Latente Hypothyreose: "to treat ornotto treat"?

Transkript

1 Latente Hypothyreose: "to treat ornotto treat"?, Chefarzt Poliklinik & Direktor des BIHAM Universitätsklinik und Poliklinik für Allgemeine Innere Medizin (KAIM) Inselspital, Bern Berner Institut für Hausarztmedizin (BIHAM) Universität Bern Diagnostik Symposium, Liechtenstein

2 Plan Fälle von subklinischer Hypothyreose & Vorgehen Wann eine Therapie für subklinische Hypothyreose? Schwellenwerte & Evidenz Wie fasst man häufige Situationen mit unklarer Datenlage in der klinischen Praxis an? 2

3 2 Fälle von subklinischer Hypothyreose Fall Geschlecht Alter Symptome TSH (normaler Grenzwert, ) T4 (normaler Grenzwert ) 1 weiblich 26 Leichte Müdigkeit 2 weiblich 71 Leichte Müdigkeit 9.1 mu/ml 8.2 mu/ml (2. Mal) 8.7 mu/ml 8.1 mu/ml (2. Mal) 6.4 mg/dl 6.3 mg/dl Fragen: Für wen ist eine Thyroxin-Therapie sinnvoll? Andere Interventionen oder Messungen vor einer Entscheidung? Welche Gründe für eine Therapie? 3

4 Subklinische Hypothyreose (SCH) Subklinische Hypothyreose (SCH) = 1 Erhöhte Schilddrüsen-stimulierende Hormone (TSH, Thyrotropin) Normale Werte von freiem Thyroxin (T4) Prävalenz: Erwachsene Bevölkerung: 4.3% (NHANES III) Zunahme mit Alter: ~ 10-15% bei älteren Menschen > 65 Jahren Kontroverse bezüglich Screening und Behandlung von subklinischer Hypothyreose seit >20 Jahren USPTSF 2004, Helfand M. Ann Intern Med 2004; 2 Surks JAMA 2004; 3 Villard H, Cochrane

5 Erhebung bei 522 Hausärzten: % die subklinische Hypothyreose (SHypo) behandeln Shypo: Erhöhte TSH & normale Werte von freiem T4 den Elzen WPJ et al., Brit J Gen Pract

6 Risiken von SHypo und Nutzen der Therapie Verschiedene epidemiologische Studien 14 kleinere RCTs mit Limitierungen Klinische Befunde Assoziation Behandlungsnutzen Progression zu klinischer Hypothyreose Erhöhung des total und LDL- Cholesterins Risiko von KHK und Herzinsuffizienz Gut ausreichend ungenügend, stärker wenn TSH Effektiv, insbesondere wenn TSH>10mU/L ungenügend Keine Studie Herzinsuffizienz ungenügend ungenügend Systemische Hypothyreose- Symptome Neuropsychiatrische Symptome (Depression, ) Behandlungsrisiken Entwicklung einer subklin. Hyperthyreose ungenügend ungenügend USPTSF, Helfand M, Ann Intern Med 2004; Surks, JAMA 2004 Ungenügend aber Hauptursache für eine Therapie ungenügend 14-21% 6

7 Meist verschriebenes Medikament in US, 3. grösstes in UK! Klinische Hypothyreose: %, stabile Prävalenz Gemäss Richtlinien sollen 9/10 Frauen mit TSH mu/l eine Therapie erhalten Einmal begonnen, 90% Langzeittherapie Kosten: >1 Milliarde/J nur für Medikamente (+ Kontrollen ) Rodriguez-Gutierrez R et al., Lancet Diabetes Endo,

8 Fall 3 Frau UW, 71J Gesund, Osteopenie, sehr aktiv Labor: TSH Anti-TG (Thyroglobulin) Anti-TPO (Thyroperoxidase) mu/l 141 U/mL (N<33) U/mL (N>60) Keine Beschwerden Welches Vorgehen? 8

9 Fall 3 (2) Die Patientin entwickelt eine schwere Müdigkeit unter Thyroxin! Sie lehnt weitere Therapie ab TSH im Verlauf : Nach 1 J Nach 2 J Nach 3 J Nach 4 J Keine Beschwerden! Welches Vorgehen? 9

10 Schilddrüsen-Autoantikörper? Autoantikörper erhöhen das Risiko einer Progression zur manifesten Hypothyreose 1-3 (anti TPO sensitiver) TSH Spiegel Schilddrüsen Autoantikörper Progression zu manif. Hypothyr. N + 2% / Jahr - 3% / Jahr + 4.3% / Jahr Risiko stärker verbunden mit TSH-Wert: Über 4 J, alle ältere Personen haben manifeste Hypothyreose entwickelt, wenn initial der TSH-Spiegel >20 mu/liter; 30% wenn tiefer 4 Schilddrüsen Autoantikörper sind kein Vorsagewert für erhöhtes Risiko für KHK 5 Aktuell kein Kriterium für die Entscheidung für eine Therapie! 1 Biondi B, Endocr Rev, 2008; 2 Vanderpump M, Clin Endocrinol (Oxf), 1995; 3 Huber G, JCEM, Rosenthal MJ, JAMA 1987; 5 Collet T & Rodondi N, JCEM,

11 Randomisierte Studie: The TRUST trial (1): Multi-modal effects of Thyroid hormone Replacement for Untreated older adults with Subclinical hypothyroidism: a randomised placebo-controlled Trial Teilnehmer: 737 ältere Erwachsene 65 J. mit subklinischer Hypothyreose Intervention: Thyroxin vs. Placebo Patientenrelevante Endpunkte: Veränderung der Symptome und Lebensqualität Veränderung der Kognition Veränderung der Muskelfunktion Grant: European Commission - Research: The Seventh Framework Programme FP7 (agreement number ) Stott DJ, Rodondi N et al., NEJM

12 4 Länder in Europa University of Cork PI: Prof. Patricia Kearney University of Glasgow PI: Prof. David Stott University of Leiden PI: Prof. J. Gussekloo The Leyden Academy on Vitality and Ageing (LAVA) PI: Prof RGJ. Westendorp University of Bern PI: Prof. Nicolas Rodondi University of Lausanne Dr TH. Collet FP7-HEALTH-2011: Specific Programm Cooperation Theme "Health" Investigator-driven clinical trials for therapeutic interventions in elderly populations 12

13 Beteiligung von Hausärzten FP-7 Anzahl HA: 443 HA/Kanton: BE: andere Kantone: 251 Danke! 13

14 TSH in Placebo- und Levothyroxin-Gruppen p<0.001 für alle in Studienzeitpunkte Mittelwert und 95% CI Stott DJ, Rodondi N et al., NEJM

15 Veränderung in ThyPRO Hypothyroid Symptome ThyPRO: - Skala von 0 bis Höhere Punkte bedeuten mehr Symptome Primärer Endpunkt: - 1 Jahr Verlängertes Followup bei Mittelwert von 24,4 Monaten Stott DJ, Rodondi N et al., NEJM

16 Änderung in ThyPRO Müdigkeit (0-100 Skala) Primärer Endpunkt: - 1 Jahr Zwischen Gruppenunterschied bei verlängertem Follow-up nach 24,4 Monaten: (95%CI: -7,00, 0,01) P = 0,05: - Whs. per Chance Stott DJ, Rodondi N, et al., NEJM

17 Keine Auswirkungen von Levothyroxin auf die folgenden sekundären Ergebnisse: Handgriffstärke Digit-symbol Substitution (Kognition) Blutdruck BMI, Gewicht, Taillenumfang Barthel-Index IADL 17

18 Sekundäranalysen Untergruppen Sex (weiblich / männlich) TSH <10, >10 miu/l <7, , >10 miu/l Keine signifikanten Effekte von Levothyroxin vs. Placebo in diesen sekundären Analysen 18

19 Ähnlich für grössere Altersgruppen und in anderen RCTs? Eine systematisches Review/Meta-Analyse Feller M et al., JAMA

20 2019 Vorgehen für subklinische Hypothyreose Sollen wir subklinische Hypothyreose behandeln? Die meisten Experten vor der TRUST Studie: Therapie wenn TSH 10 mu/l, aber Nutzen nicht erwiesen! Häufig wenn TSH 4,5-10 mu/l: wenn erhöhtes LDL oder Beschwerden Nach der TRUST Studie: Therapie wenn TSH 10 mu/l, aber Nutzen nicht erwiesen! Keine Therapie wenn TSH < 10 mu/l Tieferer Grenzwert: mu/l? Keine Beweise 20

21 Fall 4: TSH Screening wenn Dyslipidämie? Junge Frau im Alter von 18 J, in gutem Allgemeinzustand Hat schwere Muskelschmerzen infolge Einnahme von verschiedenen Statinen Cholesterin 7,7 HDL 1,9 LDL 5,3 TG 1,1 Sportlich, keine weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren Vater hatte mit 65 Jahren einen Herzinfarkt im Rahmen eines schweren Tabakkonsums DD? Untersuchungen? Was unternehmen Sie? 21

22 Hypothyreose: sekundäre Ursache von Dyslipidämie: wann TSH Messung? Umstritten, aber TSH Messung in den folgenden Fällen: Symptome oder Anzeichen einer Hypothyreose, einschliesslich Muskelschmerzen unter Statinen! Steigende Cholesterinspiegel ohne Behandlungsänderung Gesamt-Cholesterin >7 mmol/l ab 40 Jahren ohne vorherige Hypercholesterinämie 22

23 Ursachen von Dyslipidämien: nicht verpassen! Sekundäre Dyslip.: zuerst abklären/ausschliessen! Situationen, die eine Dyslipidämie favorisieren Familiäre Dyslip.: Genetische Anomalien, 1-2 % der Bevölkerung Verdacht wenn LDL > 5 mmol/l oder Triglyzeride > 5.0 aber <2% mit familiärer Hypocholesterolemie bestätigt wenn 7% der Erwachsenen mit LDL > 5! 3 Kardiovaskuläre Risikoscores falsch für solche Patienten: 1. Herzinfarkt zwischen Jahren Allgemeine Dyslipidämie: = häufigste Dyslipidämie Oft komplexe Interaktionen zwischen genetischen Faktoren und Umfeld 1 Rodondi N, Schweiz Med Forum (SMF) 2018; 2 NICE 2008 Guidelines; 3 Khera JC, JACC

24 Dyslipidämie: 2018 US Empfehlungen & 2016 ESC Hohe Intensität Statin-Therapie, um das LDL-Cholesterin 50% zu senken wenn: 1. Herz-Kreislauf-Krankheit, im Alter von < 76 Jahren 2. Diabetes im Alter von Jahren, mit anderen Komplikationen oder Risikofaktoren 3. LDL > 4.9 mmol/l ohne sekundäre Ursachen Therapie ab 12 Jahren alt bei allen, ESC ab 8 Jahren alt 4. Im Alter von Jahren mit 10-Jahres-Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse 7,5% nach einem neuen Score basierend auf US-Bevölkerung Grundy SM et al., J Am Coll Cardiol 2018; Catapano AL et al., Eur Heart J, 2016, 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias 24

25 Problem der Schwellenwerte Häufige Senkung der Schwellenwerte, um Krankheiten oder Risikofaktoren zu definieren (Cholesterin, TSH, Ferritin,...) Sollten wir diese Empfehlungen anwenden? Patienten zu behandeln Ist es geeignet? 25

26 Wie sind die Schwellenwerte definiert? Üblich mit Durchschnitt ±2 Standardabweichungen (SD) z.b. normale TSH Wert mu/l: z.b. NHANES, US JG Hollowell et al., J Clin Endocrinol Metab

27 Sind Schwellenwerte immer mit Risiken verbunden? * HR adjusted for age and gender. Sizes of data markers are proportional to the inverse of the variance of the hazard ratios. N. Rodondi et al., JAMA 2010;304:

28 Grenzwerte und besonders Ziele häufig definiert für eher "gesunde" Personen 1 Die multimorbiden Patienten (60% der 65-jährigen Bevölkerung) sind nicht ausreichend erforscht 2 : 63% der Studien schliessen Patienten mit Multimorbidität aus ( 2 Krankheiten) Bloss 2% sind explizit eingeschlossen Empfehlungen («Guidelines») sind vor allem auf Patienten mit nur einer Krankheit anwendbar 1 Rodondi N & Héritier F, Rev Med Suisse 2014; 2 Jadad AR et al., JAMA

29 Warum besteht kein deutlicher Wirkungsnachweis für eines der meist verschriebenen Medikamente? Die meisten Guidelines berücksichtigen nicht die Qualität der Studien auf die sie basieren Viele Studien haben eine fragwürdige Zuverlässigkeit oder erbringen keinerlei Nutzen für Patienten 1 : 50% der RCTs weisen in der Studienzusammenfassung verzerrte Ergebnisse ( Bias ) auf, und suggerieren einen Nutzen trotz nicht signifikantem Unterschied beim primären Endpunkt Diese verzerrten Studien verleiten wiederum zu verzerrten Meta-Analysen, welche verzerrte Guidelines hervorbringen Ioannidis J et al., Eur J Clin Invest

30 Wie fasst man diese häufigen Situationen mit unklarer Datenlage in der klinischen Praxis an? Oft ungenügende Daten für die Schwellenwerte von Krankheiten oder Behandlungsziele: zukünftig sollen sie den Risiken oder Vorteilen von Behandlungen entsprechen Vorsichtig mit der Anwendung der neuen Grenzen in der klinischen Praxis: Immer die Beweise und untersuchte Population berücksichtigen! (z.b. LDL < 1,8 mmol/l) nicht unbedingt auf multimorbide Patienten anwendbar Entwicklung für Richtlinien durch Generalisten wie in Holland? Schlüsselrolle der Hausärzte bei Individualisierung der Therapie Rodondi N, Héritier F, Rev Med Suisse 2014; Rieben C, Streit S, Rodondi N, Primary Care

31 Für zukünftige Fragen: MedPol, KAIM: Tel: 031/ Direktor des Berner Instituts für Hausarztmedizin & Chefarzt der Poliklinik, KAIM, Inselspital Bern Danke für Ihre Aufmerksamkeit! 31

32 Randomisierte Studien über subklinische Hypothyreose 14 kleinere RCTs mit widersprüchlichen Resultaten. Aussagekraft dieser Studien ist limitiert, weil Qualitätskriterien oft nicht erfüllt: - potentielles Bias im Studiendesign, z.b. das Fehlen von Verblindung (in gewissen Studien) - Fehlen von intention-to-treat -Analysen (in gewissen Studien) - viele Studien irrelevant für Screening (Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen durch Spezialkliniken) - geringe Teilnehmerzahl: N = Fehlen von klinischen Endpunkten (wichtig für KHK, ) USPTSF, Helfand M. Ann Intern Med

33 TRUST - Einschlusskriterien Alter >65 Jahre TSH mu/l > 2 Male ft4 im Referenzbereich Nicht unter Thyroxin / Antithyreotika Mindestens 4 Wochen nach schwerer Nicht- Schilddrüsenerkrankung Keine Demenz 33

34 ThyPRO Fatigue domain Fatigue During the past four weeks have you: been tired? been exhausted? had difficulty getting motivated to do anything at all? felt worn out? Vitality During the past four weeks have you: Felt full of life? Felt energetic? Been able to cope with the demands of your life? 5 response options: Not at all; A little; Some; Quite a bit; Very much 34

35 ThyPRO Hypothyroid symptoms Hypothyroid symptoms During the past four weeks have you: Been sensitive to cold? Had swollen hands or feet? Had dry skin? Had itchy skin? 5 response options: Not at all; A little; Some; Quite a bit; Very much 35

36 Cochrane Review: Schilddrüsenhormonsubstitution infolge subklinischer Hypothyreose 1 Lebensqualität und Symptome: Keine signifikanten Unterschiede zwischen Interventionsgruppen Levothyroxin-Substitution verbessert gewisse Parameter des Lipidprofils und der linksventrikulären Funktion: teilweise nachgewiesen Nebenwirkungen: ungenügend untersucht Muss dringend untersucht werden in künftigen Studien, vor allem bei älteren Patienten Eine Studie: höhere Überlebensrate bei Patienten mit subklinischer Hypothyreose wenn Alter 85+! 2 1 Villar H, Cochrane 2009; 2 Gussekloo J et al., JAMA

37 Screening Guidelines 1 Opinion ~ Cooper DS, NEJM

38 Gute Beweise in den Richtlinien? < 30% von Richtlinien auf der Basis hochwertiger Beweise und auf grosse Bevölkerung McAlister FA et al., PLoS Med 2007;4:e

39 Odds ratio for coronary Artery Disease (95% CI) ESC 2016:Therapie bei allen mit LDL 4,9? Ungefähr 7% der Erwachsenen in US haben LDL 4,9, FH 1/200=0,5% Familiäre Hypercholesterinämie-Mutation No Yes ref 0 3,4 3,4-4,1 4,1-4,9 4,9-5,7 5,7 LDL Cholesterol Category (mg/dl) Für gleiches LDL, viel höheres Risiko wenn eine Mutation Khera AV et al., JACC