Therapie der antikörpervermittelten Rejektion - was ist wirklich wirksam?

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1 18. Summerschool Transplantationsnephrologie September 2018 Therapie der antikörpervermittelten Rejektion - was ist wirklich wirksam? Johannes Waiser Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und Internistische Intensivmedizin, Charité Universitätsmedizin Berlin

2 > 50 years focused on the Humoral Theory Paul Terasaki * Terasaki PI, Kreisler M, Mickey RM. Presensitization and kidney transplant failures. Postgrad Med J 1971; 47: : microcytotxicity test; crossmatch : Director, UCLA Tissue Typing Lab 1984: Founder of One Lambda Inc. Luminex 1999: Terasaki Research Inst.

3 Klinische Relevanz der HLA-Antikörper Patienten: postmortale NTx (n = 1014); NTx , stabile NTx-Funktion 6 Monate Test: ~ 5 Jahre nach NTx, ELISA / Luminex Screen / Luminex Single Antigen Assay Lachmann N et al., Transplantation 2009

4 Pathologische Klassifikation: Banff

5 Banff-Klassifikation Kidney International 1999; 55: The Banff 97 working classification of renal allograft pathology 2. Antibody mediated rejection Rejection demonstrated to be due to anti-donor antibody A. Immediate (hyperacute) B. Delayed (accelerated acute) Gültig bis 2003!

6 Banff-Klassifikation 2017 Active ABMR 1. Histologic evidence of acute tissue injury: g, ptc, v, TMA, ATI 2. Interaction with vascular endothelium: C4d, MVI = g + ptc 2, gene transcripts 3. Serologic evidence of DSA (ersetzbar durch C4d oder gene transcripts) Chronic active ABMR 1. Tissue injury: cg, ptc-bmml, Intimafibrose 2. Interaction with vascular endothelium: C4d, MVI = g + ptc 2, gene transcripts 3. Serologic evidence of DSA (ersetzbar durch C4d oder gene transcripts) Alle 3 Kriterien müssen erfüllt sein Kriterium 2 kann Kriterium 3 ersetzen Nur Kriterium 1 und 3 chronic ABMR

7 Banff-Klassifikation Vorteil o Universell gültige pathologische Definition der ABMR Nachteil o Häufige Änderungen, inzwischen > 10 updates Neu in Banff 2017 o o o Begriff acute wurde gestrichen klinischer Begriff in Bezug auf Funktionsverlust Der Begriff V.a. ABMR (suspicious, nur Kriterium 2 oder 3) wurde gestrichen Der Nachweis von ABMR assoziierten Gen-Transkripten kann den bislang obligaten Nachweis von DSA ersetzen

8 Molekulares Mikroskop MMDx / Molecular Classifier Biopsie RNAlater RNA extraction Microarray Phil Halloran Kashi Clinical Laboratories Portland, OR, USA Ph Molecular Microscope Diagnostic Report for Kidney (MMDx-Kidney) Injury Scores Rejection Scores Classifier/gene sets 1, 2 Biopsy Range of values A Upper limit of normal B Interpretation Inflammation Score 3 score Moderate Acute Kidney Injury (AKI) Score Mild Atrophy-Fibrosis Score Extensive Rejection Score Severe T Cell-Mediated Rejection (TCMR) Score 7, C Normal Antibody-Mediated Rejection (ABMR) Score 8, Severe C Rejection phenotype 9, D (six scores, R1-R6, adding up to 1.0) R1 Non-rejecting 0.00 All ABMR (Sum of R4, R5, and R6) 1.00 R2 TCMR 0.00 R4 Early-Stage ABMR (EABMR) 0.14 R3 Mixed Rejection 0.00 R5 Fully-Developed ABMR (FABMR) 0.86 R6 Late-Stage ABMR (LABMR) 0.00

9 Diagnose Therapie Die Diagnose ABMR beruht auf 3 Säulen: Funktionsverschlechterung / DSA / Pathologie Funktion (Creatinin, Proteinurie): Messung regelmäßig HLA-Ak (DSA): Messung routinemäßig (1-2x / Jahr) oder bei Bedarf Pathologie: Protokollbiopsie oder bei Indikation DSA + Pathologie Funktion stabil Ø DSA Pathologie + Funktionsverschlechterung Non HLA-Ab? DSA am Tx adsorbiert? Andere Ursache? DSA + Pathologie + Funktion stabil subclinical rejection DSA + Pathologie + Funktionsverschlechterung ABMR => one size does not fit all!

10 S-Kreatinin (mg/dl) Fall 1: Klinischer Verlauf 10 8 AR-IB HD Noro HSTN/HWI AR-IIA AR-IB AR-IA ATG AR-IIB C4d+ AR-IIA C4d+ PPH + Rituximab NTx-NE 6 HD CIHD Klasse I (%) Klasse II (%) MPr 500 mg 12 mg CyA 150 ng/ml MPA 1440 mg IL-2R-Ak Tac 6 5 MPA 360 Eve 4ng/mL 3

11 Fall 1: Zusammenfassung NTx-Verlust durch Kombination aus TCMR und ABMR HLA-Ak erst nach Transplantat-Nephrektomie sprunghaft angestiegen => vermutlich am Transplantat adsorbiert und daher im peripheren Blut nicht messbar Anmeldung ( T ) im AM-Programm am Match-Wahrscheinlichkeit aufgrund bestehender HLA-Ak ca. 0.7% 2. Tx: , 0 MM Verlauf bis 07 / 2018: S-Kreatinin < 1.0 mg/dl, egfr ml / min

12 Fall 2: Ausgangssituation 35j Mann, GE Nierenagenesie, Harnabflussstörung 1. NTx 02/90-12/99 2. NTx 11/01-05/08 3. NTx : Spd. 53j. Frau, SAB, AM-Programm

13 Fall 2: HLA-Status HLA-Typisierung (Spender: Eurotransplant) Spender A1 A24 B8 B18 DR3 - DQ2 Empfänger A1 A2 B8 B14 DR3 DR7 DQ2 HLA-Antikörper zum Zeitpunkt der Transplantation A: 32 B: 7, 42, 55, 56, 67 DR: 4 DQ: 4, 5, 6 2 MM Keine Ak gegen MM => NTx

14 Fall 2: HLA-Status HLA-Typisierung: Nachtypisierung Spender Spender A1 A24 B8 B18 DR3 - DQ2 - DP2 DP3 Empfänger A1 A2 B8 B14 DR3 DR7 DQ2 - DP4 - HLA-Antikörper zum Zeitpunkt der Transplantation A: 32 B: 7, 42, 55, 56, 67 DR: 4 DQ: 4, 5, 6 DP: 1, 2, 3, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 23, 28 2 MM 4 MM DSAneg DSApos Präformierte DSA DP2+DP3 => NTx bereits erfolgt

15 Fall 2: Zusammenfassung Mehrere zelluläre und humorale Rejektionen Therapie mit 2x Methylprednisolon i.v. 3 x 500 mg Antithymozytenglobulin 10 Tage Bortezomib 4 x 1.3 mg/m 2 iv-immunglobuline 130g Plasmapherese 12 x Kreatinin bei Entlassung: 3.7 mg/dl Bestes Kreatinin ambulant: 1.9 mg/dl Tx-Überleben 5 Monate

16 Therapieoptionen Standard (SOC) Standard (SOC) Standard (SOC) Standard (SOC)

17 Therapieoptionen

18 Leitlinien / Standard of Care / Zulassung KDIGO Guidelines: AJT 2009 (2C = Vorschlag basierend auf niedriger Evidenz ) Corticosteroids V Plasma exchange V IVIG Ø Anti-CD 20 antibody Ø Lymphocyte-depleting antibody (Thymoglobulin) V Banff 2017 Report: Standard of Care Plasma exchange IVIG Anti-CD 20 antibody Meta-Analyse von Wan et al.: Transplantation 2018 Plasma exchange IVIG The addition of anti-cd-20 antibody may make little or no difference to the outcome UpToDate (Christophe Legendre et al.) We give methylprednisolone, plasma exchange, IVIG, rituximab

19 Leitlinien / Standard of Care / Zulassung Probleme Die Banff-Klassifikation ändert sich wesentlich schneller als die Guidelines Die Guidelines enthalten Wirkstoffe, die nicht sicher effektiv sind (Rituximab) und für diese Indikation nicht zugelassen sind (Rituximab, IVIG) Die zugelassenen Substanzen sind für eine effektive Therapie nicht ausreichend Die zugrundeliegende Evidenz ist häufig schwach Lösung OLU = off-label-use? Studien!

20 Studienlage I Etablierte Verfahren / Substanzen Plasmapherese Immunadsorption IVIG

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22 Keine Banff-Klassifikation und keine Luminex-Technologie

23 10 / 756 Patienten mit AMR IA (n = 5) vs. no IA (n = 5) Einschluss: Transplantatdysfunktion Histologie: C4d positiv Therapie A: IA + Tacrolimus-Konversion + ATG (bei TCMR) B: Tacrolimus-Konversion + ATG (bei TCMR) + IA Rescue-Therapie nach 3 Wochen Endpunkt nach 21 Tagen Bei Dialyseabhängigkeit Unabhängigkeit von Dialyse Bei Dialyseunabhängigkeit: stabiler Creatinin-Abfall um 30% Kalkulierte Patientenzahl: n = 75

24 Einschluss 10 Patienten bis zur 1. Zwischenanalyse Gruppe A: 9 14x IA / Patient alle Patienten sprachen innerhalb von 2 Wochen auf die Therapie an Serum Creatinin nach 21 Tagen: 2,2mg/dl 64-jähriger Patient nach 5 Wo an Aspirationspneumonie verstorben Gruppe B: Wiederaufnahme Transplantatfunktion ohne IA Rescue-Therapie bei 1 Patienten 3 Patienten erhielten IA-Rescue-Therapie ohne Erfolg 1 Patient erhielt keine IA-Rescue Studienabbruch

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27 Studienlage II Modernere Substanzen Rituximab Bortezomib

28 Rituximab Retrospektive Analyse, keine Angaben zu Funktionsverschlechterung vor Diagnose / zur Indikation für die Biopsie Methodik: Banff 97, ELISA, Luminex Gruppe A: n = 12 ( ) high-dose IVIG: 2g/kg alle 3 Wochen (4x) Gruppe B: n = 12 ( ) high-dose IVIG: 2g/kg alle 3 Wochen (4x) 4x PPH + 0.1g/kg IVIG Rituximab: 2x 375mg/m 2 (+1 Patient mit schwerer, therapierefraktärer ABMR: Splenektomie)

29 Rituximab

30 Rituximab HD-IVIG alleine ist nicht ausreichend HD-IVIG alleine ist der Kombination HD-IVIG + PPH + Rituximab unterlegen

31 Rituximab RITUX ERAH

32 Rituximab RITUX ERAH Multizentrische (21), prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie Therapie der akuten ABMR 1 Jahr nach NTx Einschlusskriterien Creatinin-Anstieg > 20% im Vgl. zu Baseline oder Kein signifikanter Kreatinin-Abfall nach NTx und 2 Kriterien aus: Pathologie / C4d / DSA 64 Patienten Randomisierung: 1:1 Follow-up: 12 Monate Biopsien: 0, 1, 6 Monate Prim. EP: Therapieversagen = Tx-Verlust oder keine Besserung der Funktion am Tag 12 (= Abfall Serum Creatinin < 30%)

33 Rituximab RITUX ERAH Therapie Rituximab 1x 375mg/m 2 oder Placebo + 6x PPH + 0.1g/kg IVIG nach jeder PPH + IVIG: 2g/kg + Steroide: 3x 500mg i.v. Tac: Zielspiegel 8-12 ng/ml MMF: 2g/d Orale Steroidgabe: Start mit 1mg/kg weiter nicht genau beschrieben Rescue-Therapie : 2x Rituximab (vorher Entblindung), PPH, IVIG

34 Rituximab RITUX ERAH p = p = 0.744

35 Rituximab RITUX ERAH Ergebnis Kein additiver Effekt von Rituximab Viele Probleme Patientenzahl nicht erreicht: 38 eingeschlossen vs. 64 geplant trotz 3-jähriger (!) Rekrutierungsphase in 21 Zentren Primärer Endpunkt zu früh: Tag 12 8 / 19 Patienten der Placebo-Gruppe erhielten Rituximab Rescue-Therapie Dosis zu niedrig?

36 Rituximab Triton Study (Spanien) Multizentrische, prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie Effekt von Rituximab + IVIG auf die Nierenfunktion bei Pat. mit chronischer ABMR (cg > 0) n = 25 / Gruppe Zeitraum zwischen Diagnose und Randomisierung < 6 Monate (stabile Nierenfunktion) Ausschluss u.a. egfr < 20mL/min/1.73m 2 oder IF/TA Grad III Prim. EP: Differenz egfr zwischen Baseline und 12 Monaten nach Randomisierung Therapie 4x IVIG 0.5g/kg im Abstand von 3 Wochen 1x 375mg/m 2 Rituximab oder Placebo (1 Woche nach der letzten IVIG-Gabe) Erhaltungstherapie mit Tacrolimus + MMF (keine PPH, keine Steroide)

37 Rituximab Triton Study (Spanien) Abfall -4.2mL/min (T) vs. -6.6mL/min (P); p = 0.457

38 Rituximab Triton Study (Spanien) Ergebnis Kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen nach 1 Jahr egfr-abfall Proteinurie Banff-Scores DSAmax MFI Probleme egfr (35 vs. 45 ml/min/1.73m 2 ) und DSAmax (20373 vs MFI) bei Start nicht gleich Studie underpowered: nur 26 statt 50 Patienten eingeschlossen Retrospektiv hätten mehr Patienten als geplant eingeschlossen werden müssen

39 Rituximab N = 278 Patienten mit bioptisch gesicherter ABMR Akut-Therapie Methylprednisolon: 500mg i.v. über 3 Tage Plasmapherese: 5x IVIG: 3x 2g/kg im Abstand von 3-4 Wochen Rituximab: 375mg/m 2 2-4x in wöchentlichem Abstand Erhaltungstherapie Prednisolon 10mg CellCept: 2x 750mg Tacrolimus: 6-10ng/ml

40 egfr: 34.9 ± ± 19.2 p < Proteinurie: 0.86 ± ± 1.5 p < DSAmax: ± ± p < => Rituximab-basiertes Schema war wirksam!

41 Zusammenfassung Rituximab 1) Neben verschiedenen Problemen im Studiendesign und in der Rekrutierung könnte auch eine zu niedrige Dosis die Ursache dafür sein, dass Rituximab in beiden o.g. Studien (RITUX-ERAH und Triton) nicht wirksam war 2) Die Daten von Viglietti et al. legen nahe, dass eine höhere Dosis wirksam sein könnte 3) Die Frage ob höhere Dosierungen von Rituximab wirksam sind oder nicht sollte im Rahmen einer prospektiven Studie geklärt werden

42 Bortezomib Fallserie n = 6 effective treatment sustained reduction of DSA

43 HLA-Klasse I HLA-Klasse II Patient 1: HLA-Ak-Spezifitäten von Plasmazellen aus KM-Aspirat

44 Bortezomib Borteject-Studie ABMR-Screening bei Pat. mit funktionierendem Transplantat > 180 Tage egfr > 20 ml/min/1.73m 2 Screening n = 714 Patienten DSA > 1000 MFI: n = 101 Patienten (14%) Biopsie: n = 78 Patienten Histolog. ABMR: n = 44/78 Patienten (56%) anders ausgedrückt: ca. 6% von allen (!) Patienten haben eine subklinische ABMR

45 Bortezomib Borteject-Studie Keine IVIG, PPH, IA oder Steroidbolus Kein systematischer Wechsel auf Tacrolimus Erhaltung: Pat. ohne Aza oder MPA MMF; Pat. ohne Steroide 5mg Prednisolon Prim. EP: Vergleich egfr-slope aus egfr-messungen nach 0, 6, 12, 18 und 24 Monaten

46 Bortezomib Borteject-Studie Wieviel funktioneller Benefit (EP egfr-slope) ist zu erwarten, wenn die egfr bei Therapiebeginn stabil ist (subklinische ABMR)?

47 Zusammenfassung Bortezomib 1) Obwohl die Daten aus (häufig kleinen) retrospektiven Studien teilweise vielversprechend sind hat die Borteject-Studie die Erwartungen nicht erfüllt 2) Cave: bei der Borteject-Studie wurde bei subklinischen Rejektionen kein Effekt auf den GFR-Verlauf gefunden; die Frage, ob Bortezomib einen Effekt bei einer klinisch relevanten ABMR mit Funktionsverlust hat, wurde nicht beantwortet 3) Höhere Dosierungen, die subkutane Applikationsform und neuere Proteasomen- Inhibitoren könnten neue Möglichkeiten darstellen

48 Studienlage III Pilotstudien zu Eculizumab (rek. hum. mab gegen C5 ahus, PNH, MG) C1 Inhibitor Berinert (aus humanem Plasma HAE) Tocilizumab (rek. hum. mab gegen IL6R RA, RZA) IdeS

49 Eculizumab 15 Patienten mit DSA und Reduktion der egfr von 20% > 6 Monate nach Transplantation Intervention: 10 Patienten Eculizumab 26 Wochen Beobachtung 26 Wochen Kontrolle: 5 Patienten Beobachtung 52 Wochen Prim. EP: Änderung egfr

50 Eculizumab Conclusion: Eculizumab may stabilize renal function

51 C1-Inhibitor Einarmige Pilotstudie mit 6 Patienten, die nicht auf SOC ansprachen C1 Inhibitor (Berinert CSL Behring) + IVIG 2g/kg alle 4 Wochen über 6 Monate Historische Kontrollgruppe, 21 Patienten: IVIG 2g/kg alle 4 Wochen über 6 Monate Erhaltungstherapie: Tac (8-10ng/mL), MMF (2x750mg), Pred (10mg)

52 C1-Inhibitor

53 Tocilizumab (anti-il6r mab) : 36 Patienten mit camr Kein Ansprechen auf Standard-Therapie: PPH + IVIg + Rituximab (= keine Verbesserung von Creatinin und DSA-Reduktion nach 3 Monaten) Dosis: 8mg/kg/Monat, max. 800mg, 6-25 Monate 10 Patienten de novo DSA, 26 Patienten präformierte DSA

54 Einschlusskriterium u.a. Therapieversagen = keine Verbesserung Creatinin 3 Monate nach SOC-Therapie! Tocilizumab (anti-il6r mab)

55 IgG-degrading enzyme derived from Streptococcus pyogenes (IdeS)

56 IgG-degrading enzyme derived from Streptococcus pyogenes (IdeS) 25 HI-Patienten, Schweden (11), LA (14) Tx HLA-inkompatible Niere Gabe 15 min, 4-6h vor Transplantation

57 IgG-degrading enzyme derived from Streptococcus pyogenes (IdeS)

58 IgG-degrading enzyme derived from Streptococcus pyogenes (IdeS)

59 IgG-degrading enzyme derived from Streptococcus pyogenes (IdeS) Auch IdeS wirkt letztendlich unspezifisch Wegen Immunisierung keine wiederholte Anwendung möglich Hersteller: Hansa Medical AB, Sweden Imlifidase (IdeS) candidate drug in Phase II trials in kidney transplantation NiceR - Novel immunoglobulin cleaving enzymes for Repeat dosing

60 Prädiktoren (1)

61 Prädiktoren (2) Eigene Daten, MVA, n = 54 Prädiktoren für Tx-Überleben (24 Mo nach Diagnose) zum Zeitpunkt der Diagnose HR 95% CI p value egfr (per ml increase) Microvascular inflammation (g+ptc, per grade, 0-6) Chronische glomerulopathy (per grade, 0-3) Cyclophosphamide vs. Rituximab

62 Studienlage IV Eigene Erfahrungen Schrittweise Modifikation des Standard of Care, Charité Campus Mitte Alle: Steroid-Bolus Erhaltungstherapie: Steroide + Tac + MPA 2003: Neue Banff-Klassifikation ABMR 2005: Rituximab + PPH + low-dose IVIG 2009: Bortezomib + PPH + low-dose IVIG 2010: Bortezomib + PPH + high-dose IVIG 2011: Bortezomib + Rituximab + PPH + high-dose IVIG 2013: Cyclophosphamid + PPH + high-dose IVIG

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65 B: Bortezomib + MPr + PPH + IVIG A: Rituximab + Bortezomib + MPr + PPH + IVIG

66 Therapie der ABMR Nephrologie CCM

67 MPr 3 x 500 mg (nur 1. Zyklus) Therapie-Protokoll ABMR (Cyclophosphamid) Indikation: histologisch gesicherte ABMR + Funktionsverschlechterung Tag PPH PPH PPH PPH PPH PPH Cyclophosphamid 15 mg/kg i.v. (Cave: Dosisanpassung s. unten) Dosierung Cyclophosphamid Dosis 15 mg/kg, Maximum 1500 mg a) Dosisreduktion um 2,5 mg/kg bei S-Creatinin > 300 µmol/l b) Dosisreduktion um 2,5 mg/kg > 60 Jahre, 5 mg/kg > 70 Jahre a und b sind ggfs. zu addieren! Begleitende Prophylaxe mit Uromitexan (Mesna ), Odansetron (Zofran ), NaCl Dialyse / PPH frühestens 24h nach Endoxan-Puls Anzahl der Zyklen: 6, Intervall: 3 Wochen Leukozyten-Nadir /µL Reduktion der Dosis um 20% Leukozyten-Nadir /µL Reduktion der Dosis um 40% Keine Dosiserhöhung in Abhängigkeit von Leukozytenwerten Abbruch bei Toxizität (s. Fachinformation) Immunsuppressive Erhaltungstherapie und Prophylaxe - Tac (Zielspiegel 5-8 ng/ml) - CellCept / Myfortic: Leukozyten > => keine Dosisänderung Leukozyten < => Dosisreduktion um 50% - CMV-,PcP-,Soor-Prophylaxe über gesamte Theapiedauer Verlaufskontrollen: Diff-BB Tage nach jeder Gabe sowie unmittelbar vor Gabe 2 Wochen nach 3. / 6. Zyklus - Nierenfunktion inkl. Proteinurie - DSA - IgG, IgM, IgA, C3, C4 ivig 2g/kgKG, max. 60g/d, nur 1. Zyklus Baseline-Evaluation - Sono + Biopsie - Proteinurie - DSA + MICA - IgM, IgG, IgA, C3, C4 - Ausschluss chron. Hep. B + C - Ausschluss CMV-Infektion - Ausschluss BKV-Infektion Literatur 1. Ann Intern Med. 2009;150: Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2009;23: M. Dürr & J. Waiser

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69 Kosten IVIG 10g (70kg, 2g/kg) PPH 1x (6x PPH) IA 1x (6x IA) Rituximab 500 mg (1x) Bortezomib 3,5mg (4x) Ca (IVIG + PPH + R) Ca (IVIG + IA + B) Ohne Ak-Monitoring...

70 Zusammenfassung 1. Außer bei Steroiden, PPH und ATG bewegen wir uns durchgängig im off-label-use- Bereich (Rituximab, Bortezomib, IVIG, Cyclophosphamid) 2. Rituximab: kein sicherer Hinweis auf Wirksamkeit in RCT, evtl. Dosis zu niedrig 3. Bortezomib: trotz vielversprechender primärer Ergebnisse leider kein positiver Wirksamkeitsnachweis in BORTEJECT, hier aber evtl. Design (Einschluss subklin. Rejektion) nicht optimal 4. Cyclophosphamid: eigene Daten günstig, auch aktuelle MVA, Akzeptanz? 5. Eculizumab, C1-Inhibitoren, IL-6(R)-Antikörper, IdeS: interessante Ansätze aber Studienlage unzureichend

71 Empfehlungen / Ausblick Nur aktive Läsionen immunsuppressiv behandeln: g, ptc, v Erhaltungstherapie optimieren Wie ist die Prognose der Niere Prädiktoren? egfr? cg score? IFTA? Wieviele sklerosierte / betroffene /erhaltene Glomerula? Wie ist das individuelle Risiko des Patienten / Risikobereitschaft? AZ, Vorerkrankungen? Bisherige Immunsuppression? Multizentrische Studien sind zwingend erforderlich Alternativ sollten die bestehenden Daten in ein Register eingehen Primum non nocere!

72 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit