Therapie der Lyme-Borreliose

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1 Deutsche Borreliose-Gesellschaft e.v. Der Deutsche Schmerz- und Palliativtag 2012 Therapie der Lyme-Borreliose K.E. Müller Lunchseminar Frankfurt, den 16. März 2012

2 Warum ist die Therapie so schwierig? Eigenschaften des Erregers Fähigkeit intrazellulärer Lage Lokalisation in bradytrophen Geweben Ruhe-/ Dauerformen (Sphäroblasten, Zystenbildung) Shedding (Abstreifen von Antikörpern) Änderung der Oberflächenstrukturen spontane genetische Variation Vermeidung der humoralen Immunantwort durch Bindung an Proteoglykane mittels Decorin Eigenschaften des erkrankten Individuums gentische Konditionierung der Immunfunktion epigenetische Konditionierung der Immunfunktion Modulation der Immunfunktion intra vitam individuelle Toleranz von Antibiotika Interaktion von Arzneien und Chemikalien

3 Deutsche Borreliose-Gesellschaft Stadien der Borreliose Stadium I (Erstmanifestation) Erythema migrans (EM), regionale Lymphadenitis, leichte grippale Allgemeinsymtome Stadium II (Dissemination) Befall von Bewegungsapparat, Nervensystem, Herz, Haut (ACA, LSA, Morphea, multiple EM, Lymphozytom, Necrobisosis lipoidica, Lymphozytom, Xanthogranulom, Granuloma anulare, Lymphocytic infiltration u.a.), Sarkoidose, generalisierte (Pseudo-) Lymphome sowie alle anderen Organe Stadium III (Chronizität) Irreversible funktionelle und strukturelle Schäden

4 Deutsche Borreliose-Gesellschaft Was man vor der Therapie der Borreliose wissen muss! Die antibiotische Therapie ist in der Frühphase wirksamer als in der Spätphase. Bei jedem Antibiotikum kann der Therapieerfolg verzögert oder gar nicht auftreten. Im Verlauf der Behandlung ist nicht selten der Wechsel der Antibiotika erforderlich.

5 Deutsche Borreliose-Gesellschaft Was man vor der Therapie der Borreliose wissen muss! Bei jeder antibiotischen Therapie der Borreliose kann unabhängig vom Stadium eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion auftreten. Metaanalysen zeigen, dass beim Einsatz von Probiotika das Risiko von Therapie bedingten Durchfallerkrankungen sinkt. Bei einer Persistenz von Diarrhoen während und nach der Therapie sind Infekte durch Clostridium difficile und C. albicans zu klären.

6 Wirksame Antibiotika bei Lyme-Borreliose im Stadium I Substanz Intrazellulär Liquorgängig Wirkung auf Zysten Plasmahalbwertszeit Betalactame¹, Penicilline Ceftriaxon Cefotaxim Cefuroximaxetil Benzyl-Penicillin Benzathin Phenoxymethyl - Penic. Amoxicillin Tetracycline - (+)¹ - (+)¹ Std. - 1 Std. - 1 Std. - 3 Tage - 30 Min - 1 Std. Doxycyclin ² Minocyclin + 14% + 40% - 15 Std Std. ¹ Geringe Liquorgängigkeit. Die minimale inhibitorisch Konzentration wird erreicht. ² > 9 Jahre

7 Wirksame Antibiotika bei Lyme-Borreliose im Stadium II Substanz Intra- Liquorzellulär gängigkeit Makrolide Wirkung auf Zysten Plasmahalbwertszeit Clarithromycin Azithromycin + 5% + (+) ¹ - 4 Std Std.² Nitroimidazole Metronidazol Std. Co-Drugs Hydroxychloroquin Tage ² ¹ Scheibenbogen (Charité): Liquorgängigkeit ist gegeben. ² Halbwertszeit im Gewebe

8 Antibiotika für die Kombinationstherapie bei Lyme-Borreliose Substanz Dosierung Kombinationen Betalactame 1. Ceftriaxon 2. Cefotaxim 2 g tgl. 3 x 4 g tgl. 1, 6, 7 1, 6, 7 Tetracycline 3. Minocyclin 4. Doxycyclin Makrolide ¹ 4. Azithromycin 5. Clarithromycin Sonstige 6. Metronidazol ² 7. Hydroxychloroquin 200 mg tgl. 400 mg tgl. 500 mg tgl. 2 x 500 mg tgl mg tgl. 200 mg tgl. / 2.Tag 3, 6, 7 4, 6, 7 4, 6, 7 4, 6, 7 1, 2, 3, 4, 5 1, 2, 3, 4, 5 ¹ ¹ Makrolide: Keine Anwendung, Keine Anwendung wenn QTc bei: > QTc 440 > Millisek. 440 Millisek. ² ² Metronidazol:Max. 10 Möglichst Tage,nur parenteral. 1x im Leben. Max. Möglichst 10 Tage. parenteral. 1x/Leben!

9 Nicht geeignete Antibiotika Carboxypenicilline Acylaminopenicilline Cephalosporine Orale Cephalosporine Chinolone Aminoglykoside Erythromycin Clindamycin Chloramphenicol Folatantagonisten Cotrimoxazol Glykopeptid-Antibiotika Klinische Erfahrung fehlt. 1. Generation Cefazolin; Cefotoxin 1. und 2. Generation außer Cefuroximaxetil Ausnahme: Gemifloxacin außer Trimethoprim (n. Gasser) Atovaquon Nitrofuran

10 Lokalisiertes Frühstadium Monotherapie keine Allgemeinsymptome Erythema (chronicum) migrans Afzelius 1909, Lipschütz 1913 Stadium I Doxycyclin mg tgl. (> 9 J.) Cave Fototoxizität, Zahnverfärbung bei Kindern, CYP 3A4 Leber Azithromycin 500 mg tgl. an 3-4 Tagen/Woche Cave QTc < 440 Millisek.,Leber, Darm, Vertigo, Somnolenz CYP3A4 Bei V.a. mangelhafte Wirkung Wechsel nach 2 Wochen.

11 Monotherapie Schwangere und Kinder Lokaisiertes Frühstadium Erythema (chronicum) migrans Afzelius 1909, Lipschütz 1913 Stadium I Amoxicillin mg tgl. Cave Nicht kurativ. Arzneiexanthem häufig, Quincke-Ödem, Diarrhoe, Eosinophilie, Leber/Cholestase Interaktionen Digoxin, Cumarin, Allopurinol, Estradiol Bei V.a. ungenügende Wirkung nach 2 Wochen wechseln.

12 Frühstadium mit Disseminierung Spätstadium (> 6 Mon.) Ceftriaxon 2g tgl. Cave: Anaphylaxie, Sludge Phänomen, Diarrhoe, pseudomembranöse Kolitis Lymphadenosis cutis benigna (Bäverstedt); Lymphozytom Stadium I + II Cefotaxim 2-3 x 4g tgl. Cave Urtikaria, Myoklonien, Erythema multiforme, Diarrhoe, pseudomembranöse Kolitis Minocyclin 200 mg tgl. einschleichend: (2x50, 3x50, 2x100 mg tgl.) Cave: Schwindel, Ataxie, Übelkeit, LE, Urtikaria, Quincke Ödem, Pankreatitis, Eosinophilie, Lyell Syndrom Bei Verdacht auf Unwirksamkeit frühestens nach 4 Wochen wechseln.

13 Alternativen im Spätstadium Alternativen im Spätstadium Benzylpenicillin-Benzathin 1x1.2 Mega 2x/Woche 2x1.2 Mega 1x/Woche Cave Allergie, Hepatitis/Cholestase Interaktion: Phenylbutazon,Indometacin,Salicylate Morphea Stadium II + III Erregernachweis in FFM*- 30%+ * Focus Floating Microscopy Metronidazol mg tgl. über 6-7 bis max. 10 Tage möglichst parenteral Cave Allergie, Gravidität, Leberwerte, Leukopenie, Agranulozytose, Urtikaria u.a.m. Therapie nur 1x im Leben.

14 Ceftriaxon Metronidazol Cefriaxon 2 g als Kurzinfusion tgl. über 3-4 Wochen. Kombinationsbehandlung Lichen sclerosus et atrophicus (LSA) (Halloppeau 1887, Darier 1892) Stadium II u. III. Erregernachweis durch FFM in 30% positiv Daran anschließend Metronidazol 2 x 400mg über 10 Tage Cave Nur 1 Zyklus mit Metronidazol! Typ IV-Allergie ohne Exanthem auf Metronidazol möglich.

15 Kombinationsbehandlung Minocyclin Hydroxychloroquin Minocyclin Lichen sclerosus et atrophicus (LSA) der Vulva Stadium II und III 1. Woche: mg tgl. 2. Woche: mg tgl. 3. Woche: mg tgl. 4. Woche: evtl dto. Wie 3. Woche Cave Chelatierung 2-/3-wertiger Metalle Quensyl 1. Woche: mg tgl., ab 2. Woche: mg tgl. Cave Verlängerung von QTc; Retino-, Myo- und Neuropopathie, Porphyrie, Agranulozytose

16 Gasser Schema Roxithromycin 2 x 150 mg tgl. Cave Schwindel, Parästhesien, Leber, Geschmack- u. Geruchsstörung, Guillain-Barré-Syndrom Trimethoprim 2 x 100 mg tgl. Cave Arzeiexanthem, Lyell-Syndrom, Leuko-, Neutro-,Thrombopenie Wobenzym Am Ende jedes Zykluses 1 x 3 mg Dauer: 5-6 Wochen Wiederholung: 2 Zyklen Kombinationsbehandlung Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) Herxheimer, Hartmann 1902 Stadium II u. III Erregernachweis in 30% durch FFM positiv

17 Kombinationsbehandlung Tetracyclin u. Doxycyclin (n. Klemann) Granuloma anulare Colcott, Fox 1895 Stadium III Erregernachweis durch FFM 35% positiv Tetracyclin-HCl 3 x 500 mg tgl und Doxycyclin 2 x mg tgl. Dauer: 3-4 Wochen Cave Fototoxische Reaktion, Polymorphismus von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

18 Azithromycin - Hydroxychloroquin Necrobiosis lipoidica (Necrobiosis diabeticorum) Stadium III Erregernachweis durch FFM bei 30-40% positiv Azithromycin Tag 500 mg tgl. Quensyl Tag 1-2 x 200 mg tgl. Reduktion der Quensyl-Dosis ab der 2. Woche auf 200 mg tgl., ggf. nur jeden 2. Tag. Dauer 4 Wochen (= 4 Zyklen)

19 Kombinationsbehandlung Horowitz-Schema 1. Cefuroxim mg über 4 Wochen. Kleinknotige Sarkoidose (Hutchinson 1877, Besnier 1890, Boeck 1899, Schaumann 1917) Stadium II + III. Erregernachweis in Einzelfällen positiv Dann: 2. Clarythromycin mg tgl. und Hydrochloroquin mg tgl. über 4 Wochen. Dann: 3. Metronidazol mg tgl. über 2 (?) Wochen Therapiedauer insgesamt 10 Wochen

20 Kombinationsbehandlung Donta-Schema Lymphocytic Infiltration Clarythromycin mg tgl. und Hydroxychloroquin (200) mg tgl. und Doxycyclin mg tgl. Dauer 4 Wochen Pseudolymphom (Jesner-Kanof 1935)

21 Nicht in den Leitlinien berücksichtigtes, gut wirksames Antibiotikum Gemifloxacin Grund der Nicht-Berücksichtigung Keine Zulassung in der BRD Wirkung Am stärksten wirksames Chinolon (Hunfeld) Handelsname Factive 7 ( Auslandsapotheke; teuer: 7 Kps. über 200 ) Dosierung 320 mg tgl. (1 Kps.) 3 4 Wochen

22 Interaktionen der Metabolisierung von Medikamenten in Abhängigkeit von metabolischen Polymorphismen ( S = Substrat; H = Hemmung; I = Induktion ) Medikament CYP 3A4 S H I CYP 2D6 u.a. S H I Azithromycin Chloroquin Clarythromycin Doxycyclin Fluconazol Itraconazol Metronidazol Rifampicin Sonstige: Atorvastatin Metoprolol Citalopram Mirtazepam? CYP1A CYP2C9 - - CYP2C ¹ ¹ zusätzlich: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19

23 Kontrollen während der Therapie Labor Kleines Blutbild, GPT, AP, Bilirubin, Lipase, ggf.quick und PTT Zunächst wöchentlich, dann alle 2-3 Wochen Sonographie der Gallenblase Bei Verordnung von Ceftriaxon Alle 3 Wochen Elektrokardiogramm (EKG) Beim Einsatz von Makroliden Alle 2 Wochen Augenarzt Bei Verwendung von Hydroxychloroquin Bei Behandlungsbeginn. Dann alle 3 Monate

24 Wirkung einzelner Antiobiotika bei in vitro Testung* Substanz Reduktion von Spirochäten Wirkung auf Rundformen Wirkung auf Biofilm-Kolonien * Sapi E et al Amoxicillin - 69% > + 31% +30% lebend + 1% tot - 32% > + 68% + 38% lebend + 30% tot - 30% Doxycxcin - 94% > + 6% + 5% lebend + 1% tot + 275%!!! + 270% lebend + 5% tot - 40% Metronidazol - 54% > + 46% + 45% lebend + 1% tot - 68% > + 32% + 17% lebend + 15% tot - 30%

25 Take Home Lesson! Die Empfehlungen in den Leitlinien der DBG entbinden nicht von der ärztlichen Verantwortung der Therapie im Einzelfall.

26 Deutsche Borreliose-Gesellschaft Take Home Lesson! Wenn es bei einem medizinischen Problem viele Therapieempfehlungen gibt, ist keine wirklich befriedigend.

27 HINWEIS Die Leitlinien sind in deutscher, englischer, polnischer und tschechischer Sprache verfügbar: Nächster Jahreskongress der DBG: Schweinfurt 20. bis 22. April 2012 ENDE Dr. Kurt E. Müller Mozartstraße Kempten T: F: