Ernährung bei Tumorkrankheiten

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1 Ernährung bei Tumorkrankheiten Ursprüngliche Regime Zusätzlicher Intention Effekt Metabolisch angepasste Ernährung Vorteile für den Ernährungszustand (Muskulatur) high fat Folglich wenig KH Nachteile Nachteile für für den den Tumor Tumor Ketogene Diät Nachteile für den Tumor low carb Außerdem viel Fett Vorteile für den Ernährungs- Zustand (Muskulatur)

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3 Clearance einer LCT- und einer MCT/LCT-Emulsion Kontrollpatienten Tumorpatienten Tumorpatienten Gewichts- nein nein ja Verlust LCT 1,42 ± 0,13 2,35 ± 0,31 # 3,56 ± 0,77 # MCT/LCT 1,27 ± 0,11 1,65 ± 0,13 2,12 ± 0,33 # ml/kg KG x min. Injektionen der Fettemulsionen jeweils als Bolus (0,1 g/kg). Mittelwerte und Standardfehler. # p < 0,05 oder 0,01 vs Kontrollen. Mod. aus Körber et al. 1999

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5 Postabsorptiver Zustand Netto-Aufnahme Nährstoff- zufuhr Glukose Malignome Glukose Freie Fettsäuren Muskulatur Freie Fettsäuren Aminosäuren bzw. N Splanchnikusgebiet Aminosäuren bzw. N

6 Metabolism and artificial nutrition of patients with malignancy Holm E, Staedt U, Leweling H, Tokus M South African J Clin Nutr 1993; 6: Akt Onkol 1993; 69: 1-24 Rec Adv Clin Nutr 3, Smith-Gordon, London 1993, pp Linkage between postabsorptive amino acid release and glutamate uptake in skeletal muscle tissue of healthy young subjects, cancer patients, and the elderly Holm E, Hack V, Tokus M, Breitkreutz R, Babylon A, Dröge W J Molec Med 1997; 75: Low postabsorptive net protein degradation in male cancer patients: Lack of sensitivity to regulatory amino acids? Holm E, Hildebrand W, Kinscherf R, Dröge W Oncol Rep 2007, 17:

7 Glukose 800 nmol / 100 ml x min 400 # # # # # # # Mittelwerte und Standardfehler; # / ## / ### p < 0,05 / # # # Freie Fettsäuren Kontr. Tumorpat. Pat. mit Pat. mit insgesamt GI-Tu NCC 0,01 / 0,001 vs Kontr. Stütz 1995, Holm et al. 2007

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10 Splanchnischer Glukosestoffwechsel Variablen Kontrollpatienten (16) Karzinompatienten (11) PA PE PA PE Austausch Glukose *** Präkursoren Errechnete Größen Glukose aus GNG 21% 18% Glykogenbildungskapazität (µmol/min) GBK / Insulin-Glukagon-Quotient # µmol / min; *** p < 0,001 vs postabsorptiv; # p < 0,03 vs Kontrollpatienten

11 Kohlenhydratstoffwechsel bei Tumorkrankheiten Variable Stadium I II III Per.Glukoseaufnahme PA PE ( ) Muskelglykogen PA Glukoseproduktion PA n n Glukoneogenese PA n Hepat. Glykogenbil- PE dungskapazität * Körpergewicht n n * auf den Insulin / Glukagon Quotienten bezogen PA = postabsorptiv, PE = parenterale Ernährung

12 Substrate balances across colonic carcinomas in humans Eggert Holm, Egbert Hagmüller, Ulrich Staedt, Gerwin Schlickeiser, Hans-Joachim Günther, Hans Leweling, Mehmet Tokus, Hermann B. Kollmar Cancer Res 1995, 55: Protein metabolism in human colon carcinomas: In vivo investigations using a modified tracer technique with L-[ 13 C]leucine Egbert Hagmüller, Hermann B. Kollmar, Hans-Joachim Gunther, Eggert Holm, and Michael Trede Cancer Res 1995; 55:

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17 glucose Mod. from Mazurek et al DNA, amino acids, phospholipids lactate PEP alanine M2-PK acetyl-coa pyruvate malate oxaloacetate GLUT- AMINO- LYSIS aspartate alpha-ketoglutarate glutamate ketone bodies citrate fatty acids fatty TRUNCATED CITRATE CYCLE alpha-ketoglutarate glutamate acids glutamine glutamate proline glutamine

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20 Effects of a high-fat diet on body composition in cancer patients receiving chemotherapy: a randomized controlled study Raoul Breitkreutz 1, Kaare Tesdal 2, Dirk Jentschura 3, Oliver Haas 4, Hans Leweling 5, and Eggert Holm 6 Wien Klin Wochenschr 2005; 117:

21 [kg] Körpergewicht 3 2 ## * ## Tag 28 Tag Gruppe A Gruppe B MW und St.F; * p < 0,05 vs Tag 1; ## p < 0,01 vs Gruppe A

22 BCM [kg] 2 1 ## ## Tag 28 Tag * -4 * Gruppe A Gruppe B MW und St.F; * p < 0,05 vs Tag 1; ## p < 0,01 vs Gruppe A

23 µmol / l # ### ## # / ## / ### p < 0,05 / 0,01 / 0,001 KH-reiche SE Fettreiche SE ### # Azetazetat 3-OH- Butyrat Uhr Köhl et al. 1995

24 Periphere Ketonkörperaufnahme 250 (Köhl et al. 1995) nmol / 100 ml x min * (#) KH-reiche SE Fettreiche SE 50 0 MW und St.F Uhr 9 14 Uhr * p < 0.05 vs 9.00 Uhr (#) p = 0,06 vs KH-reich

25 Walenta and Mueller- Klieser: Lactate: Mirror and Motor of Tumor Malignancy Sem Rad Oncol 2004 lactate NAD + LDH NADH+H + pyruvate lactate-sensitive response elements tumor cells TAFs CD44 hyaluronan synthesis chemical hypoxia HIF1alpha migration / motility, tumor progression

26 Ketogene Diäten bzw. Ketonkörper werden von malignen Tumoren kaum utilisiert (Rofe et al. 1986) können den Serum-Insulinspiegel senken (Mavropoulos et al. 2009) können die tumorale Glukoseaufnahme verringern (Nebeling et al. 1995) hemmen die Glykolyse, insbesondere die M2-Pyruvatkinase (Marchut et al. 1986, Eigenbrodt et al. 1992, Veech 2004) verringern tierexperimentell das Tumorwachstum (Beck and Tisdale 1989, Otto et al. 2008, Pfetzer et al. 2010) verlängern bei tumortragenden Tieren die Überlebenszeit (Otto et al. 2008) verringern bei Patienten den Proteinabbau (Freeman et al. 2007)

27 When people agree with me, I always think that I must be wrong Oscar Wilde

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29 Holm E. In Schauder P (Hrsg): Stoffwechsel und Ernährung bei Tumorerkrankungen, Karger, Basel 1991, pp Holm E et al. SA J Clin Nutr 1993; 6: Tokus et al. Onkol Klinik 1993; 5: Holm E et al. J Molec Med 1997; 75: Dröge W and Holm E. FASEB J 1997; 11: Holm E et al. Oncol Rep 2007; 17:

30 SUBSTRATE OXIDATION RATES AFTER ORAL FEEDING mg / kg x min Variables Control Subjects Cancer Patients CHO oxidation PA OF 2.08 * 1.47 *** Fat oxidation PA # OF *** Mean values. * / *** p < 0.05 /0.001 vs PA; # p < 0.05 vs control subjects PA = postabsorptive state; OF = oral feeding Barber et al. 2000

31 PERIPHERAL EXCHANGE OF ENERGY SUBSTRATES (nmol/100 ml x min) Variables Control Subjects (n=25) Cancer Patients (n=15) PA PN PA PN Glucose ## (#) Lactate FFA ** - 79 # + 63 Ketone bodies ** *** Insulin, mu/l 8 33 *** 9 36 *** Mean values. ** / *** p < 0.01 / vs PA (#) / # / ## p < 0.08 / 0.05 / 0.01 vs control subjects

32 PERIPHERAL EXCHANGE OF ENERGY SUBSTRATES (nmol/100 ml x min) Variables Control Subjects (n=25) Cancer Patients (n=15) PA PN PA PN Glucose ## (#) Lactate FFA ** - 79 # + 63 Ketone bodies ** *** Insulin, mu/l 8 33 *** 9 36 *** Mean values. ** / *** p < 0.01 / vs PA (#) / # / ## p < 0.08 / 0.05 / 0.01 vs control subjects

33 PERIPHERAL EXCHANGE nmol/100 ml x min # Controls (n=36) Cancer Pts. (n=62) # # Glu Gln Ala Gly # mean ± SEM; # p < 0.01 vs controls

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38 kg] BIA FFM nach BIA versus FFM nach Deuterium y = 0,951 x + 3,205 r = 0,96 p < 0, [kg] DB

39 [kg] 2 1,5 1 0,5 0-0,5-1 -1,5 LBM # Tag 28 Tag 56-2 Gruppe A Gruppe B MW und St.F; # p < 0,01 vs Gruppe A

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41 Viruses Nucleus Mutations Inflammation Mitochondria Tumor Suppressor Genes Oncogenes Genome Instability Hypoxia Radiation Glycolysis Carcinogens Cancer Hallmarks Mod. from Seyfried and Shelton 2010

42 Laktat stimuliert im Stroma die Bildung der Hyaluronsäure durch Fibroblasten und auf Tumorzellen die Bildung des Rezeptors CD44 (Stern et al. 2002) stimuliert die Proliferation und Zytokinproduktion zytotoxischer T-Lymphozyten (Fischer et al. 2007) ist bei Patienten mit der Tumorausbreitung korreliert (Fischer et al. 2007) ist bei Patienten mit der Inzidenz von Metastasen positiv und mit der Überlebenszeit negativ korreliert (Walenta et al. 2000)

43 Tumorwachstum 1. Proliferation 2. Zelldifferenzierung 3. Apoptose 4. Angiogenese 5. Migration, Invasion 6. Metastasierung

44 Fettsäuren Gesättigte FS Anreicherung in Butter, Schmalz, Kokosfett Ölsäure Olivenöl, Erdnußöl Linolsäure Sonnenblumenkernöl, Maiskeimöl, Sojaöl Omega-3-FS Fischöl, Leinöl

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49 Pyruvat wird entweder in zytosolisches Laktat oder in mitochondriales Azetyl-KoA umgewandelt; letzteres geht in Zitrat über. Hohe zytosolische Konzentrationen von Zitrat hemmen die Glykolyse. Vermehrtes Pyruvat aktiviert HIF-1alpha. Hypoxie stimuliert die Expression von M2-PK und damit die Glykolyse. HIF-1alpha wird durch Hypoxie oder - bei Normoxie z.b. durch Verlust des Hippel- Lindau-Tumor-Suppressorgens aktiviert. Tumor-Metabolom: met. Phänotyp, nukleogen. Aktiviert die Glykolyse, also den Übergang von Glukose in Laktat, u.a. durch Stimulaton von GLUT1, der Hexokinase u. der LDHA hemmt die Konversion von Pyruvat in Azetyl-KoA (also die PDH, und zwar durch Induktion der PDH-Kinase, PDHK, d.h. durch Phosphorylierung) und damit den Zitratzyklus und die mitochondriale Atmung, die oxphosph. NADH+H + hemmt PDH. Insulin stimuliert ebenfalls die Glykolyse und (!) stimuliert die PDH. Fettsäuren und hohe Konzentrationen von Azetyl-KoA hemmen die Glykolyse. p53 hemmt die Glykolyse und stimuliert die ox.phosph. Seine Inaktivierung (findet statt bei den meisten Karzinomen) führt daher zur Glykolyse (Aktivierung der Hexokinase II). Ist für das Ausbleiben von Apoptose mitverantwortlich.

50 Aktivierung der Glykolyse Hypoxie (M2-PK) HIF-1alpha (Stimulation von GLUT1, Hexokinase und LDHA) Hemmung der ox. Phosph. HIF-1alpha (Induktion der PDHK) NADH + H + Hemmung der Glykolyse P53 (Hexokinase II) Fettsäuren, Azetyl-KoA, Zitrat Aktivierung der ox. Phosph. p53 Insulin