Molekularpathologie der Lymphome

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1 Molekularpathologie der Lymphome (n= 90, WHO 2016)

2 Programm Allgemeine Lymphompathogenese Das Keimzentrum als gefährlicher Ort Pathogenese des follikulärenlymphoms (FL) Molekulare Hintergründe von FL Progression/ Transformation

3 mantle zone dark zone light zone Randsinus

4 KeimZentrum der B NHL Pathogenese Marginalzonen Marginal lymphom zone Lymphoma B CLL, MCL Burkitt Foll. L. DLBCL GCB DLBCL ABC Nature Rev Immunol 2015;15:172

5 Follikuläres Lymphom Zumeist primär nodale Erkrankung in fortgeschrittenem Stadium Histologie unterteilt in low grade (1/2) vs. high grade (3A/3B) Klinik stratifiziert nach FLIPI Die meisten Patienten überleben >10a 19 26% entwickeln PD nach ICT innerhalb von 24 M (POD24)

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7 Das Keimzentrum Zweck Produktion hochaffiner Antikörper produzierender Plasmazellen und Memory B Zellen für erworbene Immunität Mechanismus Nach Antigenkontakt bilden B Zellen in Primärfollikel Keimzentrum Dunkle Zone (Zentroblasten), helle Zone (Zentrozyten), T FH, FDC Starke Proliferation in dunkler Zone mit somatischer Hypermutation um möglichst hohe B Zellrezeptoraffinität für Antigen zu erreichen Class switch recombination: IgM...IgA, IgG

8 Gründe weshalb das Keimzentrum gefährlich ist Hochgradige B Zellproliferation in dunkler Zone Somatische Hypermutationen in variabler Region des B Zellrezeptors DNA Brüche mit Gefahr unerwünschten Umbaus Keimzentrum toleriert gewisse genetische Instabilität Activation induced cytidine deaminase (AID) für Mutagenese verantwortlich Auch normalerweise auf niedrigem Niveau in BCL6, BCL2, MYC Class switch recombination auch AID gesteuert Ursache für onkogene Translokationen Fitteste B Zellen werden ausgewählt, Rest durch Apoptose entfernt Funktioniert nur wenn BCL2 downreguliert!! Bei t(14;18)+ Zellen auch BCL2+, Gefahr erhöhter genomischer Instabilität und Erwerb weiterer sekundärer genomischer Alterationen, da keine Entsorgung!

9 Normale t(14;18)+ B Zellen Im Blut t(14;18) passiert als Unfall in prä B Zelle im KM Mehr als 50% aller Menschen hat t(14;18)+ Zellen, 1 in Sind Memory B Zellen mit SHM und CSR, also post KZ B Zellen Individuen mit > 1 in 10 4 (1 in 500 B Zellen) haben 23 faches Risiko innerhalb von 15 Jahren ein follikuläres Lymphom zu entwickeln Im Lymphknoten t(14;18)+ Zellen wandern bevorzugt in Lymphknoten in hyperplastische Keimzentren wo sie SHM und CSR vollziehen Sind in erster Linie nicht proliferierende Zentrozyten

10 Memory B Zell Entwicklung bei follikulärem Lymphom GC reentries FL in situ Swaminathan S & Müschen M; J Clin Invest 2014;124:5095

11 The missing link in early lymphoma pathogenesis Tellier J et al., Blood 2014;123:3462

12 Intrafollikuläre Neoplasie/ in situ FL Bcl 2 CD10 MIB1

13 Intrafollikuläre Neoplasie/ in situ FL Normaler Lymphknoten mit reaktiven Veränderungen, follikuläre Hyperplasie Ein/mehrere Keimzentren enthalten stark BCL2+,CD10+, kleine lymphatische Zellen ohne interfollikuläre Beteiligung 2,3% von Patienten mit Lymphadenektomie haben intrafollikuläre Neoplasie Von 34 Patienten ist bei 6 FL bereits bekannt, bei 5 composite Lymphom (CLL, Hodgkin, nod. MZL, LPL). 21 Patienten mit neg. Staging bekommt nur einer ein manifestes FL (Progressionsrate 5%) Cong P et al Blood 2002,99:3376 Henopp T, et al Histopathology 2011,59:139 Jegalian AG et al, Blood 2011, 118:2976

14 Intrafollikuläre Neoplasie/ in situ FL Sehr niedrige Progressionsrate zu klinisch manifestem FL (5%) Entspricht Gewebsmanifstation zirkulierender t(14;18)+ B Zellen. Was tun? Staging, falls negativ: watch & wait

15 Genomische Alterationen bei frühen follikulären Lymphomen Mamessier E et al. ; Haematologica 2014;99:2

16 Die epigenetische Dysregulation bei follikulärem Lymphom Methyltransferasen: KMT2D 90% EZH2 27% Acetyltransferasen: CREBBP 68% EP300 9% Alterationen in Chromatin Remodeling Genen (Mutationen, Deletionen) spielen wichtige Rolle bei der Lymphomgenese (Epigenetische Reprogrammierung)

17 Die epigenetische Dysregulation bei follikulärem Lymphom Zentrale Rolle in Pathogenese des FL Mutationen in Histonen in >90% der FL CREBBP/KMT2D Mutationen sind frühe onkogene Ereignisse und in common progenitor cell population vorhanden m7 FLIPI Kombiniert Gensignatur mit klinischen Risikofaktoren Verschiebt high risk Patienten in low risk Gruppe EZH2 mutierte Patienten profitieren von ICT Pastore A et al. Lancet Oncol 2015;16:1111; Green MR et al. PNAS 2015, online Feb 23 Jurinovic V et al. Blood 2016;128:1112

18 Progression und Transformation bei follikulärem Lymphom FL Progression: PD <30m ohne großzelliger Transformation

19 Progression und Transformation bei follikulärem Lymphom FL Transformation: PD mit großzelliger Transformation

20 Klonale Evolution von follikulärem Lymphom bei... TT1 TT2 Progression Transformation Kridel R et al., PLOS Medicine 2016; December 13

21 Klonale Evolution von follikulärem Lymphom Unterschiedliche klonale Evolution bei Transformation/ Progression Transformierende Klone bei Erstdiagnose kaum/nicht nachweisbar Bei Transformation entsteht aggressiver Phänotyp nach Diagnose Progression entsteht aus primär vorhandenen, resistenten Klonen Mutationsprofil bei Transformation bzw. Progression ist divergent Progression assoz. Gene nicht in m7 FLIPI enthalten Transformation und Progression benötigen unterschiedliche Behandlungsstrategien Kridel R et al., PLOS Medicine 2016; December 13