Zelluläres Immunsystem und Chronic Fatigué Syndrom (CFS) Diagnostik und Möglichkeiten M Intervention

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1 Zelluläres Immunsystem und Chronic Fatigué Syndrom (CFS) Diagnostik und Möglichkeiten M der Intervention Dr. med. Sebastian Pfeiffer, Labor Benrath, Düsseldorf

2 Chronic fatigué Syndrom Leistungsfähigkeit Konzentrationsschwäche che Gliederschmerzen Schlaf ohne Erholung Symptome über einen langen Zeitraum

3 Skala der Schweregrade bei CFS nach David S. Bell [13] Punkte Schwere der Beschwerden 100 Keine Beschwerden; normale Aktivität; Arbeit und Belastungen problemfrei Unter Belastung leichte Beschwerden; normale Aktivität; Arbeit und Belastungen problemfrei. In Ruhe leichte Beschwerden, die sich unter Belastung verschlimmern; minimale Einschränkungen der Aktivitäten bei Belastung; anstrengende Ganztagsarbeit mit Problemen. 70 In Ruhe leichte Beschwerden, die sich unter Belastung verschlimmern; Aktivität liegt nahe 90 % des Gewohnten, klar erkennbare Begrenzung einiger Tagesaktivitäten; Ganztagsarbeit mit Problemen. 60 In Ruhe leichte bis mäßige Beschwerden, die sich unter Belastung verschlimmern; Aktivität liegt bei % des Gewohnten, klar erkennbare Begrenzung der Tagesaktivität; nicht in der Lage, ganztags mit körperlichem Einsatz zu arbeiten, aber fähig, einer leichten Vollzeitbeschäftigung bei gleitender Arbeitszeit nachzugehen. 50 In Ruhe mäßige Beschwerden, bei Anstrengungen mäßige bis schwere; Aktivität auf 70 % des Gewohnten reduziert; unfähig, anstrengendere Aufgaben zu bewältigen; imstande, leichtere Aufgaben 4 5 Stunden am Tag auszuführen; Ruhepausen werden benötigt. 40 In Ruhe mäßige Beschwerden, bei Anstrengungen mäßige bis schwere; Aktivität auf % des Gewohnten reduziert; nicht auf das Haus beschränkt; unfähig, anstrengendere Aufgaben auszuführen; imstande, leichtere Aufgaben 3 4 Stunden am Tag auszuführen; Ruhepausen werden benötigt. 30 In Ruhe mäßige bis schwere Symptome, starke Beschwerden bei allen Anstrengungen; Aktivität auf 50 % des Gewohnten reduziert; hauptsächlich auf das Haus beschränkt; unfähig, irgendwelche anstrengenden Pflichten zu übernehmen; fähig, leichte Arbeiten 2 3 Stunden am Tag auszuführen; Ruhepausen werden benötigt. 20 In Ruhe mäßige bis schwere Symptome, starke Beschwerden bei allen Anstrengungen; Aktivität auf % des Gewohnten reduziert; nur selten fähig, das Haus zu verlassen; die meiste Zeit des Tages im Bett; unfähig, anstrengendere Tätigkeiten auszuführen. 10 In Ruhe und bei allen Anstrengungen schwere Symptome; kein Verlassen des Hauses; die meiste Zeit bettlägerig; kognitive Symptome verhindern die Konzentration. 0 In Ruhe und bei Anstrengungen kontinuierlich schwere Symptome; konstant bettlägerig; unfähig, für sich selbst zu sorgen.

4 Chronic fatigué Syndrom Prävalenz: / Häufig in industrialisierten LändernL Frauen häufiger h betroffen als MännerM Verläuft in Episoden Standarddiagnostik nicht immer diagnoseführend

5 Ursachen für f r ein Chronic fatigué Syndrom Larvierte Depression Eisenmangel Hormonstörungen rungen (Bsp( Bsp.. Schilddrüsen sen- unterfunktion,, Testosteronmangel, Cortisonmangel) Schlafapnoe Kompromittiertes Immunsystem

6 Entwicklung des Immunsystems

7 Unspezifisch - Angeboren, unveränderlich nderlich - Reagiert auf präformierte Reize mit hochaffinen Moleküle (pattern recognition molecules): sehr konservativ, sehr verbreitet - CRP, Komplement viel Endotoxin=viel Reaktion Viele Zellen reagieren, bei jeder Reaktion gleich Dichotomie des Immunsystems Spezifisch - Erworben, adaptiv - Reagiert auf hochspezifische Reize - hochspezifische Rezeptoren (TZR( TZR, BZR) - Repertoire von Mensch zu Mensch verschieden Nur eine/wenige Zellen reagieren, schwache Erstantwort, aber verstärkte rkte Zweitantwort

8 Charakteristika des angeborenen/ unspezifischen Immunsystem Nicht lernfähig Kann selbst von fremd unterscheiden Erkennen von fremden Antigen über spezielle Rezeptoren Rezeptoren bei gleicher Zellfamilie immer vorkommend Keine Änderung in der Rezeptorenverteilung auf den einzelnen Zelltypen Bsp. Toll-like-receptor auf dendritischen Zellen und Makrophagen

9 Das spezifische/ adaptive Immunsystem Humorales Immunsystem IgG, IgA, IgM, IgD, IgE Zelluläres Immunsystem B-Zellen, T-Zellen, NK-Zellen

10 Antigenerkennung durch B- und T- Zellrezeptoren T-Zellen erkennen Fremdantigen NUR, wenn es Ihnen über körpereigene Zellen präsentiert wird Präsentation des Antigens über MHC- Moleküle (major histocompatibility complex) T-Zellrezeptor (TCR) hat eine sehr hohe Variabilität

11 T-Effektorzellen CD8+ zytotoxische T-Zellen: direktes Töten T infizierter Zellen =>Virusinfektion CD4+ inflammatorische T-Zellen (TH1): Makrophagenaktivierung (intravesikuläres res Killing) =>intrazell intrazell.. Erreger wie Mykobakterien CD4+ Helfer-Zellen (TH2): Hilfe an B-Zellen, B Antigenproduktion =>extrazell extrazell.. Erreger wie Bakterien, Pilze, Toxine

12 Unterschiede in der Antwort der CD4+ und CD8+-T-Zelle Aktivierung der CD8+ (zytotoxischen T- Zellen) über MHC-Klasse I führt zu einer Zerstörung von Zellen, die das fremde Antigen tragen (Bsp. Virus infizierte Zellen) Aktivierung der CD4+-T-(Helfer-)Zellen über MHC-Klasse II führt über die CD4+- T-Zellen zu einer Aktivierung von B- Zellen, Makrophagen etc.

13 Ablauf der Immunantwort bei einer bakteriellen Infektion Direkte Erkennung des extrazellulären fremden Antigens durch Granulozyten und Makrophagen Bildung freier Sauerstoffradikale zur Abtötung des fremden Antigens durch Granulozyten und Monozyten Phagozytose des Bakteriums durch o.g. Zellen Präsentation von Peptiden des Bakteriums durch CD4+-T-Helferzellen an B-Zellen Bildung von Antikörpern Aktivierung von Komplement mit der Bildung eines Membran Attacking Komplex

14 Ablauf der Immunantwort bei einer viralen Infektion Direkte Erkennung durch APC (antigen presenting cells) nur in der Phase der Virämie möglich, da Viren noch zum Großteil extrazellulär APC präsentieren Peptide an CD4+-T-Zellen T-/B-Zell Interaktion über CD40-Ligand-/ICOS führt zur Bildung von spezifischen Immunglobulinen Sobald sich Virus in der Zelle befindet, erfolgt eine Elemination nur noch über Beseitigung der infizierten Zelle via CD8+-T-Zellen Virus kann somit lebenslang immer reaktivieren

15 Immunogenität von Zellen, Geweben u. Organen konventionelle Vorstellung: Immunsystem differenziert zwischen fremd und selbst heutige Vorstellung: Immunsystem differenziert zwischen gefährlich und nicht-gefährlich

16 Antigen recogniton as harmless no recognition recognition as dangerous Tolerance -active -prevents autoimmunity -allows pregnancy Ignorance -passive -not protective -instable Aggression -active -prevents invasive infection -tissue repair

17 Prinzip der Induktion einer Immunantwort Gewebe Fremdantigen Antigen-präs. Zelle (APC) Autoantigen Lymphknoten T-Lymphozyten

18 Prinzip der Induktion einer Immunantwort Gewebe Fremdantigen Antigen-präs. Zelle (APC) Autoantigen Lymphknoten inkomplette Aktivierung T-Lymphozyten

19 not dangerous = Toleranz Gewebe Fremdantigen Antigen-präs. Zelle (APC) Autoantigen Lymphknoten inkomplette Aktivierung Treg T-Lymphozyten

20 Prinzip der Induktion einer Immunantwort Gewebe Fremdantigen + dangerous Signal Antigen-präs. Zelle (APC) Autoantigen Lymphknoten T-Lymphozyten

21 Dangerous = Aktivierung des Immunsystems Gewebe Fremdantigen+ dangerous signal Autoantigen Antigen presenting cell (APC) Lymphknoten Infiltration Inflammation Aktivierung T-Lymphozyten Klonale Expansion Effektor-Zellen

22 Dangerous Signale aktivieren APC ruhende APC T Lymphozyt Signal 1 MHC TCR Anergie / Treg dangerous Signal 1 MHC CD80... Cytokine Signal 2 TCR kostimul. Rez. Aktivierung aktivierte APC T Lymphozyt

23 What are dangerous signals? tissue injury Hypoxia... Cytokines TNF, IL-1... Microbial products LPS, LTA, CpG DNA... Toll-R PRR Cytokine R Ag-presenting cell transplantation: surgeons are dangerous (ischemia/reperfusion)

24 Wird das spezifische zelluläre Immunsystem kompromittiert, können die Viren reaktivieren - besonders hohes Potential: EBV (Latenzphase) und CMV -

25 Möglichkeiten der Diagnostik Bestimmung von Granulozyten, Monozyten, B-, NK-, sowie CD4+- und CD8+-T-Zellen Bestimmung der proinflammatorischen Zytokine (sil-2r, TNF-alpha, IL-6,) Bstimmung der antiinflammatorischen Zytokine (IL-10) Messung der Proteinexpression von CD57+ und CD28+ auf CD8+-T-Zellen für chron. T-Zellaktivierung Messung der HLA-DR-Expression als Marker für eine akute T-Zellaktivierung

26 Möglichkeiten der Diagnostik Messung der Immunglobuline (IgG, IgA und IgM) Messung der IgG-Subklassen (IgG1, IgG2, IgG3 und IgG4) Bestimmung der Viruslast (Cytomegalieviruslast, Ebstein-Barr- Virus-Last) Ex vivo Stimulation von Zellen mit LPS und Messung der Zytokinantwort

27 Möglichkeiten der Diagnostik Bestimmung der Speichereisenreserve durch Messung von löslichem Transferrinrezeptor/ log Ferritin Messung von Eisen nicht ausreichend! Transferrin anti-akute Phase Protein Ferritin akute Phase Protein Entzündung impliziert gute Versorgung!

28 Modulation des Immunsystems Cortison Cyclosporin A Azathioprin, Cyclophosphamid, Mycophenolat Tacrolimus Rapamycin Antikörper gegen T-Zell(Subsets) Immunglobuline Antikörper gegen Zytokine Zytokinrezeptoranaloga Omega-3-Fettsäuren Vitamin-C Vakzinierung (Impfung)

29 Modulation des Immunsystems i.s. einer Aktivierung Vitamin-C führt zu einer Aktvierung des (vor allem zellulären) Immunsystems Vakzinierung (Impfung) erzeugt einen Bystandereffekt Viren werden in ihrer Reaktivierung wieder kontrolliert

30 Modulation des Immunsystems i.s. einer Downregulation ohne Side-effects Omega-3-Fettsäuren: verändert den Metabolismus von VCAM-1, E-Selektin und ICAM-1 (Zelladhäsionsmoleküle); kompetitiver COX-Hemmer führt zu einer Reduktion von Prostaglandinen; verstärkte Produktion von IL-10

31 Modulation des Immunsystems bei Autoimmunerkrankungen Immunglobuline: Humane Immunglobulingaben (subkutan oder i.v.) binden mögliche Autoantikörper (Bsp. Guillain Barreè Syndrom)

32 Modulation des Immunsystems bei Transplantation und Entzündung Cortison: Cortison ist ein NFkappaB-Inhibitor Target Gene von NFkappaB werden nicht mehr transkribiert Zellproliferation wird reduziert Cortison kompromittiert das Immunsystem

33 Modulation des Immunsystems in der Transplantationsmedizin Azathioprin, Cyclophosphamid, Mycophenolat Nukleosidanaloga, hemmen Zellteilung, primär in Lymphozyten

34 Modulation des Immunsystems in der Transplantationsmedizin Cyclosporin A, Takrolimus: Cyclosporin A und Takrolimus sind Calcineurininhibitoren ; hemmen die Calcineurinabhängige Signaltransduktion in T-Zellen; Abfall von IL-2, hemmt dadurch Zellproliferation

35 Modulation des Immunsystems in der Transplantationsmedizin Rapamycin: Inhibiert die Serin/ Threonin kinase (mtor); reduziert T-Zellproliferation; erhöht den Anteil regulatorischer T-Zellen dadurch besserer Schutz vor Rejektion

36 Modulation des Immunsystems in der Transplantationsmedizin und bei Lymphomen Antikörper gegen Zell(Subsets): OKT3 Antikörper gegen TCR (CD3) eleminiert selektiv T-Zellen Rituximab Antikörper gegen CD20+-B-Zellen Anti-lymphocyte-globulin (Immunglobulin vom Pferd immunisiert mit humanen Lymphocyten) Campath-1H triggert die Zerstörung von Lymphozyten in vivo

37 Modulation des Immunsystems bei Psoriasis und Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises Zytokinrezeptoranaloga: Enbrel: löslicher TNF-alpha-Rezeptor konkurriert mit dem natürlichen Rezeptor um die Bindung Kineret: löslicher IL-1Rezeptorantagonist

38 Modulation des Immunsystems i.s. einer Entzündungsentstehung Antikörper gegen Zytokine: Anti-TNF-AK (Infliximab, Certolizumab, Golimumab) binden an TNFalpha und reduzieren damit die proinflammatorische Wirkung des Zytokins

39 Vitamin-D Vitamin-D als neuer Parameter bei chronischen Erkrankungen

40 Vitamin-D D als Immunmodulator

41 Stoffwechsel Vitamin-D

42 Vitamin-D Facts Deutschland gehört zu Vitamin-D-Mangelgebieten Neben der Vitaminwirkung noch Effekte auf - Herz-Kreislaufsystem - Tumorpromotion (Bsp. malignes Melanom) - Spermaqualität - Induktion einer TH2-Antwort mit Erhöhung des Anteils an regulatorischen T-Zellen

43 Immunologischer Effekt von Vitamin-D

44 UVB-induzierte Vitamin-D-Synthese

45 Vitamin D - 80 Winter 10 Latitude ( N) Berlin N Vitamin D Daylength Feb. Mar. Apr. May Jun. Jul. Aug. Sep. Oct. Nov. Dec.

46 Vitamin D - 80 Winter 10 Latitude ( N) Berlin N Rome N Vitamin D Daylength Feb. Mar. Apr. May Jun. Jul. Aug. Sep. Oct. Nov. Dec.

47 Prävalenz einer Vitamin-D Unterversorgung Yetley EA. Am J Clin Nutr 2008;88:558S-64S.

48 Prävalenz einer Vitamin-D Unterversorgung

49 Age-adjusted breast cancer mortality rate by solar radiation levels - USA Solar radiation (calories per square centimeter) Countries with 90+ % urban population Garland FC et al. Prev Med 1990;19:

50 Zusammenfassung Chronic fatigué Syndrom (CFS) ist eine Ausschlussdiagnose Häufig handelt es sich eher um ein postinfektiöses Erschöpfungssyndrom Vitamin-D-Mangel-Zustände häufig assoziiert bei diesem Patientenklientel

51 Zusammenfassung Eine sinnvolle laboratorumsmedizinische Eingangsdiagnostik sollte bestehen aus: - Differentialblutbild - zellulärem Immunstatus (B-,T-NK-Zellen) - akute und chron. Aktivierungsmarker auf CD8+-T-Zellen (HLA-DR, CD28+, CD57+) - EBV- und CMV-PCR (Viruslast) - Eisenreserve (stfr/ log Ferritin) - IgE (Atopie), IgA, IgM, IgG, IgG-Subklassen - Vitamin-D (25-OH-Vitamin-D) - proinflammatorische Mediatoren (sil-2r, IL-6, TNF-alpha) - antiinflammatorische Zytokine (IL-10)

52 Kostenübernahme? Im Bereich der GKV werden die Kosten für r Blutbild, zellulären Immunstatus + akuten Aktivierungsmarker, Eisen- reserve, Immunglobuline + IgG- Subklassen, Vitamin-D D (bei Mangel) und die pro- sowie anti- inflammatorischen Mediatoren übernommen Diagnose: Immundefekt, nicht näher n bezeichnet; ICD 10: D84.9

53 Kostenübernahme? Im Bereich der PKV werden sämtliche s Kosten analog der GKV plus darüber ber- hinausgehende Parameter wie: - chronische Aktivierungsmarker + CD11a high - zirkulierende Immunkomplexe - C3c, C4 (Komplementsystem) übernommen Diagnose: Chronic fatigué Syndrom

54 Vielen Dank für f r Ihre Aufmerksamkeit.