Bestimmung und Auswertung von Enantiomeren in Körperflüssigkeiten bei der Methadonsubstitution
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- Katja Fürst
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1 Bestimmung und Auswertung von Enantiomeren in Körperflüssigkeiten bei der Methadonsubstitution DISSERTATION der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Eberhard-Karls-Universität Tübingen zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften 2003 vorgelegt von Sandra Trkulja
2 Tag der mündlichen Prüfung: 27. Oktober 2003 Dekan: Prof. Dr. H. Probst 1. Berichterstatter: Prof. Dr. K.-A. Kovar 2. Berichterstatter: PD Dr. I. Gaertner
3 Berichte aus der Pharmazie Sandra Trkulja Bestimmung und Auswertung von Enantiomeren in Körperflüssigkeiten bei der Methadonsubstitution. D 21 (Diss. Universität Tübingen) Shaker Verlag Aachen 2003
4 Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Zugl.: Tübingen, Univ., Diss., Copyright Shaker Verlag 2003 Alle Rechte, auch das des auszugsweisen Nachdruckes, der auszugsweisen oder vollständigen Wiedergabe, der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen und der Übersetzung, vorbehalten. Printed in Germany. ISBN X ISSN Shaker Verlag GmbH Postfach Aachen Telefon: / Telefax: / Internet: info@shaker.de
5 Für meine Mutter, Dijana und Thorsten Geh nicht nur die glatten Straßen. Geh Wege, die noch niemand ging, damit Du Spuren hinterlässt und nicht nur Staub. Antoine de Saint-Exupéry
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7 Die vorliegende Arbeit wurde unter der Leitung von Prof. Dr. Karl-Artur Kovar in der Zeit von April 1999 bis September 2003 am Pharmazeutischen Institut der Eberhard-Karls-Universität Tübingen durchgeführt. Meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. Karl-Artur Kovar, danke ich für die Überlassung des Themas, die anregenden Diskussionen und die freundliche Unterstützung, sowie den großen Freiraum bei der Durchführung der Arbeit. Für die ausgezeichnete Zusammenarbeit im Rahmen der klinischen Studie an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie in Tübingen bedanke ich mich ganz herzlich bei Frau PD Dr. Ines Gaertner und Herrn Joachim Diessner. Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. Bilal Awadallah für die stets gewährte freundliche und hilfreiche Unterstützung bei der Arbeit mit der Kapillarelektrophorese. Allen jetzigen und ehemaligen Kolleginnen und Kollegen im Arbeitskreis danke ich herzlich für das ausgezeichnete Arbeitsklima, die stete Hilfsbereitschaft, die fachlichen Diskussionen und das freundschaftliche Verhältnis, insbesondere Herrn Dr. Alexander von Brocke, Herrn Dr. Jochen Büchler, Frau Iris Dinkelacker, Frau Dr. Stefanie Essig, Frau Melanie Gaub, Herrn Reinhard Graser, Herrn Dr. Thorsten Herkert, Herrn Timo Kohles, Herrn Dr. Klaus-Peter Kreth, Herrn Dr. Andreas Mayerhofer, Frau Dr. Anja Meißel, Herrn Christoph Nimptsch, Frau Maja Obradovic, Frau Dr. Inge Ott, Frau Dr. Irene Rager, Herrn Christoph Röseler, Frau Dr. Gudrun Roos, Frau Dr. Antje Rückstein,
8 Herrn Dr. Ralph Schneider, Frau Dr. Meike Schulze-Alexandru, Frau Dr. Nicole Sondermann, Herrn Ernst Ulmer, Frau Dr. Julia Wellsow und Frau Kim Wuthold. Weiterhin möchte ich mich bei Frau Dr. Christine Kirchhoff und Herrn Dr. Thorsten Herkert für das sorgfältige Korrekturlesen der Arbeit bedanken. Nicht zuletzt gilt mein Dank meinem Freund Thorsten für seine Geduld und Unterstützung, die maßgeblich zum Gelingen der Arbeit beigetragen haben.
9 Teile dieser Arbeit wurden und werden veröffentlicht bzw. vorgestellt: Trkulja S, Diessner J, Gaertner I, Kovar KA. Plasmaspiegel von (R)- und (S)-Methadon in einem Detoxifikationsprogramm. Posterpräsentation. 5. Workshop Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) von Psychopharmaka, Juli 2002, Magdeburg, D. Gaertner I, Trkulja S, Diessner J, Kovar KA. Plasma levels of the two methadone enantiomers in a detoxification program: influencing variables on enantiomer-selective metabolism. Vortrag. 8 th Congress of the German Society for Biological Psychiatry Oktober 2002, Düsseldorf, D. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2002; 252: Suppl 1. Trkulja S, Kovar KA. Definite peak identification of (R)- and (S)- methadone and (R)- and (S)-EDDP using established HPLC and CE methods. (J Sep Science, eingereicht) Trkulja S, Diessner J, Gaertner I, Kovar KA. Determination and evaluation of methadone enantiomers in a detoxification program. (in Vorbereitung)
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11 Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung 1 2 Einleitung Methadon in der Substitutionsbehandlung Metabolisierung von Methadon Cytochrom P450-System Metabolisierungsschema Beteiligte Enzyme Problemstellung 11 3 Ausarbeiten einer Methode zur Quantifizierung aus Plasma und Urin Probenvorbereitung Flüssig-flüssig-Extraktion Allgemeines 13
12 II Inhaltsverzeichnis Extraktion von Methadon und EDDP Festphasenextraktion Allgemeines Extraktion von Methadon und EDDP Chromatographische Trennung und Detektion Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) Chirale Trennungen mittels HPLC Bestimmung von Methadon und EDDP Zuordnung der Enantiomere Kapillarelektrophoretische Trennung und Detektion Theoretische Grundlagen Allgemeines Prinzipien der Kapillarelektrophorese Kapillarzonenelektrophorese Methoden der Kapillarelektrophorese Aufbau einer Kapillarelektrophorese- Apparatur Injektion Probendetektion Enantioselektive Kapillarelektrophorese Cyclodextrine als Selektoren Enantioselektive Trennung von Methadon und EDDP Zuordnung der Enantiomere 35
13 Inhaltsverzeichnis III 3.4 Diskussion der Ergebnisse 38 4 Untersuchung der Plasmaproben der klinischen Studie Design der klinischen Studie und Probennahme Bestimmung der Plasmaspiegel von Methadon Extraktion von Methadon aus Plasma Quantifizierung von (R)- und (S)-Methadon Plasmakonzentrationen von (R)- und (S)-Methadon Diskussion der Ergebnisse 51 5 Experimenteller Teil Materialien Chemikalien und Reagenzien Referenzsubstanzen Chromatographische und Extraktionssäulen Geräte H-NMR-Spektroskopie MS-Spektroskopie IR-Spektroskopie 57
14 IV Inhaltsverzeichnis Schmelzpunktbestimmung ph-wertbestimmung Waage Zentrifuge Festphasenextraktion Kapillarelektrophorese HPLC-DAD und HPLC-UV Biologische Proben Synthesevorschrift Vorwort zur Synthese von (R)-EDDP Synthese von 1,5-Dimethyl-3,3-diphenyl- 2-pyrrolidon Synthese von EDDP Spektroskopie UV-Chromatogramm von (R)-EDDP H-NMR-Spektrum von (R)-EDDP MS-Spektrum von (R)-EDDP IR-Spektrum von (R)-EDDP Methoden zur Quantifizierung aus Plasma und Urin Flüssig-flüssig-Extraktion Festphasenextraktion CE-UV-Untersuchungen HPLC-UV-Untersuchungen HPLC-DAD-Untersuchungen Standardlösungen 72
15 Inhaltsverzeichnis V 5.4 Validierung der Analysenmethoden Allgemeine Vorgehensweise bei der Validierung einer Methode Festlegung der Arbeitsbereiche Prüfung auf Normalverteilung Linearität Präzision Richtigkeit Theoretische Nachweis- und Bestimmungsgrenze Vertrauensbereich Robustheit Wiederfindung Weitere Kalibrierkenndaten 90 6 Literaturverzeichnis 95
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17 Abkürzungsverzeichnis AGP AUC c CD CE CYP CZE DAD DMOA EDDP EM EMDP EOF H HPLC ICH K MDBF MDR1 P PM RP alpha1-saures Glykoprotein Area under the curve Konzentration Cyclodextrin Kapillarelektrophorese Cytochrom P450 Kapillarzonenelektrophorese Dioden-Array-Detektor N,N-Dimethyloctylamin 2-Ethyliden-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin Extensive Metabolizer 2-Ethyl-5-methyl-3,3-diphenylpyrrolin elektroosmotischer Fluss Enthalpiedifferenz High Performance Liquid Chromatography International Conference of Harmonization Verteilungskoeffizient Mehrdimensionaler Befindlichkeitesfragebogen in der Kurzform A Multidrug-Resistance Gen Signifikanzniveau, Wahrscheinlichkeit Poor Metabolizer Reversed Phase
18 VIII Abkürzungsverzeichnis rpm S SPE t max TDM UM rounds per minute Entropiedifferenz Solid Phase Extraction maximale Plasmakonzentration Therapeutisches Drug Monitoring Ultrarapid Metabolizer
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