Kryptogener Schlaganfall: Risikostratifizierung und Behandlung First-Line Antikoagulation bei welchen Patienten? Ulf Ziemann

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1 Kryptogener Schlaganfall: Risikostratifizierung und Behandlung First-Line Antikoagulation bei welchen Patienten? Ulf Ziemann Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt neurovaskuläre Erkrankungen, und Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung Eberhard-Karls-Universität Tübingen 5. Thromboseforum, Messe Stuttgart 31. Januar 2015

2 Ursachen des ischämischen Schlaganfalls Kryptogen 25 % Makro- Angiopathie/ Atherosklerose 21 % I II III IV V 25% 21% andere 6% 6% 20% 28% Mikroangiopathie 20 % Kardiale Embolie 28 %

3 Kryptogener Schlaganfall: Definition Kryptogener Schlaganfall (Trial of ORG in acute stroke treatment (TOAST) study group, Stroke 1993, 24:35-41): TOAST V Schlaganfallursache kann nicht mit ausreichender Konfidenz festgestellt werden, auch bei nur oberflächlicher Diagnostik TOAST V inkludiert auch Schlaganfälle mit mehr als einer wahrscheinlichen Ursache Hohe Inzidenz (25% aller Schlaganfälle, Patienten /Jahr in Europa + USA) Risiko für Re-Schlaganfall bei kryptogenem Erstereignis: 3-6% / Jahr Trotzdem in den letzten 20 Jahren keine nennenswerten Fortschritte bzgl. Sekundärprophylaxe, keine RCTs

4 Neues Konzept: ESUS Neues Konzept: ESUS = Embolic Stroke of Undetermined Source (Hart et al. 2014, Lancet Neurol 13, ) Definition: (1) Nicht-lakunärer ischämischer Schlaganfall im CCT oder CMRT (2) Ausschluss >50% arteriosklerotische Stenose im das Infarktterritorium versorgenden extra- oder intrakraniellen Hirngefäß (3) Ausschluss relevanter Risikofaktoren für kardiale Emboliequelle [permanentes oder paroxysmales Vorhofflimmern, intrakardiale Thromben, Vorhofmyxom, anderer intrakardialer Tumor, LVEF <30%, rezenter (< 4 Wochen) Myokardinfarkt, künstliche Herzklappe, Mitralstenose, Klappenvegetationen, Endokarditis] (4) Abwesenheit anderer (seltener) Schlaganfallursachen [Angiitis des ZNS, RCVS, Dissektion, Drogenabusus etc.]

5 ESUS: neues therapeutisches Target? Ist ESUS ein neues therapeutisches Target? ESUS sind embolischer Genese (per definitionem) Die Emboli stammen aus kardialer Quelle, Venen (paradoxe Embolie) und nicht stenosierenden instabilen Plaques des Aortenbogens und der hirnversorgenden Gefäße Die Emboli bestehen in den meisten Fällen aus fibrinreichem Thrombus Hypothese: Antikoagulation ist eine effektivere Sekundärprophylaxe als TAH

6 ESUS: neues therapeutisches Target? ESUS Patienten haben gehäuft kardiale Pathologika, die mit einem inhärenten Risiko für kardioembolische Ereignisse assoziiert sind Dieses Risiko ist jedoch so gering, dass eine Kausalität mit dem Schlaganfallereignis im individuellen Patienten i.d.r. nicht herzustellen ist Potenzielle kardiale Ursachen für ESUS: Paradoxe Embolien: PFO, atrialer Septumdefekt, pulmonaler arterio-venöser Shunt Paroxysmales Vorhofflimmern Aortenklappe: Stenose, Kalzifizierung Mitralklappe: Prolaps, annuläre Kalzifizierung Linker Vorhof: atriale Runs, erniedrigter Fluss in LAA ( 0,2m/s), vergrößerter LA (>45mm) Linker Ventrikel: moderate systolische oder diastolische Dysfunktion, endomyokardiale Fibrose Malignom-assoziiert: nicht-bakterielle thrombotische Endokarditis

7 PFO beim kryptogenen Schlaganfall (Handke et al. 2007, NEJM 357: ) (Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study, Homma et al. 2002, Circulation 105, )

8 Nachweis pvhf bei kryptogenem Schlaganfall 12.4% (CRYSTAL-AF Studie, Sanna et al. 2014, NEJM 370, )

9 Nachweis pvhf bei kryptogenem Schlaganfall Patients with cryptogenic stroke/tia from 7/2012 to 12/2014 n= At least one the following risk factors: CHA 2 DS 2 VASc 4(n=58) Atrial Runs (n=27) LA-size >45 mm (n=18) LAA-flow 0.2 m/s (n=16) SEC in LAA (n=8) No ICM due to AF at date of implantation n=1 Candidates for ICM n=75 Detection of atrial fibrillation (%) /75 (25%) 23/75 (31%) 0 Implantation of ICM n= Time since implantation of ICM (months) No of pts Study population n=75 (Poli et al. 2015, under review)

10 Instabile Plaque bei kryptogenem Schlaganfall AHA Grad VI Plaque MRT Plaque-Imaging CAPIAS (carotid plaque imaging in acute stroke) 300 Patienten mit kryptogenem Schlaganfall, nichtstenosierenden ACI Plaques (<70% NASCET) ipsilateral zu DWI-positiven Läsionen in der vorderen Zirkulation MRT Plaque-Imaging direkt nach Schlaganfall und nach 12 Monaten Primärer Endpunkt: Prävalenz von AHA Grad VI Plaques ipsilateral vs. kontralateral zum Schlaganfall Sekundäre Endpunkte: (1) Assoziation von AHA Grad VI Plaques mit Re-Schlaganfällen bis zu 36 Monate nach Erstereignis, (2) Anzahl neuer (inklusive klinisch stummer) ischämischer Läsionen im MRT nach 12 Monaten Freilinger et al. 2012, JACC Cardiovascular imaging 5: NCT

11 Instabile Plaque bei kryptogenem Schlaganfall ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial), TIA oder Minor Stroke wahrscheinlich atherothrombotischer Ursache Ausschlusskriterien: Mögliche kardioembolische Ursache (VHF, signifikante valvuläre Herzerkrankung, rezenter Myokardinfarkt), hochgradige symptomatische Karotisstenose mit Indikation zu operativer oder endovaskulärer Therapie, ausgeprägte Leukaraiose im CCT oder CMRT) Design: Doppelblind, randomisiert, parallel OAK (vorwiegend Phenprocoumon INR (n=536) vs. ASS mg (n=532) Primärer Endpunkt: Tod durch jedwede vaskuläre Ursache, nicht-tödlicher Schlaganfall, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, schwere Blutung Halkes et al. 2007, Lancet Neurology 6: (ESPRIT Trial)

12 AVERROES Studie AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) Design: Überlegenheitsstudie, Doppelblind, randomisiert, parallel Apixaban 2x5mg (n=2808) vs. ASS mg (n=2791) Primärer Endpunkt: Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch) oder systemische Embolie Primärer Sicherheitsendpunkt: Major Bleeding Studie wurde vorzeitig durch das DSMB beendet Connolly et al. 2011, NEJM 364:

13 Zusammenfassung Antikoagulation bei ESUS? 2008 AHA Leitlinie: TAH bei kryptogenem Schlaganfall 2011 ESO und revidierte AHA Leitlinien: TAH beim nicht-kardioembolischen Schlaganfall Kryptogener Schlaganfall: TOAST V sollte durch ESUS ersetzt werden Hauptursache kryptogener Schlaganfälle sind Embolien aus nicht geklärter Quelle Die meisten Emboli bestehen aus fibrinreichem Thrombus und OAK stellen wahrscheinlich eine effektivere Sekundärprophylaxe dar als TAH RCTs bei ESUS sind dringend erforderlich, um die Überlegenheit von OAK vs. TAH in der Sekundärprophylaxe zu zeigen Aktuell startende Studien: RE-SPECT ESUS (Boehringer): 6000 ESUS Patienten, Dabigatran 2x150mg oder 2x110mg vs. ASS100 NAVIGATE ESUS (Bayer Healthcare): 7000 ESUS Patienten, Rivaroxaban 15mg vs. ASS100 ATTICUS (BMS, Tübingen): 400 ESUS Patienten mit Risiko für pvhf, Apixaban 2x5mg vs. ASS100