Binokuläre Tiefeninversion als frühe Untersuchung zu visuellen Wahrnehmungsveränderungen im Rahmen von psychotischen Erkrankungen

Transkript

1 Aus dem Zentrum für Neurologie und Psychiatrie der Universität zu Köln Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter Binokuläre Tiefeninversion als frühe Untersuchung zu visuellen Wahrnehmungsveränderungen im Rahmen von psychotischen Erkrankungen Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Miriam Aletta Neatby aus Frechen Promoviert am 03. November 2010

2 Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln 2010

3 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter 1. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. F.-M. Leweke 2. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. G. Lehmkuhl Erklärung Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes habe ich Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten: Univ.-Prof. Dr. med. F.-M. Leweke, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Dr. med. D. Koethe, Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Priv.-Doz. Dr. rer. medic. M. Hellmich, Institut für medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität zu Köln Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertationsschrift stehen. Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt. Köln, 23. August 2010 Miriam Aletta Neatby 2

4 Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Messergebnisse für die Binokuläre Tiefeninversion wurden überwiegend von mir mit Unterstützung und unter Anleitung von Frau Dr. med. Dagmar Koethe in der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität zu Köln erhoben. Vereinzelt wurde die Binokuläre Tiefeninversionsmessung bei Patienten von folgenden Mitgliedern der Arbeitsgruppe durchgeführt: Herrn Dr. med. Christoph W. Gerth, Herrn Dr. med. Christian Mauss und der Mitdoktorandin Frau Anita Hänsel. Die Durchführung und Auswertung der entsprechenden Psychopathologieinstrumente wurde von mir in Zusammenarbeit mit Frau Dr. med. Dagmar Koethe, Herrn Dr. med. Christoph W. Gerth und Herrn Dr. med. Christian Mauss vorgenommen. 3

5 Danksagung Mein Dank gilt Herrn Univ.-Prof. Dr. med. Franz-Markus Leweke, der mir durch das Angebot der Mitarbeit in seiner Arbeitsgruppe diese Arbeit überhaupt erst ermöglicht hat. Frau Dr. med. Dagmar Koethe gilt mein Dank für ihre Anleitung und Begleitung bei dieser wissenschaftlichen Arbeit. Ich danke meinen Freunden und meiner Familie, ohne deren Unterstützung und Vertrauen ich diese Arbeit nicht beendet hätte. Mein besonderer Dank gilt dabei meinem Freund, Till Lange, der mir mit seiner Liebe und Unterstützung auch in schwierigen Zeiten immer zur Seite gestanden hat. 4

6 5 Für Connie Ralston

7 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Schizophrene Psychosen Definition Epidemiologie Ätiologie Symptomatologie und Diagnostik Therapie Verlauf und Prognose Prodromale Stadien schizophrener Psychosen Definition Prodromalsymptome und Diagnostik Transiente psychotische Symptome (BLIPS) und Attenuierte psychotische Symptome (APS) Risikofaktoren und Funktionseinbußen Basissymptome Die Ultra-High Risk (UHR)- Kriterien Das psychoseferne (EIPS) und das psychosenahe Prodrom (LIPS) Frühverlauf schizophrener Psychosen Zielsetzung Früherkennung Frühintervention bei beginnenden Psychosen Abgrenzung des Prodroms einer schizophrenen Psychose von anderen psychiatrischen Krankheitsbildern Depressive Erkrankungen Bipolar affektive Störungen Demenzerkrankungen

8 1.6 Die binokuläre Tiefeninversion Binokuläres und pseudoskopisches Sehen Die Drei-Komponenten-Hypothese der Wahrnehmung Wahrnehmung visueller Invertbilder Eine Systemtheorie produktiver Psychosen Veränderungen der binokulären Tiefeninversion Fragestellungen Methoden Patienten- und Probandenkolletiv Binokuläre Tiefeninversion Psychopathologie Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Structured Interview for Prodromal Symptoms (SIPS)/ Scale of Prodromal Symptoms (SOPS) Schizophrenia Proneness Instrument (SPI-A) Hamilton-Depressions-Skala (HAMD) Young Mania Rating Scale (YMRS) Mini-Mental-Status-Test (MMSE) Statistische Auswertung Ergebnisse Patientenkollektiv und Psychopathologiewerte Tiefeninversionswerte und Gruppenunterschiede beim Patientenund Probandenkollektiv Vergleich der Binokulären Tiefeninversionswerte für die einzelnen Patientengruppen gegenüber den gesunden Normalprobanden

9 4.2.2 Paarweise Gruppenvergleiche für die Gesamtwerte der binokulären Tiefeninversion Paarweise Gruppenvergleiche für die Tiefeninversionswerte der Bilderuntergruppe Gesichter Zusammenfassende Beurteilung der Gruppenvergleiche für die Binokuläre Tiefeninversion Untersuchung zur Korrelation der Binokulären Tiefeninversion mit der Psychopathologie ROC-Auswertung Diskussion Zusammenfassung Literaturverzeichnis Vorabveröffentlichungen Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Anhang: Exemplarische Seiten aus dem Auswertungsbogen für den Binokulären-Tiefeninversions-Illunsions-Test Lebenslauf...Fehler! Textmarke nicht definiert. 8

10 1 Einleitung 1.1 Schizophrene Psychosen Definition Nach der ICD-10 (International Classification of Diseases) sind die schizophrenen Störungen durch grundlegende und charakteristische Störungen von Denken und Wahrnehmung, sowie inadäquate oder verflachte Affektivität gekennzeichnet. Es handelt sich um eine funktionelle Erkrankung, d.h. im Einzelfall fehlen nachweisbare körperliche Ursachen im Sinne einer organischen Erkrankung (128). Die Erscheinungsbilder dieser Erkrankung wurden schon früh beschrieben. Ende des vorigen Jahrhunderts wurden sie von E. Kraeplin unter dem Begriff Dementia praecox ( vorzeitige Verblödung ) zusammengefasst, der damit die schweren Persönlichkeitsveränderungen bei ungünstigem Verlauf unterstreichen wollte (95). E. Bleuler führte 1911 den Schizophreniebegriff ( Bewusstseinsspaltung ) ein und bezog sich damit mehr auf das psychopathologische Querschnittsbild, wobei er Grundsymptome (Störung der Assoziation, Störung der Affektivität, Ambivalenz, Autismus, Störungen des Willens und Handelns, Störungen der Person) und akzessorische Symptome (Halluzinationen, Wahnideen, Funktionelle Gedächtnisstörungen, Katatonie, Störungen von Schrift und Sprache) unterschied (16). K. Schneider ( ) unterteilte psychopathologische Phänomene in Symptome 1. und 2. Ranges und stellte damit ebenfalls einen Operationalisierungsversuch der Diagnostik der Erkrankung dar (150). In der ICD-10 findet sich eine Verschmelzung dieser Konzepte, wobei die oben genannten Symptome in Gruppen unterteilt werden, die besondere Bedeutung für die Diagnose haben oder oft gemeinsam auftreten Epidemiologie Das Risiko für die Allgemeinbevölkerung im Laufe des Lebens an einer Schizophrenie zu erkranken liegt bei 0,3-2 % mit einem Durchschnittswert von ungefähr 0,7 % (149). Die jährliche Inzidenzrate liegt bei 0,05 % (128). Die Prävalenzzahlen sind in verschiedenen Ländern der Welt mit unterschiedlichem soziokulturellem Hintergrund etwa gleich (59). Dabei sind Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen, wobei Frauen im Schnitt drei bis vier Jahre später erkranken (61, 62). Bei den betroffenen Männern manifestiert sich die Erkrankung in 90 % bereits vor dem 30. Lebensjahr, wohingegen dies bei den schizophrenen Frauen nur in zwei Drittel der Fälle zutrifft (128). Insgesamt beginnen mehr als 50 % der schizophrenen Psychosen zwischen der Pubertät und 9

11 dem 30. Lebensjahr, wobei es bei der Erstmanifestation Unterschiede hinsichtlich der einzelnen Subtypen gibt, so tritt z.b. die hebephrene Schizophrenie meist bereits im Jugendalter auf, während die paranoide Schizophrenie sich in der Regel im vierten Lebensjahrzehnt ausbildet (128). Erkrankungen die jenseits des 40. Lebensjahres beginnen, bezeichnet man als Spätschizophrenien (67, 127) Ätiologie Bisher konnte kein einheitlich schlüssiges Erklärungsmodell für die Ätiologie schizophrener Psychosen vorgelegt werden, so dass heute von einer multifaktoriellen Ätiopathogenese ausgegangen wird. Man geht also davon aus, dass an der Entstehung und dem Verlauf der schizophrenen Psychosen wohl mehrere, teilweise voneinander unabhängige Faktoren beteiligt sind (7, 60, 167). Dabei kommt besonders den genetischen als auch den umweltbedingten Risikofaktoren und deren Interaktion eine besondere Bedeutung zu (111, 174). Für eine genetische Grundlage der schizophrenen Psychosen spricht die familiäre Häufung der Erkrankung, die zu den frühesten Erkenntnissen der Schizophrenieforschung zählt (59). Ergebnisse aus empirischen Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien zeigen das zunehmende Risiko für eine Manifestation der Erkrankung mit zunehmendem Verwandtschaftsgrad mit einem Erkrankten (48). Ehepartner Cousin/e 1.Grades Onkel/Tanten Nichten/Neffen Enkel Halbgeschwister Eltern Geschwister 1 schizophrener Elternteil zweieiige Zwillinge 2 schizophrene Eltern Eineiige Zwillinge 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% Abbildung 1: Lebenszeitrisiko für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose bei Verwandten schizophren erkrankter Personen in Abhängigkeit vom Verwandtschaftsgrad (nach Gottesmann (48)) Allerdings kann die Manifestation dieser Erkrankung nicht auf die genetische Komponente allein beschränkt werden, da z.b. die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen 10

12 lediglich bei % liegt (21, 132). Auch konnte bisher kein einzelnes Gen als Ursache identifiziert werden, was eher für eine Beteiligung mehrerer verschiedener Gene spricht (132). Auch exogene Einflüsse, wie z.b. Geburtskomplikationen, virale Infektionen und demographische Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen und führen möglicherweise im Sinne einer erhöhten Vulnerabilität zu einer Prädisposition für die Erkrankung (111, 113). Bezüglich neuropathologischer Veränderungen wurden beispielsweise Vergrößerungen der Ventrikel, Volumenveränderungen verschiedener Gehirnareale, Myelinisirungsdefekte und molekulare Veränderungen in den Gehirnen schizophrener Patienten gefunden, um nur einige wenige zu nennen (29, 70). Dabei fällt es jedoch schwer, einen direkten Zusammenhang zur Psychopathologie und zum Verlauf schizophrener Psychosen herzustellen (55). Die Forschung bezüglich biochemischer Befunde bei schizophrenen Psychosen wurde in den letzten Jahren vor allem von zwei Haupthypothesen dominiert: der Dopaminund der Glutamat-Hypothese. Die Dopaminhypothese der Schizophrenie ging zunächst von einer Überfunktion mesokortikaler dopaminerger Strukturen aus (22, 23, 28) und beruhte auf der Beobachtung, dass die bei der Behandlung schizophrener Psychosen wirksamen Antipsychotika Dopaminrezeptorblocker sind. Allerdings konnten auch Anhaltspunkte, wie veränderte Dichten von dopaminergen D2-Rezeptoren und veränderte Konzentrationen von Dopaminmetaboliten im Liquor cerebrospinalis schizophrener Patienten (94, 131) die Dopaminhypothese nicht hinreichend bestätigen. Es zeigte sich auch, dass nicht alle Symptome der schizophrenen Psychosen durch Dopamin-Antagonisten beeinflusst werden konnten. Es ergeben sich auch Hinweise darauf, dass dopaminerge Überaktivierung eventuell nur bei einem Teil der schizophrenen Psychosen von Bedeutung ist, was dem heterogenen Bild der Erkrankung entspricht (23). Ferner ist unklar, ob eine mögliche dopaminerge Überaktivität den Ausgangspunkt einer Kausalkette oder einen pathogenetischen Zwischenschritt darstellt. Weiterhin kann es sich um ein absolutes oder nur ein relatives Überwiegen der dopaminergen Aktivität im Verhältnis zu anderen Transmittersystemen handeln. Ausschlaggebend für die Glutamat-Hypothese der Schizophrenie waren vor allem Untersuchungen über die psychomimetische Wirkung im Sinne der Induktion von Positiv- und Negativsymptomatik verschiedener N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA)- Rezeptor-Antagonisten, wie z.b. Phencyclidin (PCP) und Ketamin im Tiermodell und 11

13 auch bei gesunden Probanden (23, 148). Es werden hinsichtlich der Pathophysiologie schizophrener Psychosen Störungen der glutamatergen Neurotransmission im Hippocampus (71) und auch im Thalamus (120) diskutiert. Sowohl die Dopaminhypothese als auch die Glutamathypothese stellen immer noch wichtige Konzepte der experimentellen Schizophrenieforschung dar. Allerdings deutet das pharmakologische Wirkungsprofil der heute vermehrt eingesetzten und oftmals wirksameren sogenannten atypischen Antipsychotika mit Wirkung auf serotonerge, acetylcholinerge und noradrenerge Rezeptoren (z.b. Olanzapin und Clozapin) auf eine Beteiligung weiterer Neurotransmittersystem und deren Wechselwirkungen untereinander hin (23). Ein weitgehend akzeptiertes Modell in der Schizophrenieforschung stellt das Vulnerabilitäts-Stress-Modell der Schizophrenie von Nuechterlein und Dawson dar (135). Es geht von Wechselwirkungen verschiedener Faktoren in der Ätiopathogenese schizophrener Erkrankungen aus (siehe Abbildung 2), die in bestimmten Lebenssituationen darüber entscheiden, ob sich über Zwischenstufen (intermediäre states ) Prodromalsymptome entwickeln und sich daraus letztendlich eine schizophrene Psychose ausbildet. Zu diesen Faktoren gehören dem Betroffenen inhärente Vulnerabilitätsfaktoren, exogene Stressoren sowie persönliche und umweltbedingte protektive Faktoren. 12

14 Persönliche Vulnerabilitätsfaktoren dopaminerge Funktionsstörungen Persönliche Schutzfaktoren Coping und Selbsthilfefähigkeiten verminderte Verarbeitungskapazität antipsychotische Medikation autonome Überreaktionen auf aversive Stimuli schizotype Persönlichkeitsmerkmale INTERMEDIÄRE STATES Überlastung der Verarbeitungskapazität OUTCOMES soziale Leistungsfähigkeit INTERAKTION Umweltbedingte Schutzfaktoren tonische autonome Übererregung Prodromalsymptome schizophrene psychotische Symptome Problemlösung in der Familie unterstützende psychosoziale Interventionen mangelhafte Verarbeitung sozialer Stimuli Arbeitsfähigkeit Umweltbedingte Potenzierungs- und Streßfaktoren kritisches oder emotional aufgeladenes Familienklima überstimulierende soziale Umwelt Streß erzeugende Lebensereignisse Rückkopplungsschleife PRÄMORBIDE PHASE / REMISSION PRODROMALPHASE EPISODE Abbildung 2: Das Vulnerabilitäts-Stress-Bewältigungs-Modell für die Entwicklung schizophrener Episoden (nach Nuechterlein (135)) Bildet sich eine schizophrene Psychose ohne erkennbaren äußeren Anlass aus, so kann man im Sinne des Vulnerabilitäts-Stress-Bewältigungs-Modells von einer hohen genetischen und/oder erworbenen Vulnerabilität ausgehen. Im umgekehrten Fall kann aber auch bei einer geringen genetisch-hirnorganischen Vulnerabilität die kritische Schwelle zur Symptomausbildung durch starke umweltbedingte Stressoren überschritten werden. Man kann davon ausgehen, dass die kritische Schwelle generell umso höher angesetzt werden kann, je besser persönliche und umweltbedingte protektive Faktoren ausgebildet sind (88). Die Vulnerabilitäts-, Schutz- und Potenzierungs- bzw. Stressfaktoren sind also entscheidend dafür, ob eine Person anfällig für eine schizophrene Psychose ist Symptomatologie und Diagnostik Die schizophrenen Psychosen bieten einen sehr heterogenen Symptomenkomplex, weswegen die Unterteilung der Symptomatik in einzelne Untergruppen für die Diagnosestellung von Bedeutung ist. Die Unterteilung in positive und negative schizophrene Symptome scheint sowohl unter ätiopathogenetischen als auch unter therapeutischen Gesichtspunkten interessant zu 13

15 sein. Bei positiven Symptomen zeigen die Patienten Auffälligkeiten und Symptome, die über ein gesundes Erleben hinausgehen, weswegen sie auch als Plussymptome bezeichnet werden, wohingegen negative Symptome, auch Minussymptome genannt, als Defizite im Vergleich zu gesundem Erleben charakterisiert sind (193). Plussymptome, z.b. Halluzinationen und Wahnvorstellungen, stehen besonders in der akuten Exazerbationsphase im Vordergrund, während die Minussymptomatik, z.b. Antriebsmangel und Affektarmut besonders charakteristisch für chronische Krankheitsverläufe ist, aber auch im Akutstadium auftreten kann (17, 24). Weiterhin leiden Patienten mit einer schizophrenen Psychose unter neuropsychologischen Defiziten, die sich in Beeinträchtigung von Aufmerksamkeit, Informationsverarbeitung, exekutiven Funktionen, Lernen und Gedächtnis zeigen und auch als Kognitive Symptome bezeichnet werden (34). Diese kognitiven Beeinträchtigungen haben signifikant negative Auswirkungen auf das soziale und berufliche Funktionsniveau (50, 72, 73). Die Klassifikation schizophrener Psychosen erfolgt in Europa nach den Kriterien der ICD-10 (International Classification of Diseases), die von der Weltgesundheitsorganisation herausgegeben wird (WHO 1991). In der ICD-10 können je nach vorherrschender Symptomatik verschiedene Unterformen schizophrener Psychosen unterschieden werden. Dabei stellt die paranoide Form (F20.0) die häufigste Form dar, bei der vor allem wahnhafte und halluzinatorische Symptome im Vordergrund stehen. Weitere Formen sind: Hebephrene Form (F20.1), Katatone Form (F20.2), Undifferenzierte Form (F20.3), Postschizophrene Depression (F20.4), Schizophrenes Residuum (F20.5) und Schizophrenia simplex (F20.6) Therapie Wesentliche Säulen der Therapie schizophrener Psychosen sind die Psychopharmakotherapie, die Psychotherapie und die Soziotherapie. An dieser Stelle soll kurz auf die Psychopharmakotherapie eingegangen werden. Hauptsäule der medikamentösen Therapie schizophrener Psychosen sind die Neuroleptika, auch als Antipsychotika bezeichnet. Die Klassifikation der Antipsychotika erfolgt dabei zum einen nach ihrer chemischen Struktur, nach ihrer antipsychotischen Potenz in hoch- bzw. niederpotente Antipsychotika oder gemäß ihres Rezeptorbindungsprofils in Antipsychotika erster und zweiter 14

16 Generation. Dabei hängt das Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil wesentlich vom jeweiligen Rezeptorbindungsprofil ab. Seit der Einführung des antipsychotisch wirkenden Chlorpromazins in den frühen 1950er Jahren (30) wurden mehrere Antipsychotika basierend auf der Hypothese einer hyperdopaminergen Aktivität bei der Schizophrenie entwickelt, wobei die antipsychotische Wirkung der Antipsychotika erster Generation im Wesentlichen auf der postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptorblockade basiert (164). Allerdings zeigten sich im weiteren Verlauf auch deutlich die Grenzen der Antipsychotika erster Generation: % der mit diesen Substanzklassen behandelten Patienten leiden weiterhin unter psychotischen Symptomen und werden als therapieresistent oder als partielle Responder eingestuft (126). Insbesondere die Wirkung auf die Negativsymptomatik und die mit der Erkrankung einhergehenden kognitiven Defizite ist als unbefriedigend einzustufen (121). Weiterhin bedeutsam, auch hinsichtlich der Compliance, sind die akuten Nebenwirkungen im Sinne von extrapyramidalmotorischen Störungen und die Nebenwirkungen nach Langzeitexposition, z.b. Spätdiskinesien (20, 40). Von der Entwicklung der Antipsychotika zweiter Generation versprach man sich eine höhere antipsychotische Effektivität, z.b. auf ein breiteres Spektrum psychopathologischer Symptome bei insgesamt weniger Nebenwirkungen (102). Sie werden auch als atypische Antipsychotika bezeichnet, wobei dies impliziert, dass sie bei mindestens gleicher antipsychotischer Potenz weniger extrapyramidalmotorische Störungen oder Prolaktinerhöhung bewirken (87, 102) oder auch eine höhere antipsychotische Effektivität, z.b. bei therapieresistenten Patienten und auch auf negative Symptome und kognitive Defizite zeigen (145). Der Prototyp der atypischen Antipsychotika ist das Clozapin (122). Ein Hauptmerkmal des Clozapins im Unterschied zu den Antipsychotika erster Generation ist seine relativ hohe Affinität zum 5-HT2A-Rezeptor und seine verhältnismäßig niedrigere Affinität zum D2-Rezeptor (32, 101). Auch besteht eine Affinität zu weiteren Dopaminrezeptoren (D4 und D1), aber auch eine relativ hohe Affinität zu H1-histaminergen, muscarinergen und alpha-adrenergen Rezeptoren (19). Aufgrund des potentiellen Risikos einer Agranulozytose als schwerer Nebenwirkung des Clozapins wurden weitere atypische Antipsychotika zweiter Generation entwickelt, von denen man sich dieselben therapeutischen Vorteile beim Fehlen dieser Nebenwirkung erhoffte (32). Weitere Antipsychotika zweiter Generation sind z.b.: Risperidon, Olanzapin, Quetiapin, Ziprasidon, Amisulprid und Aripiprazol. Bei diesen Substanzen 15

17 ist besonders auf metabolische Nebenwirkungen, wie z.b. Gewichtszunahme, Dyslipidämie und diabetische Stoffwechsellage zu achten (133) Verlauf und Prognose Das Vollbild einer schizophrenen Psychose kann perakut, akut oder subakut auftreten oder sich schleichend entwickeln. Oft gibt es im Vorfeld der psychotischen Symptomatik ein prodromales Vorstadium mit depressiver Verstimmtheit, Unruhe, Wahrnehmungsveränderungen, Konzentrationsstörungen und ersten sozialen Defiziten, worauf im folgenden Kapitel gesondert eingegangen werden soll. Der typische Verlauf schizophrener Psychosen ist rezidivierend und Maneros et al. (108) konnten zeigen, dass es nur bei 11,5 % der Patienten bei einer einzigen Krankheitsepisode blieb, während es im Durchschnitt zu einem langen Krankheitsverlauf von 23 Jahren kam, davon hatten 41,6 % zwei oder drei Episoden und 46,9 % vier oder mehr Episoden (108). Bezüglich des langfristigen Krankheitsausgangs ist besonders das erhöhte Suizidrisiko bei Patienten mit schizophrenen Psychosen zu erwähnen. Das Risiko durch einen Suizid zu versterben ist bei schizophrenen Patienten gegenüber der Gesamtbevölkerung um das 20 bis 50fache erhöht (31). 1.2 Prodromale Stadien schizophrener Psychosen Definition Der Begriff Prodrom beschreibt in der Medizin die Symptome in der Frühphase einer Erkrankung, die den charakteristischen Symptomen der voll ausgebildeten Manifestation der Erkrankung vorausgehen. Bezüglich der Schizophrenie- bzw. Psychoseforschung beschreibt der Begriff Prodrom die Vorphase einer psychotischen Exazerbation, in der die betroffene Person bereits präpsychotische Auffälligkeiten im Sinne prämorbider Persönlichkeitszüge, Erlebnis- und Verhaltensweisen aufweist. Es handelt sich hierbei also um ein retrospektives Konzept, da die eindeutige Diagnose erst nach der Ausbildung der charakteristischen Krankheitssymptomatik gestellt werden kann (189). Dieses initiale Prodrom muss dabei von den Vorphasen psychotischer Rezidive unterschieden werden, bei denen es neben den charakteristischen 16

18 präpsychotischen Auffälligkeiten auch häufig zur stärkeren Ausbildung einer bereits bestehenden residualen Symptomatik kommt. Bezüglich der zeitlichen Definition des initialen prodromalen Syndroms werden heute sowohl Angaben des Patienten über erste subjektiv erlebte subklinische Veränderungen als auch Angaben der Bezugspersonen diesbezüglich berücksichtigt (11, 66, 104). Aufgrund des retrospektiven Charakters der Angaben und des häufig schleichend einsetzenden Beginns der prodromalen Symptomatik ist es in der Regel nicht möglich, einen genauen Zeitpunkt für den Beginn des Prodroms festzulegen, es handelt sich vielmehr um ein Zeitintervall (vgl. Abbildung 3). Diesbezüglich konnte gezeigt werden, dass die Angaben der betroffenen Patienten auch retrospektiv über länger zurückliegende erste präpsychotische Auffälligkeiten noch mit hoher Zuverlässigkeit ermittelt werden konnten (27) und zwar unabhängig vom schulischen Ausbildungsniveau (84) und vom allgemeinen Intelligenzniveau (157). Dabei ist es aufgrund psychotisch bedingter kognitiver Denk- und Gedächtnisdefizite als Störvariable sinnvoll, die retrospektive Erfassung erster subjektiver subklinischer Veränderungen erst nach dem Abklingen der akut-psychotischen Episode, also in der Remissionsphase durchzuführen (110). Der prospektive Gebrauch des definitionsgemäß retrospektiven Prodrombegriffs ist problematisch, da die potentiell prodromale Symptomatik nicht zwangsläufig in eine manifeste schizophrene Psychose münden muss, sondern eher ein erhöhtes Risiko für einen solchen Übergang beschreibt. Dabei sind auch falsch-positive Voraussagen zu berücksichtigen (12). In der prospektiven CER-(Cologne Early Recognition) Studie ließ sich bei Patienten, die mit dem Verdacht auf ein Prodrom einer schizophrenen Psychose überwiesen wurden, bei Abwesenheit prodromaler Symptome eine spätere Schizophrenie mit einer Wahrscheinlichkeit von 96 % (Sensitivität: 0,98; falsch-negative Voraussagen: 1,3 %) ausschliessen, wohingegen beim Vorliegen prodromaler Symptome der Übergang in eine schizophrene Psychose mit einer Wahrscheinlichkeit von 70 % (Spezifität: 0,59; falsch-positive Voraussagen: 20 %) vorhergesagt werden konnte (90). Miller et al. (123) konnten in einer Studie zur prospektiven Diagnose eines initialen Prodroms einer schizophrenen Psychose mithilfe des Strukturierten Interviews für Prodromale Symptome eine Interrater Reliabilität von 93 % vorweisen. Aus den prodromalen Symptomen entwickelte sich bei 46 % der Patienten innerhalb von 6 Monaten eine schizophrene Psychose, innerhalb von 12 Monaten waren es 54 %. 17

19 Es wurden zwischenzeitlich einige Alternativtermini vorgeschlagen, etwa early signs (15), early symptoms (25), precursor syndrome (33), at-risk mental state (118) oder auch ultra-high risk (UHR); (140)). Der Begriff des ultra-hohen Risikos (UHR) erschien passender, da hierdurch das individuell unterschiedliche Risiko für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose zum Zeitpunkt der Erfassung hervorgehoben und nicht ausnahmslos der Übergang in eine manifeste Erkrankung vorhergesagt wird (190). Von initialen Prodromen, bzw. Vorläufersyndromen abzugrenzen, sind sogenannte Vorpostensyndrome (54). Dabei gehen dem initialen Prodrom einer Erstmanifestation einer Schizophrenie nicht selten phasenhafte, wenige Tage bis Jahre anhaltende, spontan remittierende Vorpostensyndrome voraus. Dabei kann der zeitliche Abstand zwischen Vorpostensyndrom und Prodrom extrem variieren. Bezüglich der Symptomatik unterscheiden sich Vorpostensyndrome nicht von den kontinuierlich in die Psychose einmündenden initialen Prodromen und können auch bei akut einsetzenden Psychosen ohne Prodrom vorkommen Prodromalsymptome und Diagnostik In den heute gebräuchlichen Diagnosesystemen, ICD-10 (WHO, 1993) (80) und DSM- IV (APA, 1994) (10) findet die Prodromalphase zwar als Bestandteil der schizophrenen Erkrankung Erwähnung, es finden sich aber keine übereinstimmenden Kriterien zur Diagnose des Prodroms. Im amerikanischen vorhergehenden DSM-III/-R (APA 1980,1987) war bereits einmal der Versuch einer Definition von Prodromalsymptomen einer Schizophrenie unternommen worden, diese Kriterien zur diagnostischen Einschätzung wurden allerdings bei der Erstellung des DSM-IV (APA 1994) wieder verlassen. Zahlreiche Untersuchungen zur Reliabilität und Validität dieser von der DSM-III/-R definierten prodromalen Symptome wurde von der Melbourner Arbeitsgruppe um Patrick D. McGorry durchgeführt (81-83, 117), die zu dem Ergebnis kam, dass die Streichung berechtigt gewesen sei, da trotz bestehender Unklarheit über die Validität die Erfassung zumindest bei Patienten mit schizophrener Erstmanifestation nur unreliabel (81, 83) erfolgen könne. Als problematisch wurde von Ihnen die unzureichende Abgrenzbarkeit der definierten Prodromalsymptome zu positiven und negativen Symptomen zum einen und zu schizoiden, paranoiden und besonders schizotypen Persönlichkeitsstörungen zum anderen angesehen. Konsens herrschte darüber, dass aufgrund der Tatsache, dass den meisten schizophrenen Erkrankungen eine lange 18

20 Prodromalphase vorausgeht, nach einer alternativen Konzeptualisierung von Prodromen gesucht werden müsse (81). In Übereinstimmung mit den von der Melbourner Arbeitsgruppe definierten Kriterien (140) werden heute attenuierte psychotische Symptome (APS) und transiente psychotische Symptome (BLIPS: brief limited intermittent psychotic symptoms) unterschieden. Weiterhin werden auch frühe selbstwahrgenommene, spezifische Symptome und die Kombination von verschiedenen Risikofaktoren herangezogen Transiente psychotische Symptome (BLIPS) und Attenuierte psychotische Symptome (APS) Die transienten psychotischen Symptome (BLIPS) unterscheiden sich phänomenologisch nicht von psychotischen Symptomen, die die Diagnose einer manifesten Psychose rechtfertigen; entscheidender Unterschied ist hier lediglich die Dauer der Symptomatik (140). Dabei kann es sich um formale Denkstörungen, Wahnideen oder Halluzinationen handeln, die nicht länger als eine Woche bestehen und spontan remittieren. Unter attenuierte (abgeschwächte) psychotische Symptome fallen ungewöhnliche Wahrnehmungserlebnisse, eigentümliche Vorstellungen oder magisches Denken, eigenartige Denk- und Sprechweise, Beziehungsideen und paranoide Ideen. Diese Symptomatik tritt meist am Ende der initialen Prodromalphase auf und ähnelt damit bereits den Symptomen der ersten psychotischen Episode (154) Risikofaktoren und Funktionseinbußen Zur Erfassung von Personen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose, aber ohne bisherige Ausbildung einer psychoseähnlichen Symptomatik, wurde eine Kombination von Vorliegen eines bekannten Risikofaktors und einer kürzlichen, deutlichen Verschlechterung der psychischen Verfassung und dem globalen Funktionsniveau vorgeschlagen (140). Als Vulnerabilitätsfaktoren werden dabei besonders schizophrene Erkrankungen in der Familie, eine schizotype Persönlichkeitsstörung, Geburtskomplikationen sowie neurobiologische Auffälligkeiten angesehen (115). 19

21 Basissymptome Einen der am besten ausgearbeiteten Früherkennungsansätze stellt das in den sechziger Jahren von Gerd Huber entwickelte Basissymptom-Konzept dar, welches in den folgenden Jahrzehnten vor allem die deutsche Früherkennungsforschung maßgeblich beeinflusste (171). Grundlage dieses Konzeptes sind von den betroffenen Patienten selbst wahrgenommene und (retrospektiv) berichtete Symptome, die oft schon Jahre oder Jahrzehnte vor der ersten akuten Episode, aber auch im Vorfeld psychotischer Rezidive sowie post- und intrapsychotisch auftreten, von den Betroffenen selbst wahrgenommen und retrospektiv berichtet werden können (77-79). Diese Symptome betreffen milde, meist subklinische, aber nichtsdestotrotz häufig starken Beschwerdedruck verursachende Selbstwahrnehmungen, die sich in Störungen des Antriebs, des Affekts, der Denk- und Sprachprozesse, der Wahrnehmung, der Propriozeption, der Motorik und zentral-vegetativer Funktionen äußern und wurden in der prospektiven Cologne Early Recognition CER-Studie auf ihre Vorhersagefähigkeit für schizophrene Psychosen untersucht (89). Diese Basissymptome waren: Gedankeninterferenz, - perseveration, -drängen, und blockierung, Störung der rezeptiven Sprache, Störung der Diskriminierung von Vorstellungen und Wahrnehmungen bzw. Phantasieinhalten und Erinnerungen, Eigenbeziehungstendenz, Derealisation, optische und akustische Wahrnehmungsstörungen. Damit erscheinen auch diese sich phänomenologisch von psychotischen Symptomen gut unterscheidbaren und bereits früh auftretenden Symptome gut für eine Früherkennung schizophrener Psychosen bereits relativ früh zu Beginn des Prodroms geeignet. Bei der Prüfung der diagnostischen Güte der einzelnen Basissymptome wurde weiterhin eine Unterscheidung in das Risikokriterium Kognitivperzeptive Basissymptome (COPER) und das Hochrisikokriterium Kognitive Störungen (COGDIS) vorgenommen. Es wird davon ausgegangen, dass sich COPER früh im präpsychotischen Krankheitsverlauf und wohl bereits vor Auftreten von APS und BLIPS manifestieren (89, 159). Basierend auf den Daten der CER-Studie wurden zusätzlich das Hochrisikokriterium Kognitive Störungen (COGDIS) definiert, dessen einzelne Basissymptome teils mit denen von COPER übereinstimmen, jedoch teils eine geringere Häufigkeit bzw. Sensitivität besitzen (160, 156). Zur differenzierten Erhebung der Basissymptome standen bis vor Kurzem im Wesentlichen zwei Instrumente zur Verfügung: der Frankfurter Beschwerdefragebogen (FBF) (170) als Selbstbeurteilungsinstrument und die Bonner Skala zur Beurteilung von Basissymptomen (BSABS) (56) als Fremdbeurteilungsinstrument. Beide erfassen das Vorhandensein, nicht aber unterschiedliche Ausprägungsgrade von Basissymptomen. Basierend auf der BSABS wurden kürzlich zwei weitere Interview- 20

22 basierte Instrumente, die auch eine auf die Häufigkeit bezogene Schweregradkodierung ermöglichen, entwickelt: das Schizophrenia Proneness Instrument in einer Erwachsenenversion (SPI-A) (155) und einer Kinder- und Jugendversion (SPI-CY) (158) sowie die Examination of Anomalous Self-Examination (EASE) (139). Während die SPI-A vor allem auf die Vorhersage von psychotischen Erstmanifestationen ausgelegt ist (162), fokussiert die EASE auf Störungen der Ich-Wahrnehmungen (139) Die Ultra-High Risk (UHR)-Kriterien Die von der Melbourner Arbeitsgruppe um Patrick McGorry entwickelten Ultra-High Risk (UHR)-Kriterien werden heute international verwandt (140, 191, 192). Diese Kriterien sind vor allem durch attenuierte, also abgeschwächte psychotische Symptome (APS) definiert, greifen aber auch auf Merkmale der schizotypischen Persönlichkeitsstörung nach DSM-IV, sowie auf kurzzeitig vorhandene, spontan remittierende, psychotische Symptome (BLIPS) zurück. Dabei wird das symptombasierte Konzept der APS und BLIPS durch das State-Trait-Kriterium ergänzt, das auf Befunden der Risikoforschung basiert (141). Dabei tritt zu einem Risikofaktor, z.b. einer schizotypen Persönlichkeitsstörung oder einer familiären Belastung mit einer psychotischen Störung, ein Absinken des psychosozialen Funktionsniveaus sowie weitere unspezifische psychische Beschwerden, z.b. Depressionen oder Ängste, hinzu. Das Absinken des psychosozialen Funktionsniveaus wird über einen Abfall des Global Assessment of Functioning (GAF)-Gesamtwertes um mindestens 30 % gegenüber dem prämorbiden Ausgangsniveaus über mindestens einen Monat erfasst (10, 141) Das psychoseferne (EIPS) und das psychosenahe Prodrom (LIPS) Basierend auf der Ultra-High Risk (UHR)- und der Basissymptom-Konzeption wurde vom Kompetenznetz Schizophrenie eine zweistufige Einteilung im Sinne eines Stadienmodells für das Prodrom vorgenommen. Dabei wird angenommen, dass im Verlauf der prodromalen Entwicklung zunehmend Psychose-ähnlichere Symptome auftreten, wobei COPER und das State-Trait-Kriterium der UHR-Konzeption den APS und BLIPS vorausgehen, bevor überdauernde psychotische Symptome die schizophrene Erstmanifestation kennzeichnen (91). 21

23 Dabei ist das psychosenahe Prodrom (Late Initial Prodromal State, LIPS) durch APS und BLIPS gekennzeichnet, die gemäß den UHR-Kriterien ein kurzfristig drohendes Psychoserisiko anzeigen. Das psychoseferne Prodrom (Early Initial Prodromal State, EIPS) ist hingegen durch das Vorliegen des COPER-Kriteriums charakterisiert, sowie durch das State-Trait- Kriterium (Funktionseinbußen plus Risikofaktoren), wobei im Gegensatz zur den UHR- Kriterien der Risikofaktor einer schizotypen Persönlichkeitsstörung durch das Vorliegen von Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen ersetzt wurde (91) Frühverlauf schizophrener Psychosen Im Rahmen einer groß angelegten repräsentativen multizentrischen Studie - der Mannheimer A(ge)-B(eginning)-C(ourse)-Studie - entwickelte die Arbeitsgruppe Schizophrenieforschung des Zentralinstitutes für Seelische Gesundheit in Mannheim mit dem Interview zur retrospektiven Einschätzung des Erkrankungsbeginns bei Schizophrenie Instrument for the Retrospective Assessment of the Onset of Schizophrenia (IRAOS; Häfner et al. 1990, 1992) - einen standardisierter Fragebogen, der die retrospektive Erfassung von Beginn, Entwicklung und Verlauf psychotischer, insbesondere schizophrener Erkrankungen erlaubt (61, 64). Es konnte gezeigt werden, dass die schizophrene Erkrankung nicht erst akut mit erstmalig auftretenden psychotischen Symptomen beginnt, sondern schon weitaus früher, wobei der psychotischen Erstmanifestation in etwa 73 % der Fällen kontinuierliche oder häufig wiederkehrende Schizophrenie-uncharakteristische Symptome, wie z.b. depressive Stimmung, Ängstlichkeit, Irritabilität und aggressive Verhaltensweisen und/oder Negativsymptome vorausgehen. Bei den 73 % der Patienten mit einem nicht-akuten Beginn ließ sich außerdem zeigen, dass dem ersten Behandlungskontakt unter den damaligen Versorgungsbedingungen bereits 12 Monate vor Diagnostik psychotische Symptome und im Mittel weitere fünf Jahre nichtpsychotische uncharakteristische Prodromalsymptome vorausgehen (vgl. Abb. 3). Damit konnte gezeigt werden, dass neben der DUP (Dauer der unbehandelten Psychose), die sich nur auf den Zeitraum vom definitionsgemäßen Beginn der Psychose nach ICD-10- oder DSM-IV-Kriterien bis zur ersten Behandlung bezieht, noch ein weiterer Verlaufzeitraum existiert, der die ersten uncharakteristischen Prodromalsymptome bis hin zur ersten adäquaten Therapie bezeichnet, die so genannte DUI (Dauer der unbehandelten Erkrankung, Duration of Untreated Illness) (vgl. Abb. 3), die bei durchschnittlich 6,3 Jahren liegt. 22

24 Abbildung 3: Frühverlauf schizophrener Erstepisoden nach Ergebnissen der Mannheimer ABC- Studie (modifiziert nach Häfner et al (65)) Erste soziale Defizite insbesondere hinsichtlich eines Beschäftigungsverhältnisses, fester Partnerschaften und Führen eines eigenen Haushaltes waren in der ABC- Studie bereits etwa ein Jahr vor dem Auftreten des ersten psychotischen Symptoms in der Prodromalphase retrospektiv feststellbar ((65), siehe Abbildung 3). Offensichtlich kommt es kurz vor der ersten psychotischen Phase zu einem erheblichen Einbruch der kognitiven Leistungsfähigkeiten auch als Leistungsknick bezeichnet -, der in den Anfangsjahren der Erkrankung dramatisch ist und dann im späteren Verlauf oft ein Plateau erreicht (6) Zielsetzung Früherkennung Da ersten psychotischen Episoden in den meisten Fällen eine initiale Prodromalphase von durchschnittlich 5 Jahren vorangeht (64) und verschiedene Studien auf eine positive Korrelation zwischen der Dauer der unbehandelten Psychose (DUP) und einem ungünstigen Krankheitsverlauf hinweisen (134), sind eine Früherkennung schizophrener Psychosen im Prodromalstadium und eine mögliche Frühintervention wichtige Zielsetzungen. Dabei sollen neben den für die negativen Krankheitsverläufe verantwortlichen biologischen Funktionseinbrüchen (136) auch die psychologischen und sozialen Defizite reduziert und damit der Krankheitsverlauf verbessert werden. In diesem Zusammenhang ist auch wichtig zu erwähnen, dass psychotisch anmutende Symptome auch in der Normalbevölkerung vorkommen, ohne einen Krankheitswert zu 23

25 haben (173, 177, 179) und nicht zwangsläufig in eine schizophrene Psychose übergehen (143). So sind ca % erlebter psychotischer Symptome vorübergehend und verlieren sich im weiteren Verlauf (178). Dabei gibt es Hinweise darauf, dass sich vorübergehend entwickelnde psychotische Symptome anhalten und im Verlauf klinisch relevant werden können in Abhängigkeit vom Ausmaß der umweltbedingten Risikofaktoren, einschließlich genetischer Faktoren, denen eine Person zusätzlich ausgesetzt ist (178). Die European Prediction of Psychosis Study (EPOS) ist die erste europäische multizentrische Untersuchung mit Schwerpunkt auf der Früherkennung von Personen mit einem Risiko für Psychosen, insbesondere Schizophrenie, und wurde als prospektive, longitudinale, naturalistische Feld-Studie konzipiert (147). EPOS wurde entworfen, um den Übergang zur Psychose und den Verlauf der Psychopathologie in einer großen, pan-europäischen Stichprobe von Personen mit einem Risiko für Psychosen vorauszusagen. Der erste Schritt bei der Erstellung eines Risikoprofils orientiert sich dabei an den Ultra-High Risk-Kriterien (UHR) (140, 191, 192) und dem Hochrisikokriterium Kognitive Störungen aus dem Basissymptomkonzept (COGDIS) (160, 156). In einem zweiten Schritt wird die individuelle Risikoeinschätzung im Sinne einer weiteren Klassifikation für jeden Patienten mit Hilfe eines prognostischen Index-Wertes vorgenommen. Beim EPOS-Vorhersagemodell kommt es somit nicht zu einem Ausschluss von Patienten, die unterhalb der Cut-Off-Werte liegen, sondern lediglich zu einer Klassifizierung in vier Risikogruppen. Dies ist besonders bedeutsam in Hinblick darauf, dass ein Teil der Patienten zu einem sehr frühen Zeitpunkt in Früherkennungszentren vorgestellt wird, wodurch sich eine Veränderung der Übergangsraten, nicht jedoch des Übergangsrisikos ergibt (147). Weiterhin ermöglicht eine Klassifizierung der Risikogruppen auch risiko-adaptierte Behandlungsansätze Frühintervention bei beginnenden Psychosen Da das initiale Prodrom nach den heutigen Klassifikationssystemen ICD-10 und DSM- IV nicht als eigenständige Erkrankung definiert ist, gibt es bislang keine zugelassenen Therapien. Es wurden verschiedene Studien zur Frühbehandlung mit den Einschlusskriterien von APS, BLIPS und Kombination von Risikofaktor und Funktionseinbußen durchgeführt. Die ersten kontrollierten Interventionsstudien zu atypischen Neuroleptika und/oder kognitiv-verhaltenstherapeutischen Interventionen (116, 119, 125, 129, 175, 182) ergaben zunächst Hinweise auf niedrigere Übergangsraten in eine schizophrene Psychose in den behandelten Patientengruppen gegenüber den Kontrollgruppen. 24

26 Im Cochrane-Review von 2006 (109) wurden sieben randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 941 Teilnehmern zur Frühintervention bei Personen mit initialen Prodromalsymptomen oder der ersten Episode einer schizophrenen Psychose eingeschlossen. Da es sich um unterschiedliche Formen der Frühintervention (Atypische Antipsychotika, Kognitiv Behaviorale Therapie, Familientherapie, Soziales Kompetenztraining) handelte, wurden die Studien einzeln analysiert. Insgesamt wurden die Studien als nicht aussagekräftig genug beurteilt, um eine klare Aussage hinsichtlich eines positiven Effektes von Frühinterventionen bei Prodromalpatienten machen zu können Abgrenzung des Prodroms einer schizophrenen Psychose von anderen psychiatrischen Krankheitsbildern Das Hauptproblem bei der Identifikation der Personen, die ein erhöhtes Risiko haben eine schizophrene Psychose zu entwickeln, liegt in der relativ unspezifischen Erscheinungsform der Symptome, die mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer schizophrenen Psychose assoziiert sind. So zeigte z.b. Häfner, dass das Prodrom einer schizophrenen Psychose häufig nicht von dem einer Major Depression zu unterscheiden ist (63). In einer Studie von 2005 untersuchte er deskriptive und kausale Zusammenhänge zwischen Schizophrenie, depressiven Symptomen und depressiven Episoden. Dabei zeigte sich, dass das häufigste initiale Symptom einer schizophrenen Erkrankung eine depressive Stimmungslage war, die häufig mehr als vier Jahre vor der ersten Klinikaufnahme wegen einer Schizophrenie auftrat, gefolgt von Negativsymptomen und funktionellen Einbußen. Obwohl im initialen Stadium beider Krankheitsbilder, Schizophrenie und depressiver Episode, eine Überschneidung der Symptome und funktionellen Einbußen bestand, wurde im weiteren Verlauf durch das Auftreten psychotischer Symptome eine Differenzierung möglich (63). Das häufige Auftreten depressiver Symptome im präpsychotischen prodromalen Stadium einer Schizophrenie, sowie ihre Zunahme im Rahmen eine psychotischen Episode und Abnahme in der Remission könnte darauf hindeuten, dass die Depression im Rahmen einer Schizophrenie Ausdruck eines frühen Stadiums desselben neurobiologischen Prozesses ist, der die psychotische Entwicklung mitbedingt (63). Auch die Abgrenzung eines erhöhten Risikos für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose von der einer bipolar affektiven Störung ist schwierig (172). In unabhängigen Studien zeigten sich signifikante Überschneidungen von biologischen Markern von nicht näher zu bezeichnenden psychotischen Störungen und schizophrenen Psychosen mit bipolar affektiven Störungen, so z.b. neurokognitive Defizite in den Bereichen 25

27 Gedächtnis und Aufmerksamkeit (112) und einen Polymorphismus des 13q33.2 Genes G72/ G30 (2). In einer Arbeit von Correll et al. von 2008 wurden 26 junge Probanden im Alter von 12 bis 22 Jahre mit der DSM-IV Diagnose einer Psychotic disorder not otherwise specified (PsyNOS) oder einer Brief psychotic disorder (BrPsy), die nicht die Kriterien für eine schizophrene Psychose, eine schizophreniforme Störung, eine bipolare Störung mit psychotischen Symptomen oder eine Major Depression mit psychotischen Symptomen erfüllten, hinsichtlich Vorhersagefaktoren für den Übergang in eine schizophrene Psychose, eine bipolare Störung oder komplette Remission der psychotischen Symptomatik untersucht (26). Im Verlauf entwickelten 27 % der Studienteilnehmer eine Schizophrenie oder eine schizoaffektive Störung, 15,4 % eine Bipolare Störung (11,5 % mit psychotischen Symptomen, 3,8 % ohne psychotische Symptome), bei 42,3 % blieben residuale attenuierte positive oder negative Symptome bestehen und bei 19,4 % kam es zu einer kompletten Remission der attenuierten psychotischen Symptome (26). Dabei war der Übergang in eine Schizophrenie, eine schizoaffektive Störung und eine bipolare Störung mit dem Vorhandensein einer schizotypen Persönlichkeitsstörung bei Einschluss in die Studie assoziiert. Die Entwicklung einer Schizophrenie oder schizoaffektiven Störung korrelierte mit mangelhaften exekutiven Funktionen und der Abwesenheit von Angststörungen, wohingegen der Übergang in eine bipolare Störung mit dem Vorhandensein von Angststörungen korrelierte. Die Remission aller psychotischer und attenuierter positiver und negativer Symptome war assoziiert mit hispanischer Ethnizität, der initialen Diagnose einer Brief psychotic disorder (BrPsy), einer längeren Behandlungsdauer mit Antidepressiva und einer besseren Aufmerksamkeitsleistung bei Studienbeginn (26). In diesem Bereich sind weitere Studien notwendig, um eine sicherere Aussage über die Verlaufsentwicklung, bzw. das Outcome, von Patienten mit prodromaler Symptomatik machen zu können, da dies sowohl entscheidend für Behandlungsempfehlungen als auch für die soziale Prognose ist. 1.3 Depressive Erkrankungen Die depressiven Erkrankungen machen den Hauptanteil affektiver Störungen aus und gehören mit einer Inzidenz von 8 bis 20 % zu den häufigsten psychischen Erkrankungen (128). Hauptmerkmal ist eine depressive Stimmungslage mit Verlust von Interesse und Freude (Anhedonie). Von Patienten wird häufig ein Gefühl der Gefühllosigkeit beschrieben. Neben körperlichen Funktionsbeeinträchtigungen wie Schlafstörungen und Appetitlosigkeit prägen Gefühle von Wertlosigkeit oder Schuld, Hoffnungslosigkeit, 26

28 Konzentrationsstörungen sowie Suizidgedanken das klinische Bild. Psychomotorisch kann es zu einer Antriebshemmung, aber auch zu einer ängstlichen Agitiertheit kommen (128). Ätiologisch geht man von einem multifaktoriellen Entstehungsmodell aus. Neben genetischer Disposition und biologischen Faktoren können auch psychosoziale Faktoren als auslösende Faktoren eine Rolle spielen. Depressionen werden insgesamt häufig nicht erkannt und diagnostiziert und noch seltener einer adäquaten Therapie (Antidepressiva, Psychotherapie) zugeführt, was prognostisch ungünstig ist (128). Häufig zeigt sich ein rezidivierender Verlauf mit einer hohen Rezidivrate (höchstes Rezidivrisiko in den ersten 2 Jahren). Etwa 15 % nehmen eine chronischen Verlauf, 10 bis 20% sterben durch Suizid (58, 69, 128, 183). Therapeutisch stehen neben unterstützenden soziotherapeutischen Maßnahmen die Pharmakotherapie mit Antidepressiva sowie kognitiv-verhaltenstherapeutische Psychotherapieverfahren im Vordergrund. 1.4 Bipolar affektive Störungen Bipolare Erkrankungen sind durch einen Wechsel zwischen depressiven und (hypo-) manischen Episoden gekennzeichnet. Im DSM-IV werden die Bipolar affektive Störung Typ I (voll ausgebildete wechselnde Bilder zwischen Major Depression und Manie), die Bipolar affektive Störung Typ II (Depression und lediglich hypomanische Episoden) und als Sonderform Rapid Cycling unterschieden (128). Zum sogenannten bipolaren Spektrum werden heute auch die gemischte bipolare Störung, die Rapid-Cycling-Form und die Zyklothymia gezählt (3, 107). Treten abgrenzbare manische und/oder depressive Episoden innerhalb von 12 Monaten mindestens viermal auf, bezeichnet man diesen Zustand als Rapid Cycling (5-20% der Patienten). Häufig bestehen bei bipolaren Erkrankungen auch Mischzustände (mixed episodes), wobei für mindestens eine Woche sowohl die Kriterien für eine manische als auch eine depressive Episode erfüllt sein müssen. Für die Diagnose einer manischen (bzw. hypomanischen) Episode müssen nach ICD- 10 über mindestens eine Woche gehobene Stimmung oder Reizbarkeit sowie mindestens 3 der folgenden Symptome vorhanden sein: Größenideen oder gesteigertes Selbstwertgefühl, vermindertes Schlafbedürfnis, Rededrang, Ideenflucht/ Gedankenjagen, Ablenkbarkeit, gesteigerte Aktivität oder Agitiertheit, exzessive Beschäftigung mit angenehmen Dingen, die mit großer Wahrscheinlichkeit unangenehme Konse- 27

29 quenzen haben. Hinzu kommt eine deutliche Beeinträchtigung der Berufsfähigkeit oder der sozialen Aktivitäten. Die Prävalenz für Bipolar-I- Störungen wird mit ca. 1 %, für Bipolar- II-Störungen mit 1,5-3 % angegeben (4, 9). Eine Meta-Analyse von 14 Studien aus 10 europäischen Ländern zeigte ein Lebenszeitprävalenz von 1,5-2 % für Bipolar-I- und II-Störungen, für das bipolare Spektrum (inklusive Zyklothymia und nicht näher spezifizierte bipolare Störungen) von ca. 6 % (142). Verlaufsuntersuchungen zeigten jedoch auch, dass ein relevanter Anteil von unipolar depressiv diagnostizierten Patienten im Verlauf zumindest eine hypomane oder manische Phase aufweist und deshalb im Nachhinein als bipolar zu diagnostizieren ist (45, 85). Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 18 bis 25 Jahren, wobei 75 % der Patienten ihre erste Krankheitsepisode vor dem 25. Lebensjahr erleiden (13). Bipolare Erkrankungen sind in der Regel chronische Erkrankungen. Zwar sprechen insbesondere Manien relativ schnell auf eine Behandlung an (96), die meisten Patienten erleiden jedoch innerhalb von 5 Jahren ein Rezidiv. Insgesamt besteht eine deutlich erhöhte Mortalität infolge von Suiziden, Unfällen und kardiovaskulären Erkrankungen (8). 15 % der bipolaren Patienten versterben an Suizid, wobei das Risiko im Vergleich zur Gesamtbevölkerung 30fach erhöht ist (47). Vor allem für die manischen Zustände stehen heute gut wirksame medikamentöse Behandlungen wie Lithium, Valproat und atypische Neuroleptika zur Verfügung. Die Behandlung anderer bipolarer Erkrankungen, insbesondere von Mischzuständen, psychotischen Manien und Rapid Cycling ist jedoch trotz vieler Therapiemöglichkeiten weiterhin schwierig (57). 1.5 Demenzerkrankungen Eine dementielle Erkrankung ist durch die kontinuierliche Abnahme einer Vielfalt kognitiver Funktionen charakterisiert, wobei in der Regel Merkfähigkeits- und Gedächtnisstörungen sowie Defizite weiterer höherer kortikaler Funktionen (Orientierung, Aufmerksamkeit, Konzentration, Denkvermögen, Urteilsfähigkeit, Ideenfluss, Informationsverarbeitung, Exekutivfunktionen) vorhanden sein müssen (128). Die Störung kann reversibel oder irreversibel sein, muss aber das Gedächtnis betreffen und darf nicht mit einer qualitativen Bewusstseinsstörung einhergehen (128). Das Ausmaß der kognitiven Defizite muss zu einer individuell bedeutsamen Beeinträchtigung des Alltags führen 28

30 und eine Verschlechterung gegenüber einem zuvor höheren Leistungsniveau darstellen (128). Primäre Demenzformen sind auf eine Erkrankung des Gehirns (z.b. degenerativ oder vaskulär) zurückzuführen, sekundäre auf andere körperliche Erkrankungen (z.b. Herz-Keislauf-Erkrankungen, Infektionen, Stoffwechselerkrankungen) (128). Die häufigste Demenzform ist mit rund 60 % die Demenz vom Alzheimer-Typ. Etwa 10 % der Demenzformen sind vaskuläre Demenzen, ebenfalls rund 10 % Mischformen aus beiden, etwa 10 % Demenzen vom Lewy-Körper-Typ, die restlichen 10 % entfallen auf alle anderen Formen (169). In den Industriestaaten leiden ca. 10 % der über 65jährigen unter mittelschweren und schweren Demenzsyndromen, wobei dies die fraglichen oder leichten Demenzstadien nicht einschließt (128). Für die Alzheimer-Demenz ist Alter der bedeutsamste Risikofaktor (14). Bei der dementiellen Altersatrophie handelt es sich wahrscheinlich um ein multifaktoriell bedingtes Syndrom. Dabei kommt es zu einem atrophischen Prozess, zur Ablagerung von Plaques und neurofibrillären Bündeln. Entscheidend für die aktuell mögliche Pharmakotherapie ist, dass in der Folge Transmitter-Defizite auftreten, insbesondere ein Acetylcholinmangel (128). Voraussetzung für die derzeit mögliche nur bedingt effektive Behandlung ist die frühzeitige Diagnose und ein früher Therapiebeginn, um die Symptomprogression möglichst lange hinauszuzögern (128). Zum Einsatz kommen derzeit Cholinesterasehemmer und für die späteren Stadien der Erkrankung der Glutamatmodulator Memantine. Für die klassischen Nootropika ist die Evidenz kaum belegbar (130). 1.6 Die binokuläre Tiefeninversion Das Prinzip der binokulären Tiefeninversion (Binocular Depth Inversion, BDI) beschreibt eine optische Illusion, die in Abhängigkeit von der Präsentation eines Objektes auftritt. Dabei wird die optisch wahrgenommene räumliche Tiefeninformation durch kognitive Prozesse überarbeitet Binokuläres und pseudoskopisches Sehen Die Grundlagen des binokulären Sehens wurden bereits seit dem 19. Jahrhundert intensiv untersucht (74, 105, 180). 29

31 Für die Tiefenwahrnehmung eines Objektes spielen verschiedene Faktoren eine Rolle, u.a. die Richtung des Beleuchtungseinfalls auf ein Objekt, Oberflächentexturgradienten, Konturlinien und Bewegungsparallaxen (138, 144). Den ausschlaggebenden Faktor stellt allerdings die Querdisparation der Augen dar: Der Augenabstand führt zu diskret unterschiedlichen Abbildungen eines Objektes auf den beiden Retinae und diese Disparation wird durch das Gehirn zur Abschätzung der räumlichen Gestalt des Objektes entsprechend verrechnet (138). Abbildung 4: Querdisparation der Augen Abbildung von 2 Objektpunkten A (hinten) und B (vorne) auf der Netzhaut. Verändern sich die Objektpunkte (Punkt A i nun vor Punkt B), so kehren sich die Distanzen zwischen den Abbildungen der Punkte auf der Netzhaut um. Wheatstone (181) konnte zeigen, dass der Austausch der jeweiligen sensorisch wahrgenommenen Bilder des rechten und des linken Auges, z. B. durch eine Spiegelapparatur, wie sie in Abbildung 5 dargestellt ist, zu einer Umkehrung der Tiefenwahrnehmung einer Vielzahl von Objekten führen kann. Das meint z. B., dass eine klassische Gesichtsmaske in beiden Richtungen, also plastisch oder hohl wahrgenommen werden kann. Diese Umkehrung der Tiefenwahrnehmung bezeichnete er als pseudoskopisches Sehen. 30

32 Abbildung 5: Schematische Zeichnung der binokulären Tiefeniversions-Untersuchungssituation. Ein stereoskopisch fotografiertes Bild eines Objektes wird auf einem Computerbildschirm präsentiert und in ein Sichtfeld gespiegelt, wo beide Hälften des stereoskopischen Bildes dem entsprechenden Auge der Versuchsperson (A) präsentiert werden. Bei Austausch der linken und der rechten Bildhälfte bei der Präsentation wird pseudoskopisches Sehen aufgezeigt (93). Allerdings kann die bewusste individuelle Wahrnehmung eines pseudoskopisch präsentierten Objektes unter bestimmten Bedingungen von der tatsächlichen physikalischen Information der Bildpräsentation abweichen. So wird beispielsweise ein konvexes Objekt, das in der invertierten, pseudoskopischen Präsentation als konkav gesehen werden sollte, weiterhin bewusst konvex wahrgenommen. Das bedeutet, dass z. B. eine plastische Gesichtsmaske, die in der invertierten Präsentation als hohl wahrgenommen werden sollte, weiterhin bewusst als plastisch wahrgenommen wird. Yellot und Kaiwi konnten zeigen, dass das binokuläre Sehen bei dieser Abweichung der bewussten Wahrnehmung von der Realität unbeeinträchtigt ist (186). Es gelang ihnen, so genannte Random-Dot-Stereogramme über eine Hohlmaske zu projizieren. Während die Tiefenwahrnehmung der Random-Dot-Stereogramme als Hinweis auf ein ungestörtes binokuläres Sehen unverändert gesehen werden konnte, wurde die 31