation verlief ohne Zwischenfälle, das Operationsgebiet wurde primär vernäht, ein Aufbisstupfer wurde appliziert und der Patient wurde nach Blutungskontrolle am selben Tag nach Hause entlassen. Ein Kontrolltermin wurde für den nächsten Tag vereinbart: da jegliche Anzeichen von Infektion oder persistierender Blutung fehlten, wurde der Patient dazu instruiert die Einnahme von Rivaroxaban wie gewohnt fortzuführen. Am sechsten postoperativen Tag suchte der Patient um vier Uhr morgens die zahnärztliche Notaufnahme auf, da die 45

59 Operationswunde spontan blutete. Druck wurde mittels Gazetupfer für ca. eine Stunde appliziert, danach wurde der Patient nach Hause entlassen, da die Blutung zu stehen schien. Am selben Tag besuchte der Patient jedoch um 17 Uhr erneut die Notaufnahme, da es wieder aus der Operationswunde blutete. Oxidierte Zellulose wurde ins Blutungsareal eingebracht. Nach einer Stunde war die Blutung gestillt, jedoch wurde, da das Risiko einer Nachblutung nicht ausgeschlossen werden konnte, Rivaroxaban für einen weiteren Tag abgesetzt. Am siebenten postoperativen Tag wurde der Patient um ein Uhr früh erneut in der zahnärztlichen Notaufnahme vorstellig, da er abermals eine Sickerblutung bemerkte. Neue oxidierte Zellulose wurde eingebracht und Druck mittels Gazetupfer appliziert. Da keine weitere Blutung auftrat, wurde Rivaroxaban am achten postoperativen Tag wieder eingeleitet (30). Im Juni 2016 erschien ein Artikel mit dem Titel Neue Antikoagulantien neue Herausforderungen, verfasst von Acham S. Zum sicheren Umgang mit NOAKs bietet das Grazer Konzept, ein schon 2005 präsentierter Leitfaden zum Management bei Gerinnungsstörungen, eine Empfehlung. Dieser Leitfaden wurde seither lediglich den neuesten Erkenntnissen einzelner Studien angepasst. Oralchirurgische Eingriffe werden dabei nach ihrer Invasivität und Eingriffsgröße, den anatomischen Gegebenheiten des Operationsgebietes und dem Ausmaß der medizinischen Notwendigkeit in vier Gruppen unterteilt. In die Beurteilung der Invasivität und der Eingriffsgröße fließen Ausdehnung und Tiefe der entstehenden Wundfläche, das Blutungsrisiko des geplanten Eingriffes und die durchschnittliche Operationsdauer mit ein. Unter anatomischen Gegebenheiten wird die direkte Beziehung zwischen Gefäßdichte und dem eingriffsspezifischen Risiko einer Gefäßverletzung erfasst. Auch die Gewebsresilienz und die Zugänglichkeit des Operationsgebietes werden unter den anatomischen Eigenschaften berücksichtigt. Die Gewebsresilienz ist für das Fortschreiten einer Blutung relevant und kann eine mechanische Barriere darstellen. Die Zugänglichkeit des Operationsgebietes spielt vor allem bei Nachblutungen eine große Rolle und wird dementsprechend in der Empfehlung berücksichtigt. Unter Ausmaß der medizinischen Notwendigkeit fließt eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung mit ein. Diese muss vor allem bei elektiven Eingriffen wie zum Beispiel der Implantation gewissenhaft getroffen werden. Ist die Behandlungsqualität bzw. die Behandlungssicherheit aufgrund 46

60 eingeschränkter hämostatischer Funktion nicht gewährleistet, vermag sich daraus eine Kontraindikation für den elektiven Eingriff ergeben. Dem gegenüber stehen Eingriffe mit deutlich gegebener medizinischer Indikation, welche ohne Rücksicht auf etwaige oralchirurgisch induzierte Nachblutungen durchgeführt werden müssen (31). Klassifikation der Eingriffe Gruppe 1 - Intraligamentäre Lokalanästhesie - Konservierende Behandlungen inkl. Endodontie - Prothetische Behandlungen - Kronenpräparationen - Parodiagnostik Gruppe 2 - Intramuköse Lokalanästhesie/Infiltrations- und Leitungsanästhesie am Gaumen - kleinste chirurgische Eingriffe - Biopsien, Probeexcisionen - Extraktion gelockerter Zähne - Parobehandlungen (Ultraschall, Kürette, rotierende Instrumente) - Implantatfreilegung Gruppe 3 - Leitungsanästhesie des N. alveolaris inferior - kleine und mittelgroße zahnärztlich chirurgische Eingriffe - Extraktion nicht gelockerter Zähne - Wurzelspitzenresektionen - operative Implantatentfernung - Zahntransplantationen - operative Zahnentfernung/retinierte Zahnentfernung 47

61 - kleine Tumorresektionen - einfache Implantation und Augmentation - Parochirurgie Gruppe 4 - Eingriffe mit großer Blutungsgefahr - komplizierte Operationen an retinierten Zähnen - große Wundfläche - größere elektive Eingriffe - tieferreichende Operationen im Weichgewebe - Eingriffe mit schlechter Interventionsmöglichkeit bei Nachblutung - komplizierte Implantationen und Augmentationen - alle Operationen an der Kieferhöhle Tabelle 9: Klassifikation der Eingriffe [modifiziert nach 31] Die Behandlung von PatientInnen unter NOAK-Therapien verlangt zur Risikominimierung eine im Vorfeld stattfindende exakte Fallplanung. Da NOAKs sehr selektiv in die Gerinnungskaskade eingreifen, ist die Kenntnis einzelner wichtiger Parameter vorauszusetzen. Dabigatran und Apixaban erfordern in der Erhaltungstherapie eine zweimal tägliche Einnahme, während bei Rivaroxaban und Edoxaban eine einmal tägliche Einnahme ausreicht. Die gründliche Planung des chirurgischen Eingriffes wird dadurch erleichtert, da die Dosis-Wirkungs-Beziehung ab der vierten Stunde nach der Einnahme rasant abnimmt. Bei unbeeinträchtigtem Metabolismus und normaler Nierenfunktion nimmt die Wirkung zwischen zwölf und 24 Stunden nach der letzten Einnahme schnell ab: Eingriffe mit niedrigem Risiko einer Blutung sind ab diesem Zeitpunkt fast unproblematisch möglich. In der Regel kann nach ca. sechs Stunden und sistierender Blutung die NOAK-Einnahme fortgeführt werden. Zu bedenken ist jedoch, dass bei gewissen Konstellationen die Gerinnungsbeeinträchtigung bedeutsam verlängert sein kann. Dazu zählen multimorbide oder alte PatientInnen, hepatisch und renal eingeschränkte PatientInnen, dehydrierte PatientInnen oder PatientInnen unter gleichzeitiger 48

62 NSAR-Einnahme. Da die aktuelle Gerinnungsbeeinträchtigung auch nicht durch Standardgerinnungstests quantifiziert werden kann und spezifische Tests nur in Speziallabors durchgeführt werden, ist es umso wichtiger dem zurückliegenden Intervall seit der letzten Dosiseinnahme Aufmerksamkeit zu zollen (31). Um Nachblutungen zu vermeiden setzen alle Gerinnungsstörungen eine individuelle Planung, sorgfältiges chirurgisches Vorgehen und die Versorgung mit blutstillenden Sofortmaßnahmen voraus. Die PatientInnen müssen bereits bei der individuellen Planung darauf hingewiesen werden, dass sie als Risikopatienten geführt werden und auch bei bestmöglichen Voraussetzungen das Risiko einer Blutung gegeben ist. Unter blutstillende Sofortmaßnahmen fallen bei zu verschließenden Hohlräumen das Einbringen von koagelstabilisierenden Gelatineschwämmchen bzw. das Tamponieren bei offen belassenen Extraktionsalveolen mit z.b. Zellulosevlies. Auch das Setzen einer dichten Naht gilt als obligatorisch. Nachfolgende blutstillende Allgemeinmaßnahmen sind die Kompression, Kryotherapie mittels Eisbeutel und die Oberkörperhochlagerung. Eine Nachbeobachtung hat solange zu erfolgen, bis die Blutung endgültig zum Stillstand gekommen ist, da ansonsten hämostyptische Zweitmaßnahmen zu erwägen sind (31). Für die postoperative Analgetikagabe sollte ein Präparat gewählt werden, welches möglichst die Gerinnugsstörung nicht zusätzlich intensiviert. Durch die gerinnungshemmende Wechselwirkung ist Acetylsalicylsäure zur Schmerzlinderung bei Gerinnungsstörungen kontraindiziert. Eine kurzfristige NSAR-Gabe unter Dabigatrantherapie führte zu keinem erhöhten Blutungsrisiko, vergleichbare Studien für die restlichen NOAKs fehlen jedoch bis dato. Da auch eine Beeinflussung der Koagulation durch Antibiotika gegeben ist, muss besonders bei längerfristiger Gabe mit erhöhter Blutungsneigung gerechnet werden. Eine Interaktion wurde nicht nur bei Metronidazol, Makroliden oder Chinolonderivaten, sondern auch bei Penicillin G, Ampicillin und Piperacillin festgestellt (31). 49

63 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 keine präinterventionelle Umstellung, Pause der Abklärung notwendig Mindestintervall nach letzter NOAK- Einnahme: Std. Wiedereinleiten der NOAK-Therapie 0-6 Std nach Sistieren der Blutung Mindestintervall nach letzter NOAK- Einnahme: Std. Wiedereinleiten der NOAK-Therapie 6-24 Std nach Sistieren der Blutung Mindestintervall nach letzter NOAK- Einnahme: 48 Std. Bridging mit NMH notwendig Abbildung 8: Gerinnungsmanagement bei NOAKs [modifiziert nach 31] 50

64 Studien, welche sich mit dem Management in der Zahnmedizin auseinandersetzten. Mindestintervall bis zum geplanten Eingriff Hämostyptische Maßnahmen Wiedereinnahme der Medikation European Heart Mindestintervall 12 h nach letzter Einnahme, praktikabler 5%ige Tranexamsäurespülung 6 h postoperativ Rhythm Association 2015 (18) keine Einteilung in Gruppen, Empfehlungen für alle PatientInnen gleich jedoch h danach 4 Mal täglich für 5 Tage Scottish Dental Clinical low risk: ohne jegliches Pausieren higher risk: bei zweimal primärer Wundverschluss lokale frühestens 4 h postoperativ Effectiveness Programme 2015 (26) täglicher Verabreichung morgendliche Dosis weglassen bzw. einmal täglicher Verabreichung am Morgen die Einnahme nach hinten zu verschieben hämostyptische Maßnahmen (nicht näher bezeichnet) Gomez- Moreno et al. (24, 25) Rivaroxaban 2016 ohne Modifikation/ Unterbrechung Nähte n. a. 51

65 5%ige Tranexamsäure- aufbisstufper Dabigatran 12 h nach letzter Einnahme Nähte 8 h %ige postoperativ Tranexamsäure- aufbisstufper Mauprivez et ohne Modifikation/ Unter- Nähte Einnahme al (23) brechung Gelatine- wie gewohnt schwämmchen am Folgetag Aufbisstupfer möglich Eisbeutel für 6-8 h Tranexamsäurespülung 3 Mal täglich für 7 Tage Curto et al. (15, 27, 28) Dabigatran niedriges Blutungsrisiko: Nähte h 2017 Absetzen nicht notwendig Gelatine- postoperativ mittleres/hohes Blutungs- schwämmchen risiko: Absetzen und Tranexamsäure- Substitution durch Heparin spülung mittleres Risiko: 1 Tag präoperativ hohes Risiko: 2 Tage präoperativ Edoxaban 2017 niedriges Blutungsrisiko: Absetzen nicht notwendig n. a h postoperativ 52

66 postoperativ mittleres/hohes Blutungsrisiko: 48 h präoperativ Apixaban 2016 Acham et al (31) niedriges Blutungsrisiko: nur Dosis am Eingriffstag weglassen, 12 h nach letzter Einnahme ist Eingriff möglich mittleres Blutungsrisiko: mindestens 24 h hohes Blutungsrisiko: mindestens 48 h Gruppe 1: Absetzen nicht notwendig Gruppe 2: Eingriff 12 h nach letzter Einnahme möglich Gruppe 3: Eingriff h nach letzter Einnahme möglich Gruppe 4: Eingriff 48 h nach letzter Einnahme möglich n. a. Einnahme wie gewohnt am Folgetag möglich Gelatineschwämmchen Sistieren nach primärer der Blutung: Wundverschluss 2-6 h Gruppe 2: Aufbisstupfer Gruppe 3: Eisbeutel 6-12 h Oberkörperhochlagerung n. a. Gruppe 4: bei verlängertem Intervall bridging mit NMH indiziert Tabelle 10: Management in der Zahnmedizin 53

67 Studien, welche die Blutungsereignisse bei zahnärztlichen Eingriffen evaluierten Studienziel Blutungsereignisse Yagyuu et al (16) Inzidenz eines NOAK: 9,7 % postoperativen VKA: 10,0 % Blutungsereignisses keine Antik.: 1,1 % (im Zeitraum von 30 Minuten bis 7 Tage nach Eingriff) Patel et al (21) Inzidenz eines 13,5 % postoperativen Blutungsereignisses (bis 7 Tage nach Eingriff) Mauprivez et al Inzidenz eines NOAK: 22,5 % (23) postoperativen VKA: 25,0 % Blutungsereignisses (vom Eingriffstag bis 1 Woche danach) Gomez-Moreno et al. (24, 25) Rivaroxaban 2016 Inzidenz eines postoperativen Blutungsereignisses ohne Rivaroxabaneinnahme zu modifizieren/unterbrechen 1 Blutungsereignis in Rivaroxabangr. 5,5 % 2 Blutungsereignisse in Kontrollgruppe 5,1 % Dabigatran 2016 Caliskan et al (22) Inzidenz eines postoperativen Blutungsereignisses Inzidenz eines postoperativen Blutungsereignisses ohne 2 Blutungsereignisse in Dabigatrangr. 6,8 % 2 Blutungsereignisse in Kontrollgruppe 4,7 % Blutungsereignisse bis zum 2. postoperativen Tag: 54

68 Antikoagulation zu modifizieren (Blutung bis zum 2. und bis zum 7. postoperativen Tag) Thrombininh.: 11,8 % Faktor-Xa-Inhibitor: 19,0 % Warfarin: 54,6 % keine Antikoagulation: 0 % Tabelle 11: Blutungsereignisse bei zahnärztlichen Eingriffen 55

69 5 DISKUSSION Wie bereits eingangs erwähnt wird die Handhabung neuer oraler Antikoagulantien vor zahnärztlichen Eingriffen durch steigende Zahlen von PatientInnen, welche dieser verschrieben bekommen, in den kommenden Jahren noch weiter an Bedeutung zunehmen. Einer der wohl größten, nicht nur die Zahnmedizin betreffenden Schwachpunkte der NOAKs besteht sicherlich darin, dass diese nicht mittels Standardgerinnungstests nachweisbar sind. Eine schnelle und kosteneffiziente INR-Wert-Bestimmung wie man sie von Vitamin-K-Antagonisten kennt, fällt bei NOAKs gänzlich weg und ist meist nur sehr aufwendig in Speziallabors möglich. Ein labordiagnostischer Nachweis ist vor allem bei Akut- oder Notfallsituationen wichtig und kann daher in der Zahnmedizin vernachlässigt werden. Obwohl die labordiagnostische Kontrolle bei neuen oralen Antikoagulantien schwerfällt, hat dies natürlich auch einen Vorteil: die regelmäßigen Gerinnungskontrollen beim Hausarzt oder Internisten fallen somit weg. Ein weiterer Nachteil ist, dass bis dato nur ein Antidot gegen Pradaxa vorliegt. Idarucizumab kann zum Antagonisieren von direkten Thrombininhibitoren herangezogen werden. Für alle direkten Faktor-Xa-Inhibitoren ist ein Antagonisieren auch in lebensbedrohlichen Situationen (noch) nicht möglich. Speziell für die Zahnmedizin geht aus einigen Studien hervor, dass das Blutungsrisiko unter NOAKs gegenüber den herkömmlichen Vitamin-K- Antagonisten nicht erhöht ist. Das Blutungsrisiko wurde für VKAs sogar etwas höher wahrgenommen als für NOAKs. Bei der Arbeit von Yagyuu et al. wurde das Blutungsrisiko unter NOAKs mit 9,7 % und unter Vitamin-K-Antagonisten mit 10,0 % angegeben (16). Auch Mauprivez et al. verzeichneten eine geringe Differenz von 2,5 % in der Blutungshäufigkeit zu Gunsten der NOAKs und auch Caliskan et al. beschreiben deutlich mehr Blutungsereignisse unter VKAs als unter NOAKs (22, 23). Auffallend ist jedoch, dass das Blutungsrisiko unter VKA-Therapie in der Arbeit von Caliskan et al. im Vergleich zu anderen Studien um ein Vielfaches erhöht ist. Dies kann unter Umständen durch eine weitere Einteilung der Blutungsereignisse 56

70 in leicht, mittel und schwer erklärt werden. Sämtliche Blutungsereignisse wurden als leicht und mittel kategorisiert, es wurde keine einzige schwere Blutung vermerkt (22). Weiters muss noch geklärt werden, ob gewisse Präparate eventuell mit vermehrten Blutungsereignissen bei zahnärztlichen Eingriffen in Verbindung gebracht werden können. In der Arbeit von Mauprivez et al. ist Dabigatran zwar mit gehäuften Blutungsereignissen (zwei von neun PatientInnen) assoziiert worden, jedoch war hier das Patientenkollektiv sehr gering (neun DabigatranpatientInnen, 22 Faktor-Xa- InhibitorpatientInnen). Doch auch bei Gomez-Moreno et al. wurden mehr Blutungsereignisse bei der Dabigatrangruppe im Vergleich zur Rivaroxabangruppe verzeichnet (23-25). Dem widersprechen die Daten von Caliskan et al., denn dort schneidet die Dabigatrangruppe mit 11,8 % Blutungsereignissen bis zum zweiten Tag und 0 Blutungsereignisse bis zum siebenten Tag deutlich besser ab als die Faktor-Xa-Inhibitorgruppe mit 19 % Blutungsereignisse bis zum zweiten und 4,8 % bis zum siebenten postoperativen Tag (22). Oftmals sind die Studien untereinander schwer in Vergleich zu setzen, da wichtige Details, wie die Medikamentenwiedereinnahme, in einer Studie zum Beispiel hervorgehoben, in anderen jedoch vernachlässigt und mit Einnahme wie gewohnt beschrieben werden. Weiters ist es schwer die postoperativen Blutungsereignisse zu vergleichen, da einige Autoren das postoperative Blutungsrisiko pro Zahn, andere jedoch pro Eingriff angeben. Bei Arbeiten, welche die Blutungsereignisse bei zahnärztlichen Eingriffen untersuchen, war die Blutungsrate bei Mauprivez et al. mit 22,5 % bei NOAKs auffallend hoch. Im Vergleich dazu wird in Studien von Yagyuu et al. das Blutungsrisiko mit 9,7 %, bei Patel et al. mit 13,5 % oder Gomez-Moreno et al. mit 5,5 % bei Rivaroxaban und 6,8 % bei Dabigatran angegeben. Doch auch die Blutungsereignisse unter Vitamin-K-Antagonisten sind bei Mauprivez et al. mit 25 % überdurchschnittlich hoch angegeben (16, 21, 23-25). Diese Diskrepanz ist möglicherweise auf eine unterschiedliche Definition von Blutungsereignissen durch die Autoren zu erklären. 57

71 Auch die Verwendung unterschiedlicher hämostyptischer Maßnahmen kann Einfluss auf die Blutungsereignisse ausüben. Alle Autoren geben jedoch primären Wundverschluss als essentiell an. Drei von sechs Autoren verwenden außerdem Tranexamsäurespülungen für bis zu sieben Tage und ein Autor verwendet in Tranexamsäure getränkte Aufbisstupfer. Daten von Mauprivez et al. belegen, dass zahnärztliche Eingriffe generell mit einem geringen Blutungsrisiko assoziiert sind. Bei PatientInnen ohne Antikoagulation liegt das Risiko einer postoperativen Blutung unter einem Prozent, bei Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten beträgt das Risiko rund sieben Prozent. Betrachtet man das thromboembolische Risiko, welches bei kurzem Absetzen der NOAKs gegeben ist, so fällt dieses mit 0,8 % ebenfalls sehr gering aus. Es besteht also keine Notwendigkeit, die Einnahme der NOAKs zu unterbrechen. Dies wird auch durch sich in Phase III befindlichen klinischen Studien unterstützt. Das Weglassen einige Stunden vor dem Eingriff scheint eine sichere Herangehensweise zu sein, ohne das Thromboembolierisiko zu erhöhen und auch wenn kein Weglassen der NOAKs erfolgt, scheint eine Blutung mittels lokaler hämostyptischer Maßnahmen gut unter Kontrolle zu bringen zu sein (23). Bridging mittels Heparin ist laut Lanau et al. kontraindiziert, da genau diese Umstellung einen Anstieg der postoperativen Blutungsereignisse bedingt (29). Um in Zukunft Blutungsereignisse unter oraler Antikoagulation bei zahnärztlichen Eingriffen besser vergleichen zu können, sind randomisierte doppelblinde prospektive Studien an einem größeren PatientInnenkollektiv erforderlich. 58

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76 Anhang Post-operative bleeding risks for dental procedures [entnommen aus 26] 63