Nierentransplantation

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1 Nierentransplantation Georg Böhmig Abt. f. Nephrologie und Dialyse Univ.Klinik für Innere Medizin III ÖGN Wintertagung, 15. März, 2013

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3 AGENDA Überleben Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz

4 Klinischer & ökonomischer Benefit? Zwei hypothetische Kollektive (N=10.000) Gelistete versus nicht-gelistete ESRD Patienten Input Klinische Variablen Australian and New Zealand Dialysis and Transplant registry (ANZDATA) National Organ Matching Service (NOMS) Kosten-Analyse Australian Refined Diagnosis Related Groups The Medicare Benefits Schedule of Australia Publizierte Literatur Wong et al., PLoS ONE, 2012, 7(1): e29591

5 Überlebensbenefit? Wong et al., PLoS ONE, 2012, 7(1): e29591

6 Effekt durch Transplant-Wartezeit & Alter 25 yrs 45 yrs 55 yrs 65 yrs Wong et al., PLoS ONE, 2012, 7(1): e29591

7 Überlebensbenefit & Cost-Effectiveness Ratio (ICER) <50.000$ per Life Year Saved Wong et al., PLoS ONE, 2012, 7(1): e29591

8 Transplant-Überleben sind wir besser? UNOS/OPTN (N=32258) versus CTS (N=23530) Erste Leichenspende-Tx - Periode Erklärungen? Bias im CTS? (Freiwillige Register-Teilnahme) Medicare: Kosten - Immunsuppression nur für erste 3 a Unterschiede in Langzeitimmunsuppression? (0 Daten) Unterschiede in Adhärenz? (0 Daten) Gondos et al, Transplantation, 213; 95: 267

9 Biopsiebefunde Sellares et al, Am J Transplant, 2012, 12:388

10 AGENDA Überleben Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz

11 ABO-inkompatible Lebend-Tx in den USA SRTR Register: N=738 ( ); Vergleich: 5:1 gematchte Kontrollen 120 Zentren (11 Zentren: 15 ABOi Tx) Kein Unterschied Zentrums-ABOi-Volumen BG des Spenders (A 1 vs A 2 ) BG des Empfängers Limitierte Information Desensibilierungsprotokoll? Initiale ABO-Ak Titer? Abstoßungs (AMR)-Rate? Montgomery et al., Transplantation, 2012, 93:603

12 Crossmatch (CDC/Flow)-inkompatible Lebend-Tx Mayo Clinic (00-06), N=102 (2:1 gematchte Kontrollen: n=204) Verschiedene Protokolle PP/IVIG/Splenektomie + ATG PP/IVIG + ATG IVIG high + ATG keine Desensibilisierung Abstoßung AMR 37% vs 2% cg (5 a) 55% vs 7% Bentall et al., Am J Transplant, 2013, 13:76

13 Prä-Tx DSA & AMR Mohan et al., J Am Soc Nephrol, 2012, 23: 2061

14 Prä-Tx DSA & Tx-Überleben Mohan et al., J Am Soc Nephrol, 2012, 23: 2061

15 Lebendspender-Austausch US Multizentrisches Programm (NKR) Gemeinsames KPD-Spender-Empfänger Pool über 57 Zentren (Computer-basierter Algorithmus / Virtuelles Crossmatching) Details Nicht-gerichtete Spende 54 Ketten & 272 Tx Kettenlänge: 5.0 (Mittel) Kettenabbruch: n=7 Melcher et al., Am J Transplant, : 2429

16 Lebendnieren-Transport Keine DGF, kein Funktionsunterschied Melcher et al., Am J Transplant, : 2429

17 AGENDA Überleben Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz

18 Hypotherme Maschinenperfusion vs. einfache Lagerung Kollektiv RCT, 672 Patienten (inkl. DCD), 60 Zentren zusätzlich 162 DCD-Empfänger (Extension) Spende nach Hirntod (DCD exkludiert/post-hoc) Hirntod-Spender: Überlebensvorteil für ECD-Empfänger DCD-Spender: kein Benefit durch Maschinenperfusion Moers et al., N Engl J Med, 2012, 366: 770

19 Alte Lebendspender Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry 6317 Ersttransplantierte Lebend- bzw.- Leichenspende-Empfänger ( ) Delayed Graft Function GFR (MDRD) Lim et al., Transplantation, 2013, 95: 106

20 Zensiertes Transplantat-Überleben Lim et al., Transplantation, 2013, 95: 106

21 ECD-Status Risikofaktoren CVA+HTN+Krea>1.5 CVA+HTN CVA+Krea>1.5 HTN+Krea>1.5 CVA HTN Krea>1.5 keiner Spenderalter Kategorien (Jahre) < ECD ECD ECD ECD ECD ECD ECD ECD ECD ECD ECD ECD Metzger et al., Am J Transplant 2003 KDRI Rao et al., Transplantation 2009

22 Kidney Donor Risk Index versus ECD-Klassifikation Woodside et al., Am J Transplant, 2012, 12: 2106

23 Zensiertes Transplantat-Überleben Woodside et al., Am J Transplant, 2012, 12: 2106

24 Spender-ANV und Transplant-Outcome (1518 DD-KTX Empfänger, ) Definition ANV: Finales Kreatinin > 1.5 mg/dl ECD Kein ANV ANV Kein ANV ANV Unterschied DGF Rate: ECD: 68 vs 58%, P=0.07 ; 70 vs 51%, P<0.001 Kein Unterschied Tx-Überleben Mortalität Abstoßung Klein et al., Transplantation, in press

25 Diabetes mellitus bei Spendern UNOS-Register (USA) verworfen (Alle) 1,982 -Empfänger mit Diabetes mellitus ( ) ECD-Nieren verworfen D.m.-Nieren verworfen D.m.-Nieren akzeptiert Zensiertes Tx-Überleben Diabetes-Dauer & Tx-Überleben Mohan et al., Am J Transplant, 2012, 12: 2098

26 Diabetische Spender & D.m. beim Empfänger Spender-Verteilung Unzensiertes Tx-Überleben Zensiertes Tx-Überleben Mohan et al., Am J Transplant, 2012, 12: 2098

27 AGENDA Überleben Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz

28 CNI-frei mit Belatacept BENEFIT (3-Jahres FU: 666 Patienten) positiver GFR Slope ASR Rate (27/22% vs 14%) PTLD (5 vs 1 Fälle) Tbc (3 vs 1 Fälle) BENEFIT-EXT (3-Jahres FU: 543 Patienten) ASR Rate idem (18/19% vs 16%) PTLD (5 vs 0 Fälle) 4 weitere Flle nach 3a Tbc (4 vs 0 Fälle) Vincenti et al, Am J Transplant, 2012, 12: 210 Medina Pestana et al, Am J Transplant, 2012, 12: 630

29 CNI-frei mit Tofacitinib (Phase 2b) Screening n=386 Randomiert n=331 MI (15 mg BID M1-6) IL-2R, MMF, Ster LI (15 mg BID M1-3) IL-2R, MMF, Ster CyA IL-2R, MMF, Ster Behandelt n=106 n=107 n=110 Abbruch 43% 45% 28% Tod (n=0) AE (n=25) Infektion (n=7) Anämie/Leukopenie (n=4) Abstoßung (n=14) Tod (n=1) AE (n=29) Infektion (n=10) Anämie/Leukopenie (n=6) Abstoßung (n=11) Tod (n=2) AE (n=8) Infektion (n=2) Anämie/Leukopenie (n=0) Abstoßung (n=13) Abgeschlossen 57% 55% 72% Vincenti et al, Am J Transplant, 2012, 12: 2446

30 mgfr Abstoßung egfr (MDRD) CMV NODAT/abnormer Nü-BZ: 24% vs 18% vs 38% Hypertonie seltener unter Tofacitimib CAN Progression chronischer Läsionen PTLD Fälle (EBV Sero-Positiv) Assoziation mit Exposition Häufiger Anämie und Leuko/Neutropenie Fehlende Interaktion mit MPA Vincenti et al, Am J Transplant, 2012, 12: 2446

31 CNI-frei Anti-CD40? ASKP1240, humaner mak gegen CD40 (blockert CD40L/CD40 Interaktion) Phase 1 Studie Goldwater et al., Am J Transplant, in press ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Start Jänner 2013 Phase 2a, Randomisiert, Offen, Multizentrisch Effizienz und Sicherheit von ASKP1240 bei de novo Nierentransplant-Empfängern Randomisierung in drei Gruppen ASKP1240 IL-2R, MMF, Ster ASKP1240 IL-2R, Tac, Ster Tac IL-2R, MMF, Ster

32 CNI-frei mit mtor Inhibitoren (de novo) 993 NTX-Empfänger, Budapest Malignomanamnese: 50 Patienten (33 Patienten: mtor Inh) HR für Tod: mtor vs. kein mtor Inh 0.8 (95% CI ; p=0.7) Cortazar et al, Am J Transplant, 2012, 12: 379

33 CNI-frei mit mtor Inhibitoren (de novo) US KTX-Empfänger (UNOS Register), 1999 bis 2010 Tx-Überleben Pat.-Überleben Tod + Tx-Verlust Isakova et al, Am J Transplant, 2013, 13: 100

34 Everolimus Konversion & DSA/AMR (127 randomisierte Patienten, ZEUS-Trial & CRAD001ADE13-Trial) Formation von DSA Auftreten einer AMR Liefeldt et al, Am J Transplant, 2012;12:1192

35 mtor Inhibition & Hautkrebs prospektive, multizentrische offene Studie mtor Inh. Konversion 86 KTX Empfänger ( 1 a post-tx) mit Hautkrebs-Anamnese Campbell et al, Am J Transplant, 2012;12:1146

36 Steroid-freie Immunsuppression ATLAS/3 Jahre New onset Insulin: kein Unterschied Hypertonie/RR-Th.: kein Unterschied LDL Cholesterin: Benefit für Tac/Bas Krämer et al, Transplantation, 2012, 94: 492

37 AGENDA Überleben Barrieren Spender Immunsuppression Toleranz

38 Wie stabil ist operationelle Toleranz? 27 tolerante KTX Empfänger (ISU-Stop nach 11 ± 6 Jahren) Definition Krea <150 µmol/l Protein <1g/24h 0 Immunsuppression (zumindest 1 Jahr) 50% der biopsierten Verluste: DSA+ chronische AMR Incompliance PTLD NCC Haut-Tu CNI-Tox Brouard et al., Am J Transplant, 2012; 12: 3296

39 Toleranzinduktion HLA-inkompatible Lebendnierentransplantation Phase II Studie, Chicago Leventhal et al., Clin Pharmacol Ther, 2013; 93: 36 Leventhal et al., Transplantation, 2013, 95: 169

40 Phase II Studie/Follow-up - 15 transplantierte Patienten Kein GVHD 2 subklin. ASR (transienter Chimärismus) 2 GN-Rekurrenzen (transienter Chimärismus) Infektionen (HZV, Histoplasmose, BKV) Ein Tx-Verlust (Sepsis) Leventhal et al., Transplantation, 2013, 95: 169

41 Leventhal et al., Transplantation, 2013, 95: 169

42 Cooking Up Tolerance Has a New Recipe Been Created? Offene Fragen Kleine Fallzahl Generelle Schlüsse unzulässig (GvHD) Welche Feeder cells? (keine Angaben) Ist das GvHD-Risiko tatsächlich Null? Abstoßungsrisiko akzeptabel? Infektionen akzeptabel? Kean & Blazar, Am J Transplant, 2012, 12: 1667

43 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 2012?