Tisagenlecleucel: Ein Meilenstein für die Behandlung von DLBCL-Patienten

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1 Tisagenlecleucel: Ein Meilenstein für die Behandlung von DLBCL-Patienten Peter Borchmann Uniklinik Köln Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

2 Interessenskonflikte 1. Berater oder Expertenmeinung: Takeda, BMS, Roche, Amgen, Novartis, Celgene 2. Honoraria: Takeda, Novartis, BMS, Roche, MSD; Novartis, Celgene 3. Finanzierung der wissenschaftlichen Forschung: Takeda Oncology, MSD, Novartis 2 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

3 Immuntherapie des diffus-großzelligen B-Zell Lymphoms 1. Unmet Medical Need bei aggressiven B-Zell Neoplasien 2. Effektivität und Sicherheit von Tisagenlecleucel bei rezidivierten/refraktären aggressiven Lymphomen 3. Zusammenfassung 3 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

4 Aggressive B-Zell Lymphome B-Zell Differenzierung Aggressives B-Zell-Lymphom aus reifen B-Zellen des Keimzentrums Heterogene Morphologie und Phänotypen 4 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group Borchman P, eigene Darstellung.

5 Non-Hodgkin-Lymphome andere Subtypen (9%) T- und NK -Zellen (12%) Burkitt Lymphom (2.5%) diffus großzelliges B-Zell Lymphom (30%) Mantelzell Lymphom (6%) Follikuläres Lymphom (25%) Lymphoplasmozytisches Lymphom (< 2%) Kleines lymphozytisches Lymphom/CLL (7%) MALT-type Marginalzonen-B-Zell Lymphom(7.5%) Nodal-type Marginalzonen-B-Zell Lymphom (< 2%) Lichtman MA. Williams Hematology. (7 th Ed). New York, NY: McGraw Hill, 2006; Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

6 DLBCL: die Altersverteilung bei Erstdiagnose DLBCL nach Altersgruppen DLBCL DLBCL 65+ DLBCL Rate 20 (medianes Alter bei Erstdiagnose: 69 Jahre) Jahr O Neill BP et al. Am. J. Hematol. 2013;88: Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

7 Immuntherapie des diffus-großzelligen B-Zell Lymphoms 1. Unmet Medical Need bei aggressiven B-Zell Neoplasien 2. Effektivität und Sicherheit von Tisagenlecleucel (Kymriah) bei rezidivierten/refraktären aggressiven Lymphomen 3. Zusammenfassung 7 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

8 DLBCL Therapie-Landschaft Erstlinienbehandlung mit Immun-Chemotherapie (d.h. R-CHO(E)P) ist sehr effektiv 1-3 3y PFS~ 75% und 3y OS~ 80% Im Gegensatz dazu ist die Prognose von rezidivierten Patienten schlecht medianes PFS ~ 4 Monate bei nichttransplantionsfähigen Patienten (R-GemOx) 4 3 y PFS ~ 20% für transplantationsfähige Patienten 5,6 Die meisten rezidivierten Patienten litten vor allem an einer refraktären Erkrankung mit sehr geringen Ansprechraten bei konventionellen Ansätzen (CR 8%; PR 18%) 7 äußerst geringem OS (medianes OS 4 Monate) 8 1 Pfreundschuh et al., Lancet Oncol 2008; 9: Pfreundschuh et al., Lancet Oncol 2011; 12: Schmitz et al., Lancet Oncol 2012; 13: Haioun et al., Haematologica, Giesselbrecht et al., J Clin Oncol, Van Imhoff et al., JCO, Crump M, et al. Blood. 2017;130(16): Van den Neste E, et al. BMT. 2016;51: PFS, Progressionsfreies Überleben; OS, overall survival (Gesamtüberleben); CR, complete response (komplettes Ansprechen); PR, partial response (partielles Ansprechen) 8 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

9 Immuntherapie des diffus-großzelligen B-Zell Lymphoms 1. Unmet Medical Need bei aggressiven B-Zell Neoplasien 2. Effektivität und Sicherheit von Tisagenlecleucel bei rezidivierten/refraktären aggressiven Lymphomen 3. Zusammenfassung 9 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

10 Wie wurde Tisagenlecleucel in der JULIET Studie verabreicht? Lymphodepletion CTx (Tag -5) (Bridging CTx) CAR-T Zell Infusion Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung Langzeit- Nachverfolgung Leukapherese CAR-T Zell Produktion Tag X (gefroren) Tag 0 Tag 15 Tag 30 Schuster SJ et al. Blood 2017;130: Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

11 JULIET: Einschlusskriterien und Endpunkte Einschlusskriterien 18 Jahre Zentral bestätigter histologischer Befund 2 vorherige Therapie-Linien für DLBCL Progress nach oder nicht geeignetfür auto-sct keine vorherige ZNS Anti-CD19 Therapie Keine aktive ZNS Beteiligung Endpunkte Primärer Endpunkt: beste Gesamtansprechrate (ORR: CR + PR) Lugano-Kriterien verwendet vom IRC, um das Ansprechen zu bestimmen 1 Sekundäre Endpunkte: Dauer des Ansprechens (DOR), Gesamtüberleben (OS), Sicherheit auto-sct, autologous stem cell transplant (autologe Stammzelltransplantation); ZNS, Zentrales Nervensystem; CR, complete response (komplettes Ansprechen); DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma (diffus großzelliges B-Zell Lymphom (r/r DLBCL); DOR, duration of response (Dauer des Ansprechens); IRC, Independent Review Committee (unabhängige Prüfkommission); ORR, overall response rate (Geamtansprechen); OS, overall survival (Gesamtüberleben); PD, progressive disease (progrediente Erkrankung) ;PR, partial response (partielles Ansprechen). 1 Cheson BD, et al. J Clin Oncol. 2014;32(27): Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

12 JULIET: Patienten- und Krankheitscharakteristika Patienten (N = 111) Alter, Median (range), Jahre 56 (22-76) 65 Jahre, % 23 ECOG Status 0/1, % 55/45 Zentraler histologischer Befund Diffus großzelliges B-Zell Lymphom, % 79 Transformiertes follikuläres Lymphom, % 19 Double/triple hits in CMYC/BCL2/BCL6 Genen, % 17 Ursprungszelle b a Keimzentrums-/Nichtkeimzentrums-B-Zell-Typ, % 57/41 Anzahl vorheriger antineoplastischer Therapien, % 2/3/4-6 44/31/21 IPI 2 bei Studieneintritt, % 72 Refraktär/rezidiviert nach letzter Therapie, % 55/45 Vorangegangene auto-sct, % 49 Bridging Chemotherapie, n 102 Lymphozyten-depletierende Chemotherapie, n 103 a CMYC + BCL2, n = 10; CMYC + BCL2 + BCL6, n = 5; CMYC + BCL6, n = 4. b Ermittelt durch den Choi Algorithmus. auto-sct, autologous stem cell transplant; (autologe Stammzelltransplantation) ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group. Schuster S et al. N Engl J Med 2017; 377: ;DOI: /NEJMoa Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

13 JULIET: ORR konsistent über alle Subgruppen (aktualisierte Ergebnisse, medianes follow-up, 14 m, max 23 m) ORR a, 52% CR: 40%, PR: 12% a Beste ORR innerhalb 3 Monate nach Infusion. CR, complete response (komplettes Ansprechen) ORR, overall response rate (Geamtansprechen) PR, partial response (partielles Ansprechen) Borchmann P et al.. EHA Learning Center. Borchmann P. Jun 16, 2018; Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

14 JULIET: 14 Monate Medianes Follow-up, Median DOR nicht erreicht Wahrscheinlichkeit, das Ansprechen aufrechtzuerhalten (%) Median (95% CI) Alle Patienten, NR (10.0-NE) No. at risk Zeit seit initialem Ansprechen (Monate) CR Patienten Alle Patienten CR Patienten Alle Patienten Median DOR wurdenicht erreicht 12-Monats rezidivfreies Überleben 78.5% (95% CI, 60%-89%) unter CR Patienten 65% (95% CI, 49%-78%) bei allen ansprechenden Patienten 54% (13/24) der Patienten konvertierten von PR zu CR, einschließlich 2 Patienten 9-12 Monate nach initialem Ansprechen Tisagenlecleucel-Transgene konnten bis zu 2 Jahre im peripheren Blut von Therapie-ansprechenden Patienten nachgewiesen werden Kein Patient unterzog sich in Remission einer Transplantation CR, complete response (komplettes Ansprechen); DOR, duration of response (Dauer des Ansprechens); NE, not evaluable (nicht auswertbar); NR, not reached (nicht erreicht); ORR, overall response rate (Geamtansprechen); PR, partial response (partielles Ansprechen); SCT, stem cell transplant (Stammzelltransplantation). Borchmann P et al.. EHA Learning Center. Borchmann P. Jun 16, 2018; Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

15 JULIET: Medianes Gesamtüberleben wurde bei CR Patienten nicht erreicht 1.0 Überlebenswahrscheinlichkeit (%) CR Patienten Alle Patienten Median, Monate (95% CI) CR Patienten, NE (17.9-NE) Alle Patienten, 11.7 (6.6-NE) 0.0 No. at risk CR Patienten Alle Patienten 15 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group Zeit seit Infusion (Monate) CR, complete response (komplettes Ansprechen); NE, not evaluable (nicht auswertbar). Borchmann P et al.. EHA Learning Center. Borchmann P. Jun 16, 2018; Gesamtüberleben zum Zeitpunkt 12 Monate 49% bei allen infundierten Patienten 95% bei CR Patienten

16 JULIET: Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse a Alle Schweregrade (in %) Patienten (N = 111) Schweregrad 3 (in %) Schweregrad 4 (in %) Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) b Neurologische Ereignisse Anhaltende Zytopenien c Infektionen Febrile Neutropenien a Aufgetreten innerhalb von 8 Wochen nach Tisagenlecleucel Infusion. b Einstufung CRS nach der Penn Skala. c Bei Tag 28. Keine auf Tisagenlecleucel, CRS oder Hirnödeme zurückzuführenden Todesfälle Die häufigsten neurologischen Ereignisse waren Verwirrtheitszustand (8% alle Schweregrade; 2% Schweregrad 3) Enzephalopathien (6% alle Schweregrade; 1% Schweregrad 3 und 4% Schweregrad 4) Borchmann P et al.. EHA Learning Center. Borchmann P. Jun 16, 2018; Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group CRS, cytokine release syndrome (Zytokin-Freisetzungssyndrom).

17 JULIET: Zytokin-Freisetzungssyndrom(CRS) Anzahl Patienten (N = 111) Zeit bis zum Auftreten, Median (Streubreite), in Tagen a 3 (1-9) Dauer, Median (Streubreite), in Tagen a 7 (2-30) Behandlungsbedürftige Hypotonie, in % 26 Hochdosis Vasopressoren, in % 6 Intubationen, in % 7 Anti-Zytokin Therapien, in % 16 Tocilizumab, in % 15 Kortikosteroide, in % 11 a In der Berechnung wurden nur Patienten mit CRS berücksichtigt (n = 64), ausgenommen 1 Patient bei dem das CRS an Tag 51 auftrat. Tocilizumab wurde nach einem protokollspezifischen Behandlungsalgorithmus verabreicht (Einstufung CRS nach der Penn Skala 1 ) 3 % der Patienten mit CRS vom Schweregrad 2 50 % der Patienten mit CRS vom Schweregrad 3 100% der Patienten mit CRS vom Schweregrad 4 1. Porter DL, et al. Sci Transl Med. 2015;7(303):303ra Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group CRS, cytokine release syndrome (Zytokin-Freisetzungssyndrom).

18 Immuntherapie des diffus-großzelligen B-Zell Lymphoms 1. Unmet Medical Need bei aggressiven B-Zell Neoplasien 2. Effektivität und Sicherheit von Tisagenlecleucel (Kymriah) bei rezidivierten/refraktären aggressiven Lymphomen 3. Zusammenfassung 18 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

19 Immuntherapie des diffus-großzelligen B-Zell Lymphoms Tisagenlecleucel CAR T-Zell Therapie bei r/r aggressiven B-Zell Lymphomen Hat in der Phase II Studie JULIET hohe Ansprechraten mit einer relevanten Anzahl kompletter Remissionen gezeigt. Diese tiefen Remissionen sind in der bisherigen Nachbeobachtungszeit ganz überwiegend andauernd. CAR Konstrukt spezifische Nebenwirkungen beinhalten u.a. CRS und NE, die in der Regel gut zu beherrschen sind. Tödliche Ereignisse sind nicht beobachtet worden. Eine spezifische Infrastruktur und Schulung ist Voraussetzung für die Anwendung dieser neuen Therapie. Mit Tisagenlecleucel ist ein neues Therapieprinzip mit günstigem Nutzen-Risiko- Verhältnis verfügbar. Die genetisch modifizierten T-Zellen bieten für Krebspatienten in einer therapeutisch sehr schwierigen Situation eine wertvolle Option. CAR, chimärer Antigen-Rezeptor; CRS, cytokine release syndrome (Zytokin-Freisetzungssyndrom); NE, neurologische Ereignisse 19 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

20 Anwendungsbereich von Tisagenlecleucel Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA empfiehlt eine Anwendung von Tisagenlechleucel bei einer Behandlung von: erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie. Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis zu 25 Jahren mit refraktärer oder rezidivierter (Rezidiv nach Transplantation oder zweites oder späteres Rezidiv) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL). 20 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group

21 The CAR Team in Cologne Study Physicians Hyatt Balke-Want Philip Goedel Study nurses / project manager Hanna Birkholz Mareike Tamm Lars Pester ICU Physicians Boris Böll Matthias Kochanek Johanna Prinz DCLLSG Michael Hallek Barbara Eichhorst Apheresis Unit Udo Holtick Christoph Scheid Laboratory Hinrich Abken and coworkers 21 Köln Peter Borchmann Cologne Lymphoma Group