CME. Neugeborenen- Screening auf Mukoviszidose. Einleitung. Am 1. September 2016 wurde das Neugeborenen-Screening

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1 CME c m e. m g o -f ac h v e rla g e.d e Neugeborenen- Screening auf Mukoviszidose I. Brockow, U. Nennstiel Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, Oberschleißheim Mukoviszidose Cystische Fibrose Neugeborenen-Screening Schweißtest CF-Zentrum pädiatrische praxis 90, 1 9 (2018) Mediengruppe Oberfranken Fachverlage GmbH & Co. KG Einleitung Am 1. September 2016 wurde das Neugeborenen-Screening auf Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) auf Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) deutschlandweit eingeführt [1]. Ziel ist die frühzeitige Diagnosestellung und Behandlung von Kindern mit CF, um so die Lebensqualität und Lebenserwartung der betroffenen Kinder zu verbessern. Die Mukoviszidose ist die häufigste lebensverkürzende, autosomal-rezessive Erkrankung in Deutschland mit einer geschätzten Prävalenz von 1 auf bis Neugeborene [2, 3]. Folgen einer genetisch bedingten Störung im Bereich des sogenannten Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) Gens sind das Fehlen, eine verminderte Bildung oder eine verminderte Aktivität des CFTR-Proteins. Dies führt zu einem gestörten Ionentransport (Chlorid und Bikarbonat) in exokrinen Drüsen, was die Bildung von zähem Sekret zur Folge hat. Dadurch kommt es zu Obstruktionen, Entzündungen und Infektionen mit konsekutivem Umbau (Fibrose) und/oder Funktionsverlust von Organen, vor allem der Lunge und des Pankreas, aber auch der oberen Atemwege, der Leber, des Darms und der Geschlechtsorgane. Mit Ausnahme des Mekoniumileus haben Kinder mit Mukoviszidose direkt nach der Geburt zunächst oft keine Symptome. Die Diagnose wurde bisher klinisch aufgrund von später auftretenden Symptomen gestellt, die in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen können [4, 5]. Der Median des Überlebens hat sich durch Fortschritte in der medizinischen Versorgung stetig erhöht und liegt mittlerweile bei ca. 40 Jahren [6]. Die frühzeitige und sichere Diagnosestellung und die Einleitung einer adäquaten Behandlung beeinflusst die Prognose eines CF-Patienten. Das Ziel des Screenings auf Mukoviszidose ist daher eine frühestmögliche präsymptomatische Therapie. Es geht somit nicht um die Abwendung einer unmittelbaren Gesundheitsgefahr wie beim erweiterten Neugeborenen-Screening. pädiatrische praxis 2018 Band 90 / 4 1

2 Screeningprozess Das CF-Screening wird wie das»erweiterte Neugeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselund Hormonstörungen«(ENS) in der Kinder-Richtlinie durch den G-BA geregelt [7] und unterliegt wie das ENS auch dem Gendiagnostikgesetz [8, 9]. Es wird in der Regel aus der gleichen Blutprobe wie das ENS durchgeführt. Ansonsten sollte die Blutentnahme für das CF-Screening nur bis zum Alter von vier Wochen durchgeführt werden, da das Immunreaktive Trypsin (IRT) nach diesem Zeitraum in einen Bereich absinkt, in dem eine Mukoviszidose übersehen werden könnte. Die Ärztin oder der Arzt, der die Geburt des Kindes verantwortlich geleitet hat, ist für die Aufklärung und bei Einwilligung der Personensorgeberechtigten auch für die Durchführung des Screenings verantwortlich. Eine ärztliche Aufklärung ist immer erforderlich. Im Gegensatz zum bisherigen ENS darf die Aufklärung nicht allein durch eine Hebamme erfolgen, auch nicht in Ausnahmefällen. Begründet wird dies damit, dass beim CF- Screening durch eine zeitliche Verzögerung (z. B. bei einem Screening erst im Rahmen der U2 nach dem dritten Lebenstag) kein Schaden für ein betroffenes Kind zu erwarten ist. Leitet eine Hebamme die Geburt eigenverantwortlich und führt das ENS alleine durch, so muss sie die Eltern auf die Möglichkeit des CF-Screenings hinweisen. Nach Ansicht der Gendiagnostikkommission kann das CF-Screening dann auch aus der Testkarte für das Neugeborenen-Screening nachgeholt werden, sobald eine ärztliche Aufklärung und Zustimmung der Eltern nachgereicht wird [10]. Dies ist allerdings nur innerhalb von vier Wochen nach der Blutentnahme möglich, da die Ergebnisse der Laboranalytik nach einer längeren Lagerzeit nicht mehr zuverlässig sind. Bei der Abnahme des CF-Screenings ist unbedingt darauf zu achten, dass Stuhlkontaminationen der Testkarte, z. B. über die Wickelauflage oder Handschuhe, vermieden werden, da schon kleinste Stuhlreste zu falsch positiven Werten führen können [11]. Das durchgeführte Screening soll im gelben Kinderuntersuchungsheft dokumentiert und dies bei der U2 und U3 kontrolliert und ggf. nachgeholt werden. Weltweit werden unterschiedliche Screening-Algorithmen verwendet. In Deutschland ist der Screening-Algorithmus dreistufig: Bestimmung von Immunreaktivem Trypsin (IRT) als erste Stufe, bei IRT-Werten über der 99. Perzentile zusätzlich von pankreatitis-assoziiertem Protein (PAP) als zweite Stufe. Liegt der PAP-Wert über der 87,5. Perzentile erfolgt in der dritten Stufe eine Analyse der 31 häufigsten Mutationen des CFTR-Gens. Bei Nachweis mindestens einer Mutation oder einem IRT-Wert oberhalb der 99,9. Perzentile (Fail-Safe) gilt das Screening als auffällig (positiv). Unauffällige Screeningbefunde werden den Eltern nicht mitgeteilt. Bei einem positiven Screeningbefund wird dem Einsender nur mitgeteilt, dass das CF-Screening auffällig war, nicht aber ob aufgrund der Mutationsanalyse oder eines Fail-Safe. So soll die Information über einen möglichen Carrier-Status des Kindes vermieden werden. Kinder mit Mekoniumileus können ein falsch negatives Screening-Ergebnis haben. Deshalb sollte bei klinischem Verdacht immer eine weiterführende Konfirmationsdiagnostik erfolgen. Die weiterführende Diagnostik zur Abklärung eines positiven Screening-Befundes besteht aus der funktionellen Diagnostik (Bestimmung der Chloridkonzentration im Schweiß,»Schweißtest«) und einer klinischen Untersuchung des Kindes nach der S2-Leitlinie»Diagnose der Mukoviszidose«[12]. Optimal in Hinblick auf die Gewinnung von ausreichend Schweiß ist eine Durchführung des Schweißtests bei Kindern mit einem Körpergewicht über g, einem korrigierten Alter ab 36 Schwangerschaftswochen und ab 14 Lebenstagen, auch wenn die Durchführung theoretisch ab drei Lebenstagen möglich ist [12]. Der Schweißtest ist als Chloridbestimmung mittels Pilokarpin-Ionto-phorese gemäß der Leitlinie des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) [13] durchzuführen. Die Bestimmung der Leitfähigkeit im Schweiß reicht für die Konfimationsdiagnostik nicht aus. Die Aussagekraft des Schweißtests hängt entscheidend von der Qualität der Durchführung, der Messung des Chloridwertes und dessen Beurteilung ab. Daher soll die Diagnostik in einer auf die Diagnostik und Behandlung Band 90 / 4 pädiatrische praxis

3 von Kindern mit Mukoviszidose spezialisierten Einrichtung (CF-Zentrum) mit Erfahrung bei der Durchführung von Schweißtests bei Neugeborenen erfolgen [14]. Das Labor informiert den Einsender über qualifizierte Zentren, die in der Nähe liegen. Einen Überblick über (zertifizierte) CF-Zentren bietet die Internetseite von Muko e.v. ( neugeborenen-screening/zentren.html). Liegt ein abklärungsbedürftiger Schweißtest oder eine andere abklärungsbedürftige Konfirmationsdiagnostik vor, so können von der behandelnden ärztlichen Person mit entsprechender elterlicher Einwilligung, die im Rahmen der Konfirmationsdiagnostik eingeholt wird, die Ergebnisse der eventuell durchgeführten DNA-Analysen direkt beim Screening-Labor angefragt werden [15]. Bei unauffälligem Schweißtest werden die Befunde der Mutationsanalytik nicht mitgeteilt. Auch die weitere Betreuung von Mukoviszidose-Patienten sollte durch ein multiprofessionelles Behandler-Team erfolgen. Neben der ärztlichen Betreuung ist eine spezialisierte Ernährungsberatung, Physiotherapie, psychosoziale Betreuung und pflegerische Unterstützung notwendig, um eine möglichst optimale Versorgung zu gewährleisten und die Prognose zu verbessern. Das Ergebnis der Konfirmationsdiagnostik sollte dem Screeninglabor mitgeteilt werden, da nur so eine Evaluation des Screenings und eine Optimierung der Screeninganalytik möglich ist. Entsprechende Formulare und Elterneinwilligungen halten die Labore bereit und können von der Homepage der Deutschen Gesellschaft für Neugeborenen-Screening (DGNS: heruntergeladen werden. Die Daten des bundesweiten CF-Screenings werden von der DGNS zusammen mit den Daten des bisherigen Neugeborenen-Screenings von allen elf beteiligten Screeninglaboratorien anonymisiert erhoben, auf Plausibilität geprüft und validiert. Die Ergebnisse werden jährlich im»nationalen Screeningreport«zusammengefasst und ebenfalls auf der Homepage der DGNS publiziert [16]. Zum CF-Screening liegen bisher Daten von Kindern vor, die im ersten halben Jahr nach Inkrafttreten der Richtlinie gescreent wurden. Ergebnisse Im Zeitraum bis wurden in Deutschland Neugeborene gescreent. Das CF-Screening erfolgte bei 97,8 % der Neugeborenen zusammen mit dem Stoffwechselscreening. Bei 2,1 % der Neugeborenen wurde nur das Stoffwechselscreening durchgeführt. Nur 0,5 % der Eltern haben das CF-Screening ausdrücklich abgelehnt. Bei 0,12 % der Neugeborenen war der Screeningbefund für CF auffällig, davon bei 80 % aufgrund des sehr hohen IRT-Wertes (Fail-Safe). Nur bei 20 % der Kinder mit auffälligem Screeningbefund war eine Mutationsanalyse durchgeführt worden, bei der mindestens eine Mutation im CFTR-Gen gefunden wurde ( Abb.1). Wurde das Blut für das Screening im Alter unter 36 Lebensstunden oder 32 Schwangerschaftswochen (SSW) abgenommen, so soll unabhängig vom Ergebnis eine zweite Blutprobe zwischen 36 und 72 Lebensstunden bzw. in der 33. SSW abgenommen werden. Ist das CF-Screening in diesen Fällen in der ersten Blutprobe auffällig, so wird das Ergebnis der zweiten Testkarte abgewartet. Auffällige Befunde werden im Gegensatz zum ENS erst aufgrund der Ergebnisse der zweiten Blutprobe mitgeteilt. Dies ist sinnvoll, da sich das auffällige Ergebnis dann häufig normalisiert hat und ein Schweißtest vorher sehr schwierig durchzuführen ist. Die Abklärung der auffälligen Screeningbefunde bestätigte bei 17 % der Kinder eine CF. Deutschlandweit ist von 36 % der Kinder mit einem auffälligen Screeningbefund nicht bekannt, ob dieser abgeklärt wurde und wenn ja mit welchem Ergebnis. Hier fehlt die Rückmeldung der Konfirmationsdiagnostik. In Bayern wird die Abklärung der auffälligen Befunde durch ein zentrales Screeningzentrum sichergestellt (Tracking), sofern die Eltern ihre Einwilligung dazu erteilt haben. Hier konnte das pädiatrische praxis 2018 Band 90 / 4 3

4 IRT-Messung N = ,0 Perzentile n = ,0 Perzentile n = ,0 99,9 Perzentile n = ,9 Perzentile n = 270 PAP-Messung n = Fail Safe PAP 87,5 Percentile n = 2664 PAP 87,5 Percentile n = 730 DNA Mutationsanalayse n = 726 Screening negativ 0 Mutationen n = oder 2 Mutationen n = 67 Screening positiv n = 337 Abb. 1 Screening-Algorithmus in Deutschland (9/2016 2/2017). Screening durch die Einbindung des Screeningzentrums (Tracking) bei 229 von 230 Kindern mit einem auffälligen Screeningbefund (September 2016 bis Mai 2018) abgeklärt werden. Bei 49 Kindern (21,3 %) war die zweite Screeninguntersuchung nach 36 Lebensstunden bzw. 32 SSW unauffällig, vier Kinder waren ohne weitere Befundabklärung verstorben, bei 42 Kindern (18,3 %) wurde eine Mukoviszidose diagnostiziert und bei 134 Kindern (58,3 %) nicht bestätigt ( Abb. 2). Das bedeutet, nur weniger als eines von fünf Kindern mit positivem Screeningbefund hat wirklich eine Mukoviszidose. Die Abklärung eines auffälligen Screeningbefundes wird immer wieder auch in Kinderkliniken ohne CF-Zentrum mit ausreichender Kompetenz vorgenommen. Dies führt mitunter zu nicht auswertbaren oder gar falschen Ergebnissen und häufigen Wiederholungsuntersuchungen. Diskussion Ist ein Screening auf Mukoviszidose sinnvoll? Programme für ein CF-Screening sind seit den frühen 1980er Jahren in verschiedenen europäischen Ländern [17], sowie Australien [18], Neuseeland und den meisten nordamerikanischen Staaten [19] etabliert. Inzwischen haben mehrere Studien gezeigt, dass durch ein Neugeborenen-Screening eine verbesserte Gewichtszunahme [20] und Wachstum der Kinder mit Mukoviszidose erreicht werden kann. Dabei scheint eine Diagnose in den ersten Lebensmonaten wichtig zu sein [21]. Es gibt Anzeichen dafür, dass dadurch auch die Lungenfunktion verbessert wird [22, 23].Während ältere Studien eher eine frühere Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa zeigten [22], konnten neuere Studien niedrigere Inzidenzen für Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus Infektionen Band 90 / 4 pädiatrische praxis

5 230 Neugeborene mit auffälligem CF-Screening 4 verstorben 1 nicht abklärbar 176 Schweißtest Testkarte unauffällig 134 Kein Hinweis auf CF 42 CF bestätigt Abb. 2 Ergebnis in Bayern nach auffälligem CF-Screeningbefund (9/2016 5/2018). nachweisen [23]. Es wird erwartet, dass diese Verbesserungen der Gesundheit langfristig auch zu einer längeren Lebenserwartung führen. Eine italienische Studie konnte bereits eine längere 30 Jahre Überlebenswahrscheinlichkeit für CF-gescreente Neugeborene zeigen [24]. Auch eine Kostennutzenanalyse zeigte positive Effekte des CF-Screenings [25]. Diskussion des Screening-Algorithmus Für ein Screening auf Mukoviszidose werden international unterschiedliche Tests und Testkombinationen verwendet [26]. In allen Neugeborenen-Screeningprogrammen wird primär das IRT bestimmt. IRT ist ein indirekter Marker für die Schädigung des Pankreas, die bei den meisten Neugeborenen mit Mukoviszidose vorliegt. Allerdings ist der Test bzgl. Mukoviszidose nicht sehr trennscharf. Dies hat zur Folge, dass viele falsch-positive Befunde entstehen und abgeklärt werden müssen. Um die Anzahl der falsch-positiven Screeningbefunde zu reduzieren, wird ein hoher IRT-Wert in vielen Screeningprogrammen durch einen zweiten Test ergänzt. Diese zweite Untersuchung ist häufig eine DNA-Analyse, was zu einer deutlichen Verbesserung der Spezifität führt und aus derselben Testkarte durchgeführt werden kann (z. B. Schweiz, UK, Frankreich, Polen, meisten US-Staaten) [17]. Allerdings werden dabei auch gesunde Mutationsträger (Carrier) identifiziert. Bei einer IRT/IRT-Strategie, wie sie z. B. in Österreich über viele Jahre durchgeführt wurde, wird diese Identifikation vermieden. Allerdings wird eine zweite Testkarte benötigt, was zu einer Beunruhigung der Eltern und einer späteren Diagnosestellung als mit der IRT/ DNA-Strategie führt [27]. In den letzten Jahren wurde mit dem pankreatitis-assoziierten Protein (PAP) ein weiterer biochemischer Test für das Screening auf Mukoviszidose entwickelt [28]. PAP ist ebenfalls nicht spezifisch für Mukoviszidose, aber regelmäßig bei Mukoviszidose erhöht und wurde in Kombination mit IRT anstelle von DNA-Mutationsanalysen oder ergänzend eingesetzt [29]. In mehreren europäischen Ländern wird inzwischen wie in Deutschland ein IRT/ PAP/DNA-Protokoll teilweise mit Fail-Safe verwendet, um einen bestmöglichen Kompromiss pädiatrische praxis 2018 Band 90 / 4 5

6 zwischen hoher Sensitivität und Spezifität und gleichzeitig möglichst seltener Identifikation von Carriern und milden Mutationen zu erreichen [30, 31, 32]. In Kauf genommen wird bei allen Screening-Algorithmen eine hohe Anzahl an falsch-positiven Befunden. Inwieweit sich die Einbindung des»fail-safe«, das bei 80 % der positiven Screeningbefunde durch einen IRT-Wert 99,9. Perzentile direkt zu einem positiven Screeningergebnis führt, bewährt oder die Spezifität des Screenings ohne zusätzlichen Gewinn verschlechtert, sollte im Rahmen einer Evaluation des CF-Screenings dringend überprüft werden. Falsch-positive Befunde Die Mitteilung eines positiven Screeningbefunds löst bei den Eltern der betroffenen Kinder Angst, Stress und Unsicherheit aus, auch wenn in einer französischen Studie darauf hingewiesen wurde, dass 3 Monate nach Abklärung eines falsch positiven Screeningbefunds keine Unterschiede mehr im Stresslevel zur normalen Bevölkerung gefunden wurden [33]. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Belastung der Eltern durch eine möglichst kompetente Informationsübermittlung und ein kurzes Zeitfenster, zwischen Mitteilung des positiven Screening-Befundes und der Konfirmationsdiagnostik, reduziert werden kann [34]. Nach der Kinder-Richtlinie informiert in Deutschland das Labor den Einsender über einen positiven Screeningbefund und stellt Listen mit möglichen CF-Zentren für die Konfirmationsdiagnostik zur Verfügung. In der Schweiz informiert das Labor eines der acht CF-Zentren, das für die jeweilige Region zuständig ist, in der das Kind lebt. Dieses Zentrum benachrichtigt die Eltern zu einem Zeitpunkt, an dem für den folgenden Tag ein Termin zum Schweißtest vereinbart werden kann. In einem Elternfragebogen waren die Eltern sehr zufrieden mit den Informationen und dem CF-Screeningprozess in der Schweiz [35]. In Bayern wurde daher eine Elternbroschüre für alle Neugeborenen-Screeninguntersuchungen entwickelt, in der die Eltern zusätzlich einer direkten Information durch einen Experten bei einem auffälligen Screening zustimmen können ( doc/elterninformation_neugeborenenscreening. pdf). Einbindung eines Trackingzentrums Der Vergleich der Ergebnisse der bundesweiten Screeningdaten mit denen aus Bayern zeigt, dass die Einbindung eines Trackingzentrums nötig ist, um die Abklärung aller auffälligen Screeningbefunde zu gewährleisten. Dies zeigt sich auch beim ENS und ganz besonders beim Neugeborenen-Hörscreening [36]. Daher sollten in ganz Deutschland unbedingt Trackingzentralen eingerichtet, in den Prozess des Neugeborenen-Screenings inkl. CF-Screening eingebunden und finanziert werden. Fazit Das CF-Screening wird gut akzeptiert. Die Rate der positiven Screeningbefunde liegt aufgrund des Fail-Safe mit 0,12 % relativ hoch. Nur jedes vierte bis fünfte Kind mit positivem Screeningbefund hat eine Mukoviszidose. Eine Rückmeldung der CF-Zentren an die Labore ist für die Qualitätssicherung des Screenings essentiell. Rückmeldebögen werden von den Laboren zur Verfügung gestellt. Trackingzentralen sollten flächendeckend etabliert werden, um die Abklärung der positiven Screeningbefunde sicherzustellen. Für die Praxis CF-Screening wird zusammen mit dem etablierten Neugeborenenscreening durchgeführt. Eine ärztliche Aufklärung ist erforderlich und kann ggf. nachgeholt werden. Das CF-Screening ist bis zu einem Alter von vier Wochen möglich. Auffällige Screeningbefunde sollten in einem CF-Zentrum mit ausreichender Kompetenz abgeklärt werden (Liste wird vom Labor mitgeteilt). Ein auffälliger Screeningbefund sollte den Eltern erst mitgeteilt werden, wenn zeitnah ein Schweißtest durchgeführt werden kann (optimal: Termin im CF-Zentrum am nächsten Tag) ( Abb. 3) Band 90 / 4 pädiatrische praxis

7 Befundmitteilung an die Eltern Befunde aus Stoffwechselscreening pathologische Werte werden mitgeteilt sofort abklären Abb. 3 Befundmitteilung an die Eltern beim Neugeborenen-Screening. Befunde aus CF-Screening Screeningbefund nur positiv oder negativ Eltern erst informieren, wenn Schweißtest möglich ist: Kind älter als 2 3 Wochen, 3000 g Information der Eltern am besten direkt durch ein CF-Zentrum (an extra Unterschrift bei Einwilligung denken!) Nur bei ca. 20 % der Kinder mit positivem Screeningbefund wurde im Rahmen des Screenings die DNA untersucht. Zusammenfassung Am 1. September 2016 wurde ein Screening auf Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) deutschlandweit eingeführt. Bei Kindern mit Mukoviszidose wird in Folge eines Proteindefekts zähflüssiger Schleim in der Lunge und anderen Organen gebildet. Ziel des Neugeborenen-Screenings ist die frühzeitige Diagnose und Behandlung, um so die Lebensqualität und Lebenserwartung der betroffenen Kinder zu verbessern. Das CF-Screening unterliegt dem Gendiagnostikgesetz und wird in der Regel aus der gleichen Blutprobe wie das Neugeborenen-Stoffwechselscreening durchgeführt. Das CF-Screening kann bis zum Alter von vier Wochen durchgeführt werden. Eine ärztliche Aufklärung ist zwingend notwendig. Der Screeningprozess ist in der Kinder-Richtlinie geregelt. In Deutschland ist der Screening-Algorithmus dreistufig: Bestimmung von Immunreaktivem Trypsin (IRT), bei IRT-Werten über der 99. Perzentile zusätzlich von pankreatitis-assoziiertem Protein (PAP) als zweite Stufe. Liegt der PAP-Wert über der 87,5. Perzentile erfolgt in der dritten Stufe eine DNA-Analyse der 31 häufigsten Mutationen des CFTR-Gens. Bei Nachweis mindestens einer Mutation oder einem IRT- Wert oberhalb der 99,9. Perzentile (Fail-Safe), gilt das Screening als auffällig und sollte durch einen Schweißtest, möglichst in einer zertifizierten CF-Ambulanz, weiter abgeklärt werden. Der Schweißtest gelingt am besten ab dem Alter von drei Wochen und einem Gewicht von mindestens g. Nur bei etwa 20 % der Kinder mit einem auffälligen CF-Screeningbefund wird die Diagnose einer CF bestätigt. Brockow I, Nennstiel U: Newborn screening for cystic fibrosis Summary: Since , a newborn screening for cystic fibrosis is established in Germany. Because of mutations in the CFTR gene, mucus in lung and other organs turns thick and sticky. The aim of the newborn screening is an early diagnosis and treatment to improve the health and life expectancy of the affected children. CF screening uses the same dried blood spots as the normal newborn screening. The screening pädiatrische praxis 2018 Band 90 / 4 7

8 is possible until the age of four weeks and an information about the screening procedure by a doctor is obligatory. The CF screening is part of the Paediatrics Directive of the Federal Joint Committee. The screening protocol in Germany uses immunoreactive trypsinogen (IRT) as first step and pancreatitis associated protein (PAP) for IRT levels 99. percentile as second tier. Gene analysis with a panel of 31 CFTR-mutations is the third tier for PAP percentile. The CF screening is positive with one mutation or IRT percentile (fail safe). A positive screening results in a referral, whenever possible in a CF center, to confirm the diagnosis through a sweat test. The sweat test leads to best results after an age of three weeks and a weight over g. For only 20 % of the children with a positive screening result the diagnosis of CF is confirmed. Keywords: cystic fibrosis newborn screening sweat test CF center Literatur 1. Kinder-RL_Mukoviszidose_Aenderung-Neufassung.pdf. 2. Sommerburg O, Hammermann J, Lindner M, Stahl M, Muckenthaler M, Kohlmueller D, et al. Five years of experience with biochemical cystic fibrosis newborn screening based on IRT/PAP in Germany. Pediatr Pulmonol 2015; 50: Farrell PM. The prevalence of cystic fibrosis in the European Union. J Cyst Fibros 2008 Sep; 7: Nährlich L, Zimmer K-P. Neugeborenen-Screening auf Mukoviszidose: Lasst uns beginnen! Deutsches Ärzteblatt 2013; 110: AWMF: Leitlinie 024/012 Neugeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselstörungen und Endokrinopathien Stand: 12/2011 AWMF-Register Nr. 024/012 Klasse: S2k (in Revision). 6. Sens B, Stern M. Qualitätssicherung Mukoviszidose Zentrum für Qualität und Management im Gesundheitswesen, Mukoviszidose e.v. und Mukoviszidose Institut ggmbh, editors. Bad Honnef: Hippocampus Verlag; Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Früherkennung von Krankheiten bei Kindern bis zur Vollendung des 6. Lebensjahres (Kinder-Richtlinie), Fassung von 18 Juni 2015, in Kraft getreten am 1. September 2016 (veröffentlicht im Bundesanzeiger AT B1). 8. Gesetz über genetische Untersuchungen bei Menschen (Gendiagnostikgesetz GenDG) Bundesgesetzblatt 2009 Teil I Nr Gendiagnostik-Kommission (GEKO). Richtlinie der Gendiagnostik-Kommission (GEKO) für die Anforderungen an die Inhalte der Aufklärung bei genetischen Untersuchungen zu medizinischen Zwecken gemäß 23 Abs. 2 Nr. 3 GenDG. Revidierte Fassung, veröffentlicht und in Kraft getreten am GendiagnostikKommission/Richtlinien/RL_Aufklaerung_med_ Zwecke_geaendert.pdf? blob=publicationfile. 10. Gendiagnostikkommission Brief an BVKJ: screening-dgns.de/pdf/m3.pdf. 11. Winter T, Lange A, Hannemann A, Nauck M, Müller C. Contamination of dried blood spots - an underestimated risk in newborn screening. Clin Chem Lab Med 2018; 56: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). S2-Konsensus-Leitlinie Diagnose der Mukoviszidose (AWMF-Registernummer ) Diagnose_der_Mukoviszidose_ pdf. 13. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Sweat Testing: Sample Collection and Quantitative Chloride Analysis; Approved Guideline-Third Edition. Wayne, PA, USA Farrell PM, White TB, Howenstine MS, Munck A, Parad RB, Rosenfeld M, et al. Diagnosis of Cystic Fibrosis in Screened Populations. J Pediatr 2017; 181: Gendiagnostik-Kommission (GEKO). 10. Mitteilung über die Heranziehung von Ergebnissen der DNA-Analysen aus genetischen Reihenuntersuchungen auf Mukoviszidose bei Neugeborenen (2015) Kommissionen/GendiagnostikKommission/Mitteilungen/GEKO_ Mitteilungen_10.html. 16. Deutsche Gesellschaft für Neugeborenenscreening (DGNS). Nationaler Screeningreport. reports.php. 17. Southern KW, Munck A, Pollitt R, Travert G, Zanolla L, Dankert-Roelse J, Castellani C; ECFS CF Neonatal Screening Working Group.A survey of newborn screening for cystic fibrosis in Europe. J Cyst Fibros 2007; 6: Massie RJ, Curnow L, Glazner J, Armstrong DS, Francis I. Lessons learned from 20 years of newborn screening for cystic fibrosis. Med J Aust 2012; 196: Grosse SD, Boyle CA, Botkin JR, Comeau AM, Kharrazi M, Rosenfeld M, Wilfond BS; CDC. Newborn screening for cystic fibrosis: evaluation of benefits and risks and recommendations Band 90 / 4 pädiatrische praxis

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