Yousef I., geb
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- Johannes Ziegler
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Transkript
1 Yousef I., geb Hinterzarten, Anke Schwarz Abteilung Nephrologie Jan U. Becker Institut für Pathologie
2 Yousef I., geb Unklare Nierenkrankheit Prä-emptive 1. Nierentransplantation von der Schwester (im Irak), Cy, Aza, Pre 01/1996 bioptisch gesicherte membranöse GN 12/1996 Transplantatversagen 12/1996 bis 9/1998 Hämodialyse
3 Yousef I., geb Nierentransplantation vom Bruder in Hannover (Cy, Pre) 6 Wochen nach Tx Proteinurie 1.5 g/die 1. Nierenbiopsie (Helmchen, Hamburg)
4 Yousef I., geb Immunsuppression: anfangs Cy (Zielspiegel 170), Pre 5mg seit 2007 Cy (Zielspiegel 100), MMF, Pre 5mg seit 2012 Cy (Zielspiegel 80), MMF, Pre 7.5mg
5 Yousef I., geb Nierenbiopsien: 1. Nierenbiopsie: Nierenbiopsie: Nierenbiopsie: Nierenbiopsie:
6 Therapieversuche (s-kreatinin) B B B B
7 Therapieversuche (Proteinurie) B B B B
8 Biopsie 2:
9 Unauffälliger Glomerulus Arterioläre Hyalinose
10 IgG Granuläre Positivität entlang der GBM
11 Histologische Diagnose membranöse Glomerulonephritis ca. 20% interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie der Rinde schwere chronische Calcineurinhemmervaskulopathie
12 Biopsie 3:
13 Kein Infiltrat Interstitielle Fibrose/Tubulusatrophie Sklerosierter Glomerulus
14 Stadium IV-Depots subepithelial Nahezu kompletter Fußfortsatzverlust
15 Minimal aufgesplitterte Basalmembran Gering geschwollenes Endothel in peritubulärer Kapillare
16 Histologische Diagnose membranöse Glomerulonephritis Stadium IV ca. 15% streifige interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie der Rinde mäßige bis schwere chronische Calcineurinhemmervaskulopathie
17 4. Biopsie:
18 Streifige IFTA
19 Löchrige, verdickte Basalmembran
20 Verlust glatter Muskelzellen Transmurale manschettenartige Hyalinose
21 Subepitheliale Depots Klasse IV (weitgehend resorbiert)
22 IgG Geringe Positivität entlang GBM
23 C4d Kräftige granuläre Positivität entlang GBM
24 Geringe Aufsplitterung der Basalmembran Geringe Endothelschwellung peritbulokapillär
25 Histologische Diagnose membranöse Glomerulonephritis Stadium IV PLA2R schwach positiv, IgG4 negativ Ca. 30% teils streifige interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie der Rinde schwere chronische Calcineurinhemmer- Vaskulopathie
26 Yousef I., geb PLA2-R AB pos 1:10 Okt :50 Sept 2013
27 Yousef I., geb Behandlungsversuche der Membranösen GN: 09/1999 Pre 1mg/kgKG mit Reduktion (Prot 4,5g/die) 10/2002 Pre 1mg/kgKG mit Reduktion (Prot 9g/die) 09/2013 Rituximab 2x im Abstand 1 Wo (Prot 6.5g/die)
28 Therapieversuche (s-kreatinin) B Ritux B B Predni Predni B
29 Therapieversuche (Proteinurie) B Predni B Predni B B Rituximab
30 Yousef I., geb Haben wir etwas falsch gemacht?? Hätten wir etwas anders machen sollen??
31 Membranöse Glomerulonephritis Primäre membranöse GN (> 80%) Anti-Phospholipase A2 Rezeptor Andere Antigene? Sekundäre membranöse GN Malignome Infektionen Autoimmunerkrankungen Medikamente
32 Yousef I., geb Argumente für primäre imgn: zweite Rekurrenz im zweiten Transplantat sehr frühe Rekurrenz PLA2R pos Histologie?
33 PLA2R Zahlreiche mäßig positive Granula entlang GBM
34 IgG4 Sehr wenige positive Granula
35 Yousef I., geb PLA2R = nichtinvasive Diagnostik der aktiven imgn? Monitoring des Krankheitsverlaufes? Serologischer Ausschluß sek. Formen? Zeichen der Podozytenschädigung?
36 Anti-PLA2R diagnostische Sicherheit? Quin et al, JASN 2011 (Hoxha, NDT 2011)
37 Phospholipase A2 receptor as target antigen in imgn representing disease activity? Beck et al, NEJM 2009
38 Remission und Nierenüberleben bei imgn PR = 50% reduction in peak proteinuria Troyanov et al., Kidney Int, 2004
39 Indikation zur Immunsuppression 1B 1C 2C Nephrotisches Syndrom und eine der folgenden Konditionen: Proteinurie > 4 g/tag und konstante Proteinurie über 50% des Basalwertes und kein progredienter Abfall der Proteinurie unter supporti. Therapie über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten Schwere, stark einschränkende oder lebensbedrohliche Symptome des Nephrotischen Syndroms Kreatininanstieg > 30% innerhalb von 6-12 Monaten nach Diagnosestellung Dabei ist der Kreatininanstieg nicht durch sek. Ursachen erklärt. Kreatinincl. sollte > ml/min/1.73 m 2 sein
40 Initiale Immunsuppression bei img 1B Primäre Therapie: Im monatlichen Wechsel: Kortikosteroide i.v. und oral und Cyclophosphamid 1C Hiernach: 6 Monate abwarten/supportive Therapie Voraussetzungen hierfür: Keine Verschlechterung der Nierenfunktion? Falls Kreatininverdoppelung über 1-2 Monate ohne massive Proteinurie: Rebiopsie
41 A randomized controlled trial of cyclophosphomide and steroids in imgn (n=93) Remission 72 vs 35% Nierenüberleben 89 vs 65% Jha et al, JASN 2007
42 CNI bei imgn (Alternative zu Cyclophosphamid) 1C 2C 2C Cyclosporin oder Tacrolimus für mindestens 6 Monate A. Therapieindikation B. Ablehnung/Kontraindikation Ponticelli-Schema Cyclosporin mit Prednison für 6 Monate Reduktion der Dosis alle 4-8 Wochen bis auf 50% der Initialdosis Therapie für mindestens 12 Monate beibehalten Keine part. oder kompl. Remission nach 6 Monaten: Absetzen
43 Cyclosporine (26 weeks) in patients with imgn (n=51) with partial or complete remission of NS Therapie der imgn mit Cyclosporin A für 26 Wochen vs. Placebo Cattran et al, KI 2001
44 Weitere Therapiealternativen? 1B 2C KE KE Keine Monotherapie mit Kortison Keine Monotherapie mit Cell Cept Rituximab: Keine randomisiert kontrollierte Studie Pilotstudien: Fervenza 18 Patienten, Ruggenenti 100Patienten ACTH: Eine kleine randomisiert kontrollierte Studie, Therapieerfolg gleichwertig zum Ponticelli-Schema, C. Ponticelli et al., Am J Kid Dis, 2006
45 Diagnosis of recurrent imgn protocol biopsy vs biopsy on indication n= current cohort n= historical cohort El-Zoghby et al (Cosio), AJT 2009
46 Recurrent imgn, diagnosis by protocol biopsy Proteinuria < 1g/d => supportive therapy (n=6) Proteinuria >1g/d => immunsuppressive therapy by rituximab (n=8) white CR grey PR black NR El-Zoghby et al (Cosio), AJT 2009
47 Rituximab in imgn with proteinuria >5g/die (n=18) Rituximab 2mal gegeben im Abstand von 6 Monaten Follow-up 24 Monate n=16 komplette oder partielle Remission n=1 marginale Remission n=1 Relaps. Fervenza et al, CJASN 2010
48 Rituximab in imgn (n=100) 100 Patienten mit first line (n=68) oder second line therapy (n=32) 65% Remission nach Rituximab mittlere Zeit bis zur Remission 7,1 Monate Ruggenenti et al (Remuzzi), JASN 2012
49 complete or partial n=68 partial complete complete or partial complete n=32 partial
50 Titrating Rituximab to circulating B-cells in imgn (n=12) 12 incident patients B-Zell-gemonitort: 1/12 benötigte 2 Dosen 24 historic controls nach Standard: 4x 375 mg/m2 wöchentlich Cravedi et al, CJASN 2007
51 Membranöse GN mit Nephrotischem Syndrom Kreatininanstieg Nein Ja Cyclophosph./Kortison Alternativ: CsA/Kortison 6 Monaten abwarten, Supp. Therapie, Kontrollen Abfall der Proteinurie < 4 g/tag Proteinurie < 50% des Basalwertes Beobachtung Kontrollen Kein Abfall der Proteinurie Proteinurie > 4 g/tag Cyclophosphamid Kortison Ablehnung, Intoleranz Keine Remission CsA/Kortison Remission 1. Relaps 2. Relaps => Erhaltungstherapie nach Risiko Rituximab 1x 375mg/m2 weiter nach B-Zell Status
52 Rescue-Schema: 4x PE + IgG + 1x Rtx ACTH?
53
54 primärer Endpunkt partielle Remission Zu beachten: Unterschiedliche Definitionen von partieller Remission nach Remuzzi et al (J Am Soc Nephrol 2003): proteinuria < 3.5 g/24 h or proteinuria reduction <50% versus basal nach Cattran et al. (Kidney Int. 2001): 50% reduction of initial proteinuria, and less than 3.5 g/day with stable renal function (creatinine clearance within 15% of the baseline value) nach Ponticelli et Passerini (J NEPHROL 2010): proteinuria between 0.21 and 2 g/24 hours with normal creatinine clearance nach unserer Definition: 50% Reduktion der nephrotischen Proteinurie vor Therapiebeginn
55 Randomized pilot trial: prednisolone plus cyclophosphmide vs ACTH Methylprednisolone +Cyclophosphamid oder Chlorambucil 15/16 ACTH- Injectionen 14/16 Ponticelli et al, AJKD 2006
56 Long-term outcomes in imgn using a restrictive treatment regimen (n=254, ) n=124 (49%) received immunosuppressive therapy behandelt PR CR Survival Mortality behandelt Van den Brand et al, JASN 2014
57 Weitere Immunsuppression nach Absetzen der IS-Therapie? Biopsie? Rezidiv mit NOS: (wenn Rezidiv im Abstand von 2 Jahren nach Erstdiagnose) Verlauf mit subnephrotischer Proteinurie? (Biopsie?)
58 Erhaltungstherapie nach Ponticelli, Rtx, oder Rtx + PE: Low Risk Group: Patient in voller Remission, Erstmanifestation, PLAR2 => keine Erhaltungstherapie, ggf. RAAS-Blockade Intermediate Risk Group: Patient in partieller Remission/Erstmanifestation PLAR2 + oder Patient in Vollremission, PLAR2 weiterhin + => Erhaltungstherapie mit 1,5-2mg/kg/KG AZA, alternativ 2 x 500mgCC (Re-Evaluation nach Proteinurieverlauf alle 6 Mo) + RAAS-Blockade High Risk Group: -Jeder Patient nach Rezidiv: PLAR2 + oder - -Jeder Patient mit eingeschränkter Nierenfunktion und schlechter Ausgangshistologie => Erhaltungstherapie mit 1,5-2mg/kg/KG AZA alternativ 2 x 500mgCC (Re-Evaluation nach Proteinurieverlauf alle 3-6 Mo) + RAAS-Blockade
59 5 von 10 Patienten mit Rekurrenz waren PLA2R-positiv 0 von 9 Patienten mit de novo MGN waren positiv
60 Recurrent imgn, diagnosis by protocol biopsy Proteinuria < 1g/d => supportive therapy (n=6) Proteinuria >1g/d => immunsuppressive therapy by rituximab (n=8) El-Zoghby et al (Cosio), AJT 2009
61 PLA2R schematic plot of 7 potential antigen determinants Behnert et al, PLoS ONE 2013
62 Ruggenenti et al (Remuzzi), JASN 2012 Rituximab treatment in imgn
63 Rituximab treatment in imgn (n=100) Ruggenenti et al (Remuzzi), JASN 2012
64 Anti-PLA2R Korrelation mit der Klinik Beck and Salant, KI 2010
65 Predicting chronic renal insufficiency in imgn 184 Patienten mit imgn: 26% der Patienten waren nach 5 Jahren niereninsuffizient 66% mit eine Proteinurie von >8g/Tag für mehr als 6 Monate 55% mit einer Proteinurie von >6g/Tag für mehr als 6 Monate 44% mit einer Proteinurie > 4g/Tag für mehr als 12 Monate Pei, Cattran, and Greenwood, KI 1992
66 Spontaneous remission of NS in imgn Retrospektive Multicenterstudie n=328 Spontanremission: 104 von 328 Patienten (32%) Part. Remission: 52 Patienten nach 14.7 ± 11.4 Monaten Kom. Remission: 52 Patienten nach 38.5 ± 25.2 Monaten 26% der Patienten mit 8-12g/d 22% der Patienten mit >12g/d Polanco et al, JASN 2010
67 Spontaneous remission of imgn under ACEI/ARB Prädiktor für eine Spontanremission war Reduktion der Proteinurie um 50% innerhalb des ersten Jahres, nur 5,7% erlitten einen Relaps.
68 Recurrent imgn, diagnosis by protocol biopsy 42% Dabade et al (Cosio), AJT 2008
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