Das hereditäre Mammakarzinom wieviele Frauen sind bedroht und was wird zur Prophylaxe / Therapie empfohlen?

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1 Holm Eggemann,Krankenhaus Berlin-Lichtenberg, Gynäkologie, Serban-Dan Costa Universitäts- Frauenklinik, Magdeburg. 18. Januar 2006 Das hereditäre Mammakarzinom wieviele Frauen sind bedroht und was wird zur Prophylaxe / Therapie empfohlen? Das Mammakarzinom stellt die häufigste bösartige Erkrankung der Frau dar. Das kumulative Risiko, bis zum 50. Lebensjahr an einem Mammakarzinom zu erkranken, beträgt 2% und erhöht sich auf 10% bis zum 80. Lebensjahr [1]. Ca. 5-10% der Mammakarzinome basieren auf genetischen Veränderungen, wovon jeweils 15 bis 20% durch BRCA1/2-Genmutationen verursacht werden [4]. Des weiteren gehen BRCA1/2-Genmutationen mit einem erhöhten Risiko an einem Ovarialkarzinom zu erkranken einher. Weitere Gene, die für das hereditäre Mammakarzinom verantwortlich gemacht werden, sind TP53, PTEN und CHEK2. Die Genlokalisationen sind noch in ca. 50% aller hereditären Mammakarzinome unbekannt [4]. Für Frauen mit einer familiären Hochrisikokonstellation stehen operative und medikamentöse Optionen zur Verhütung eines Mammakarzinoms und eines Ovarialkarzinoms zur Verfügung. Obwohl nach Datenlage durch prophylaktische Operationen beide Karzinome mit hoher Wahrscheinlichkeit verhindert werden könnten, ist die klinische Beratungssituation sehr komplex. So sind der Zeitpunkt der Operation (i.e. Alter der Patientin bei der Operation), die Operationsmethode (Mastektomiemethode, Brustrekonstruktion) sowie physische und psychologische Operationsfolgen ungeklärt. Bei jeder Ratsuchenden ist eine interdisziplinäre und individuelle Beratung notwendig und jede Entscheidung muss von Arzt und Patientin gemeinsam getragen werden. Genetische Grundlagen Der genetischen Prädisposition zum Mammakarzinom liegen Veränderungen verschiedener Gene zugrunde. Durch Kopplungsanalysen in Familien, in denen Brustkrebs gehäuft auftrat, konnten 1994 das BRCA1-Gen [7] auf dem Chromosom 17(17q21) und ein Jahr später das BRCA2-Gen [9] auf dem Chromosom 13 (13q12) als Dispositionsgene identifiziert werden. Hierbei handelt es sich um Tumorsuppressorgene, deren Funktion es ist, die Zelle vor malignen Entartungen zu schützen. Liegen beide Allele eines Tumorsuppressorgens in inaktiver Form vor, geht die Schutzfunktion verloren. Die genetischen Mutationen von BRCA1/2 werden autosomal dominant vererbt und liegen heterozygot in allen Zellen des Organismus vor. Tumore können erst entstehen, wenn eine zusätzliche Veränderung des zweiten Allels mit Funktionsverlust (second hit) eintritt. Am ehesten handelt es sich bei diesem second hit um ein multifakorielles Geschehen, für das Strahlung,

2 Umweltgifte, Ernährung und Lebensführung diskutiert werden [11]. In einer retrospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass bei Mutationsträgerinnen, die nach 1940 geboren worden sind, das kumulative Risiko bis zum 50. Lebensjahr an einem Mammakarzinom zu erkranken gegenüber Mutationsträgerinnen, die vor 1940 geboren worden sind, deutlich erhöht ist (67% vs. 24%). Mutationsträgerinnen (BRCA1/2) mit Übergewicht oder geringer körperlicher Aktivität im Jugendalter hatten ein signifikant höheres Risiko, früher an einem Mammakarzinom zu erkranken [12]. In einer weiteren Studie war die Inzidenz von Mammakarzinomen bei Mutationsträgerinnen erhöht, die nach 1949 geboren worden sind [13]. Die Lebens- und Umweltbedingungen scheinen also für die Penetranzzunahme verantwortlich zu sein. Mutationen des CHEK2-Gens sind ebenfalls mit einer Prädisposition für das Mammakarzinom assoziiert. Das CHEK2-Gen, ein Tumorsuppressorgen auf dem Chromosom 22, kodiert eine Proteinkinase, welche die DNA-Reparatur und Replikation durch Aktivierung von TP53 und BRCA1 reguliert [14-16]. Das Li-Fraumeni-Syndrom wird durch Mutation des Tumorsuppressorgens TP53, welches eine wesentliche Rolle in der Kontrolle des Zellzyklus und der Apoptose spielt, verursacht und autosomal dominant vererbt. Zwar ist das Li-Fraumeni-Syndrom selten, jedoch durch einen frühen Krankheitsbeginn und eine hohe Penetration gekennzeichnet [17-19]. PTEN-Mutationen machen nur einen sehr geringen Anteil (<1%) der hereditären Mammakarzinome aus [4]. Mit ca. 75% treten bei Mutationsträgerinnen gehäuft benigne Erkrankungen der Brust (Fibroadenome, Zysten) auf. Das Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken, liegt zwischen 25-50%. Das PTEN-Gen beeinflusst durch Expression einer Phosphatase die Hemmung des Zellzyklus [20]. Die Identifizierung weiterer Gene gestaltet sich aufgrund der genetischen Heterogenität und der reduzierten Penetranz schwierig. Häufigkeit und Erkrankungsrisiko Unter den zahlreichen Risikofaktoren für die Entstehung des Mammakarzinoms spielt die familiäre Belastung eine wesentliche Rolle. So erhöht sich das Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, bei einer Verwandten 1. Grades um das 1,8-fache, bei zwei Verwandten 1. Grades um das 2,9-fache und bei drei und mehr Verwandten 1. Grades um das 3,9-fache. Während 5-10% aller Mammakarzinome genetisch bedingt sind, steigt der Anteil in der Altersgruppe unter dem 35. Lebensjahr auf 25-40% [21]. Mutationen der Gene BRCA1 und BRCA2 machen mit jeweils 20% den größten Anteil der bisher bekannten genetischen Ursachen des hereditären Mammakarzinoms aus. Das Lebenszeitrisiko an einem Mammakarzinom zu erkranken beträgt bei Vorliegen von Mutationen der Gene BRCA1/2 80%. Durch Mutationen der Gene BRCA1/2 kommt es auch zu einem erhöhten Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Es beträgt bei BRCA1-Mutationen 40-60% und bei BRCA2- Mutationen 20% [22]. Mutationen in CHEK2 oder TP53 verursachen ca. 5% bzw. 1% der hereditären Mammakarzinome. Das Lebenszeitrisiko ist bei CHEK2-Mutation mit 20% und bei TP53-Mutationen mit 90% angegeben [4]. In einer retrospektiven Studie mit geringer Fallzahl konnte gezeigt werden, dass nach Auftreten eines Mammakarzinoms das Risiko von Patientinnen mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen im Vergleich zu Patientinnen mit einem sporadischen Karzinom an einem Lokalrezidiv (49% vs. 21%,

3 p=0,007) oder kontralateralen Karzinom (42% vs. 9%, p=0,001) zu erkranken, erhöht ist [23]. Beratung und Betreuung von Risikopersonen Als Risikopersonen werden sowohl gesunde als auch erkrankte Frauen aus Familien mit Verdacht auf erblichen Brust- und Eierstockkrebs angesehen, da sowohl Gesunde als auch Erkrankte ein deutlich erhöhtes Risiko für Brustkrebs und Eierstockkrebs beziehungsweise ein Zweitkarzinom der Brust und der Eierstöcke haben. Die klinische Erfahrung zeigt, dass die meisten Ratsuchenden einen Arzt aufsuchen, weil in der Familie eine Person, zumeist die Mutter, in der Postmenopause an einem Mammakarzinom erkrankt ist. Somit liegt in den meisten Fällen kein hereditäres Mammakarzinom vor. Wenn es sich um echte Risikopersonen handelt (siehe Tabelle 1), sollte eine interdisziplinäre Beratung angeboten werden, weil sowohl gynäkologische als auch humangenetische und psychologische Aspekte eine bedeutende Rolle spielen. Dieses wird deutlich, wenn man bedenkt, dass zu den etwaigen prophylaktischen Maßnahmen die beidseitige Mastektomie und/oder Ovarektomie und eine Antiöstrogen-Einnahme unter Studienbedingungen gehören, die man mit jungen Frauen zu besprechen hat. Außerdem geht es auch um mögliche Beratungsangebote von Geschwistern und Kindern, so dass die möglichen psychologischen Auswirkungen sehr vielfältig sind. 0 Die Beratung von Risikopersonen sollte in dafür eingerichteten Zentren erfolgen, in denen die gynäkologische, humangenetische und psychoonkologische Betreuung nach den Richtlinien der Bundesärztekammer stattfinden kann. Man kann nur davor warnen, derartige Beratungen ohne entsprechende Erfahrung und Expertise durchzuführen, weil die Folgen eines Beratungsfehlers in vielerlei Hinsicht verheerend sein können. Bei bestehender Indikation und entsprechender Bedenkzeit nach ausführlicher Beratung der Betroffenen kann ein Gentest auf Mutationen in den Genen BRCA1/2 erfolgen. (Tabelle1[24]) In Familien, deren Stammbaum auf einen autosomal dominanten Erbgang für Brust- oder Eierstockkrebs hinweist, kann eine negative Mutationsanalyse der Gene BRCA1 und BRCA2 ein erhöhtes Risiko jedoch nicht ausschließen. Gesunden als auch bereits erkrankten Frauen sollte ein Präventionskonzept angeboten werden. Von der Organgruppe Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) werden jährlich Leitlinien zur Diagnostik und Therapie beim Mammakarzinom erstellt und eines der Themen bezieht sich auf das hereditäre Mammakarzinom (vgl. Prävention Primäre Prävention Mit der primären Prävention wird das Ziel verfolgt, die Erkrankung zu verhindern. Für das hereditäre Mammakarzinom stellen die bilaterale prophylaktische Mastektomie und die Chemoprävention eine Option dar. In zwei prospektiv randomisierten Studien mit geringer Fallzahl konnte bei Mutationsträgerinnen

4 von BRCA1/2 die Prävention durch die bilaterale prophylaktische Mastektomie statisch signifikant belegt werden. In der Studie von Meijers-Heijboer et al. wurden prophylaktische Mastektomien bei 76 Mutationsträgerinnen durchgeführt, bei weiteren 63 Mutationsträgerinnen wurde nur eine intensivierte Vorsorge (also keine Operation) vorgenommen. Nach einem mittleren follow up von 3,0 ± 1,5 Jahren wurden in der Kontrollgruppe 8 Mammakarzinome beobachtet, während in Gruppe mit prophylaktischer Mastektomie noch kein Mammakarzinom zu verzeichnen war (p=0,003) [25]. Rebbeck et al. konnten in einer prospektiv randomisierten Studie die Reduktion des Brustkrebsrisikos um 90% bei Mutationsträgerinnen (BRCA1/2) durch die prophylaktische Mastektomie zeigen. Nach einem mittleren follow up von 6,4 Jahren traten Mammakarzinome bei 2 von 105 Mutationsträgerinnen mit prophylaktischer Mastektomie und bei 184 von 378 Mutationsträgerinnen der Kontrollgruppe auf (p<0,001) [26]. Auch weitere retrospektive Studien belegen den präventiven Nutzen einer bilateralen prophylaktischen Mastektomie [27, 28]. Einschränkend sollte jedoch erwähnt werden, dass die Nachbeobachtungszeiten immer noch sehr kurz sind, denn bei derartigen Fragestellungen sind auch Jahre als kurz zu bezeichnen. Die derzeitige Studienlage lässt die Beantwortung der Frage nach der Operationstechnik nicht eindeutig zu. Die meisten Autoren ziehen die sogenannte hautsparende Mastektomie (skin-sparing mastectomy) vor, bei der durch unterschiedliche Schnittführungen der Mamillen-Areola-Komplex entfernt, aber ein für die Brustrekonstruktion ausreichend großer Hautmantel belassen wird. Dabei sollte aber die Brustdrüse einschließlich des Lobus axillaris, der Brustwarze, der Pektoralisfaszie und ein Teil der Haut entfernt werden [29, 30]. Laut den S3-Leilinien wird die subkutane Mastektomie wegen des dabei zurückbleibenden Brustdrüsengewebes nicht empfohlen. Die Frage nach der geeigneten Methode zur Brustrekonstruktion kann nur individuell beantwortet werden. Grundsätzlich können Rekonstruktionen mit Implantaten und / oder muskulo-cutanen Lappenplastiken durchgeführt werden. Nach einem statistischen Modell von Schrag et al. [31] und Grann et al. [32] nimmt der geschätzte Gewinn an Lebenszeit durch die prophylaktische Mastektomie mit zunehmendem Alter der Mutationsträgerin ab. Es ist also anzunehmen, dass eine junge Frau von der prophylaktischen Mastektomie bezüglich des Gewinns an Lebenszeit eher profitiert. Die bilaterale prophylaktische Mastektomie ist jedoch auch mit einer Einschränkung der Lebensqualität und einer psychischen Belastung der Patientinnen verbunden. Von großer Bedeutung ist folglich die interdisziplinäre Beratung durch Experten auf diesem Gebiet. Eine Entscheidung für oder gegen eine prophylaktische Operation sollte immer von Arzt und Patientin getragen werden. Dabei sollte die Patientin darüber informiert werden, dass im Falle einer Brustrekonstruktion mit Folgeoperationen zu rechnen ist. Die Senkung des Risikos des kontralateralen Mammakarzinoms in der adjuvanten Therapie durch Tamoxifen war ein Ansatzpunkt für 3 Studien, die den Einfluss von Tamoxifen versus Placebo

5 bezüglich der primären Prävention eines Mammakarzinoms untersuchten. In der NASABP P-1- Studie war nach 4 Jahren follow-up das Risiko für Östrogenrezeptor-positive Mammakarzinome durch Tamoxifen um 49% reduziert [33]. In den Studien von Powels [34] und Veronesi [35] konnte jedoch keine Risikoreduktion nachgewiesen werden. King et al. führten eine Subgruppenanalyse der NSABP P-1-Studie an den Mutationsträgerinnen (BRCA1/2) durch. Durch Tamoxifen konnte die Mammakarzinominzidenz bei BRCA2- Mutationsträgerinnen um 62% gesenkt werden. Die BRCA1-Mutationsträgerinnen hatten jedoch ein unverändertes Risiko. Dies war auch zu erwarten, da BRCA1-Mammakarzinome zu einem großen Teil Hormonrezeptor-negativ sind [36]. Weiterhin konnte in einer Studie von Rebbeck et al. gezeigt werden, dass die bilaterale prophylaktische Ovarektomie zu einer Senkung des Mammakarzinomrisiko bei BRCA1- Mutationsträgerinnen führt [37]. Da die derzeit verfügbaren Studien eine endgültige Bewertung der Chemoprävention nicht zulassen, sollte diese nur im Rahmen von kontrollierten Studien erfolgen. In neueren Studien (z.b. IBIS-II) wird die Wertigkeit von Aromatsehemmern im Vergleich zu Tamoxifen untersucht. Zielgruppe dieser Studie sind allerdings postmenopausale Frauen, da die Wirksamkeit der Aromatasehemmer in der Prämenopause unklar ist. Sekundäre Prävention Die sekundäre Prävention hat das Ziel, die Mortalität durch Früherkennungsuntersuchungen zu vermindern. Das hohe Risiko von BRCA1/2-Mutationsträgerinnen an einem Mammakarzinom zu erkranken, lässt annehmen, dass Frauen mit einer familiären Belastung von Früherkennungsmaßnahmen profitieren, auch wenn das derzeit durch Studien nicht belegt werden kann. Durch ein Mammografie-Screening ab dem 50. Lebensjahr kann eine Reduktion der Mortalität bezüglich der sporadischen Mammakarzinome von bis zu 30% erzielt werden [38]. Die Mortalitätsreduktion ist durch das Entdecken von kleinen, Lymphknoten-negativen und hoch differenzierten Karzinomen begründet [39]. Die BRCA1/2-Mammakarzinome sind jedoch mit einem Grading Grad 3 assoziiert [40]. Die zu Untersuchenden sind jünger als die Mehrzahl der Mammakarzinom-Patientinnen und haben ein dichteres Drüsengewebe, das mammografisch nur schwer beurteilbar ist. Damit sind mehr falsch negative Ergebnisse in dieser Patientengruppe zu erwarten [41]. In Studien von Kerlikowske et al. und Kollias et al. beträgt die Sensitivität bei Frauen jünger als 50 Jahre mit einer belasteten Familienanamnese 63-70% [42] und 44% [43]. Die Mammasonografie scheint bei jungen Frauen mit einem erhöhten familiären Brustkrebsrisiko eine höhere Sensitivität als die Mammografie zu haben. In der Studie von Warner et al. war die Sensitivität der Mammasonografie deutliche höher als die der Mammografie (60% vs. 33%) [44]. Eine endgültige Beurteilung des Stellenwertes der Mammasonografie als Früherkennungsuntersuchung des hereditären Mammakarzinoms bleibt bei unzureichender Datenlage abzuwarten. Die MR-Mammografie scheint in der Diagnostik des hereditären Mammakarzinom im Vergleich zu

6 Mammografie und Mammasonografie die höchste Sensitivität zu haben (Tabelle 2). Daher sollte die MR-Mammografie bei jungen Frauen mit nachgewiesenem, erhöhtem Mammakarzinom-Risiko eingesetzt werden, zumal hier die Chancen einer Früherkennung durch die herkömmlichen Verfahren (Mammasonografie, konventionelle Mammografie) gering sind. 1 Nach den S3-Leitlinien werden die jährliche klinische Untersuchung sowie die jährliche Mammographie empfohlen, mit der 5 Jahre vor dem Erkrankungsalter der jüngsten betroffenen Verwandten begonnen werden sollten. Alle anderen Untersuchungen zur Früherkennung in der Risikogruppe sollten im Rahmen von Studien durchgeführt werden. Quelle: Literaturverzeichnis 1. Ries LAG, K.C., Hankey BF et al., Surveillance, Epidemiology, and Endresults (SEER) programm (web site) Tilanus-Linthorst, M.M., et al., First experiences in screening women at high risk for breast cancer with MR imaging. Breast Cancer Res Treat, (1): p Robson, M.E., et al., Breast cancer screening utilizing magnetic resonance imaging(mri) in carriers of BRCA mutations Proc Am Soc Clin Oncol 22:91, Wooster, R. and B.L. Weber, Breast and ovarian cancer. N Engl J Med, (23): p Stoutjesdijk, M.J., et al., Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst, (14): p Warner, E., et al., Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. Jama, (11): p Miki, Y., et al., A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science, (5182): p Kuhl, C.K., et al., Surveillance of "high risk" women with proven or suspected familial (hereditary) breast cancer: First mid-term results of a mulit-modality clinical screening trial Proc Am Soc Clin Oncol 22:2, Wooster, R., et al., Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature, (6559): p Untch, M., ed. Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms, State of the art Kriege, M., et al., Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med, (5): p King, M.C., J.H. Marks, and J.B. Mandell, Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science, (5645): p Levy-Lahad, E. and S.E. Plon, Cancer. A risky business--assessing breast cancer risk. Science, (5645): p Lee, J.S., et al., hcds1-mediated phosphorylation of BRCA1 regulates the DNA damage response. Nature, (6774): p Shieh, S.Y., et al., The human homologs of checkpoint kinases Chk1 and Cds1 (Chk2) phosphorylate p53 at multiple DNA damage-inducible sites. Genes Dev, (3): p Allinen, M., et al., Mutation analysis of the CHK2 gene in families with hereditary breast cancer. Br J Cancer, (2): p Malkin, D., et al., Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science, (4985): p

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