Pharmakokinetik, mathematisch erfasst

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1 Pharmaointi, mathmatisch rfasst Ruprcht arls Univrsität Hidlbrg Mathmati für Biotchnologn,. Smstr Dozntn: Moritz Dihl, Thorstn Fischr von: Aram Sayadian, Hlg Frbl, Mirjam Gibl, Moritz Mnachr und Stffn Wolff

2 Glidrung Vorwort... - Was ist Pharmaointi - Abgrnzung zur Pharmaodynami Erlärung allgminr Grundbgriff... - Absorption - Vrtilung - Mtabolisirung - Elimination - ompartimnt Modll - Prozss nulltr und rstr Ordnung - Halbwrtszit - Claranc - Biovrfügbarit - Linar, nichtlinar Pharmaointi - Vrtilungsvolumn - stady stat spzifisch Einflussfatorn auf di Pharmaointi Gwicht und örprgröß - Altr - Nirninsuffizinz das Ein-ompartimnt-Modll Was ist in Ein-ompartimnt-Modll - mathmatisch Erfassung - Problmati ds stady stat - Erwitrung ds Ein-ompartimnt-Modlls - bgrnzt Anwndungsmöglichit ds Ein-ompartimnt-Modlls Multiompartimntmodll... - Was ist in Multiompartimnt-Modll - Mathmatisch Erfassung - Laplac- Transformation allgmin - Bispil am Zwiompartimntmodll - Abschätzung von, T / und Vrtilungsvolumn - Priphrs ompartimnt - Elimination übr Urin Zusammnfassung...

3 Pharmaointi Vorwort: Di Pharmaointi ist Tilgbit dr Pharmaologi, wlch gnrll di Wirung örprfrmdr / - ignr Stoff auf inn Organismus bschribt, wobi man zwischn dr Pharmaointi und Pharmaodynami diffrnzirt. Erstrs bschribt bzogn auf Wirstoff dn Efft ds Organismus auf in Pharmaon und ltztrs dn Efft ds Pharmaons auf dn Organismus. Da hir di inti ausschlißlich Subjt ds Intrsss ist, spilt di Wirung inrli Roll, sondrn ldiglich das Schicsal dr Arzni im örpr. Di Pharmaointi bsitzt bi dr Entwiclung nur Thraputia in shr tragnd Bdutung, da si di Dynami mitonditionirt und damit inn Einfluss auf dn Efft dr Arzni hat. Bispilswis bdingt di applizirt Mng und drn Vrtilung im örpr, ob di ggbn Substanz nun subthraputisch odr toxisch wirt (s. Paraclsus: di Mng macht das Gift, thraputisch Brit)! Di bi dr Pharmaointi hauptsächlich zum Einsatz ommndn Bobachtungsmthodn sind hirbi das Übrwachn von onzntrationsvrläufn bzw. Ausschidungsmngn und das Erstlln von Modlln mit pharmaointischn Paramtrn. Das primär Zil ist ltztlich di Evaluirung ins optimaln Dosirungsschmas für das btrffnd Pharmaon! Erlärung allgmin Grundbgriff: Absorption: All Stoff, di nicht intravnös (oral, rtal, sublingual, intramusulär, transdrmal, subutan, pr Inhalation) applizirt wrdn, müssn zurst in dn Blutrislauf aufgnommn bzw. rsorbirt wrdn. Dis hängt j nach dm Ort dr Absorption z.b. von dr Löslichit, dr Molulargröß odr dn ph Eignschaftn ds Stoffs ab. Ds witrn spilt di Größ dr rsorbirndn Fläch in wichtig Roll. Vrtilung: Di Vrtilung bschribt di nach dr Rsorption stattfindnd Wandrung und dn Vrblib dr applizirtn Arzni. Si hängt u. a. von Gwbdurchblutung odr dr Bindung ds Stoffs an Plasmaprotinn bzw. andrn Gwbstruturn ab, was zum pharmaointischn Phänomn dr Dpotbildung führn ann.

4 Mtabolisirung: Disr mit dr Lbr im Zusammnhang sthnd Schritt dr Pharmaointi bnnnt di Biotransformation ins Thraputiums pr Enzymativität, um diss in dr Rgl für di Elimination (s.u.) vorzubritn. Elimination: Dis ist di Bzichnung für di Ausschidung oft vorhr durch Biotransformation hydrophil gstalttr Stoff durch di Nir. Si hängt natürlich im Wsntlichn von dr rnaln Durchblutung und dr optimaln Funtionstüchtigit dr Nir ab, wlch grad im Altr nicht unbdingt gwährlistt sin muss, und s somit zu dr Aumulation inr Arzni und zum Errichn ins toxischn Wirstoffspigls ommn ann. ompartimnt Modll: Dis ist DAS lassisch Modll zur Brchnung dr onzntration in bstimmtn Volumina / ompartimntn zu fstn Zitpuntn. I. d. R. wrdn ni mhr als dri ompartimnt als Aufnthaltsort für in Pharmaon in disr Art von Modll vrwndt, da di Brchnungsmthodi und damit di xat Vorhrshbarit dr onzntration sonst zu omplx bzw. ungnau wrdn önntn. Dazu wird dn inzlnn ompartimntn untrschidlich Rlvanz zugtilt. (z.b. zntrals ompartimnt: Blutplasma) Prozss nulltr und rstr Ordnung: In dn Anfängn dr Erforschung pharmaointischr Vorgäng stllt man schnll fst, dass di Vrändrung dr onzntration ins Stoffs manchmal von sinr brits im Volumn vorhandnn onzntration abhängt. Mathmatisch Darstllung : dc(p)/dt x C(P) (rst Ordnung). In disr Darstllung stht für di Gschwindigit, mit dr in Stoff aus inm ompartimnt liminirt odr hinin rsorbirt wird (pos. odr ng.). Sollt di angsprochn Abhängigit nicht bsthn, so wird di Arzni onstant liminirt bzw. rsorbirt. Mathmatisch Darstllung: dc(p)/dt. (nullt Ordnung). Ein Glichung, wlch in Lösung dr obn anggbnn Diffrntialglichung darstllt, lautt folgndrmaßn: C(P) C x ^-t. Mit ihr ist s nun möglich, di onzntration ins Stoffs in Abhängigit dr Zit zu brchnn. Halbwrtszit: In Anlhnung an di obn aufgführt Lösungsglichung dr Diffrntialglichung ist s nun möglich, di Halbwrtszit T(/) zu dfinirn, nach dr in Thraputium zu 5% aus inm bstimmtn Volumn bispilswis liminirt wordn ist. Mathmatisch Darstllung: T(/) ln () /. Dis ist logischrwis abhängig von dr Gschwindigitsonstant! Claranc: Dr Bgriff Claranc CL bschribt di Mng an Vrtilungsvolumn, di in inr spzifischn Zit von inr Arzni gsäubrt wurd. Somit ann si u. U in Maß für di Eliminirungslistung ins Organismus sin odr in Bschribung dr Eliminirbarit ins Stoffs. Di Listungsfähigit rnalr Elimination wird im Allgminn durch di

5 Claranc ins örprignn Stoffs, ds Cratinin, gmssn. Mathmatisch Darstllung: CL de/dt / C; de/dt x D > CL x V. (E Mng ds liminirtn Stoff Biovrfügbarit: Di Biovrfügbarit inr Arzni bziht sich auf di Gschwindigit und das Ausmaß mit dm si absorbirt wird und schlißlich am Wirungsort vrfügbar ist. linar, nichtlinar Pharmaointi: : Sollt di inti ins Pharmaons durch inn Prozss rstr Ordnung bschribn wrdn önnn, so spricht man von linarr Pharmaointi. Ist dis nicht dr Fall, so spricht man von nichtlinarr P. Vrtilungsvolumn: Das Vrtilungsvolumn Vd stllt inn Zusammnhang zwischn dr ingnommnn Dosis D ins Pharmaons und sinr spätr in inm Volumn gmssnn onzntration C hr. Mathmatisch Darstllung: Vd D / C. Abhängig ist das Vrtilungsvolumn von Paramtrn wi dr Art dr Vrtilung ins Stoffn, ob homogn odr inhomogn, plasma odr hr gwbgbundn z.b. Aus dn bn aufgführtn Gründn hat das Vrtilungsvolumn in groß Rlvanz bi dr Bstimmung inr inzunhmndn Dosis ins Mdiamnts, dnn möcht man z. B. in Plasmaonzntration von mg/l rhaltn und man wiß, dass das Vrtilungsvolumn ds Stoffs für Blutplasma l bträgt, so lässt sich durch D Vd x C in Sättigungsdosis von mg brchnn! Stady Stat: Als Stady Stat bzichnt man inn Zustand onstantr Mngnvrhältniss bzw. onstantr Umsatzgschwindigit gopplt mit orrspondirndr Eliminationsgschwindigit in inm Systm wi z.b. dr Blutbahn. Dis Bgrifflichit ommt u.a. häufig bi mhrfach oralr odr auch intravnösr Appliation pr Infusion vor. Spzifisch Einflussfatorn auf di Pharmaointi: Bi unsrr bishrign Btrachtung pharmaointischr Systm wurd dr Zustand ds Patintn immr als onstant vorausgstzt. Dis ommt abr dn raln Vorausstzungn, dnn sich Pharmaa ggnübrgstllt shn, nicht shr nah. Gnaur gsagt bstht bi jdm Organismus, auf dn in spzill Dosis applizirt wird, in gwiss individull Variabilität. Hirbi wird widrum diffrnzirt zwischn dr pharmaointischn und - dynamischn Variabilität, wobi uns rnut nur dr intisch Fall zu intrssirn hat. Im Folgndn wrdn inig physisch Einflussfatorn btrachtt, di jn Variabilität ausmachn önnn und damit intisch Eignschaftn bzw. Paramtr ins Pharmaons u. U. ntschidnd vrändrn önnn. Gwicht und örprgrößt: Di onzntrationsvrhältniss von applizirtn Thraputia hängn in dr Rgl mit dm zur Vrfügung sthndn 3

6 Vrtilungsvolumn zusammn. Dis variirt abr mit Größ und Gwicht von Patint zu Patint. Um das Idalgwicht ins Patintn zu brchnn, bdint man sich folgndr Forml: IBW (idal body wight) [g] 5 (männlich, sonst 45) +.9 x (cm > 5) Sollt das Gwicht ds Patintn also mhr als 5% nach obn von dm brchntn IBW abwichn, so muss in Dosisrhöhung vorgnommn wrdn. Dabi ann abr nicht von inm um 5% rhöhtn Vrtilungsvolumn ausggangn wrdn bzw. falls dis dr Fall wär, önnt man trotz alldm di Dosis nicht um 5% rhöhn, wil dis schlicht zuvil wär. Aus dism Grund rlativirt man das Vd durch folgnd Forml: Vd.5 x (IBW +.4 x (TBW IBW)) (TBW, total (ral body wight); (x.5, da man davon ausght, dass nur 5% ds zur Vrfügung sthndn Vrtilungsvolumns in Frag ommn) Altr: Das Altr ins Mnschn darf bi dr Rfltion bzüglich dr anzuwndndn Arznidosis untr inn Umständn außr Acht glassn wrdn, dnn di rnal Eliminirung ist bi Säuglingn bispilswis noch nicht %ig ntwiclt im Ggnsatz zu indrn, di oft schnllr liminirn als Erwachsn. Somit muss in allgmingültigr Wg rdacht wrdn, diss Problm mathmatisch zu lösn, was übr di örprignschaft SA (örprfläch) mathmatisch zu bwältign ist: SA ( Gwicht / 7)^.7 x,73. Di Wrt 7,.7 ntsprchn mpirischn Bzihungn und,73 m ist di durchschnittlich örprobrfläch ins Erwachsnn. indrdosn rgbn sich aus: indrdosis SA /,73 x Erwachsnndosis. Nirninsuffizinz: Bi Patintn, drn Nir nicht innrhalb normalr Paramtr funtionirt, ann slbigs natürlich auch von dr rnaln Eliminirung vorausgstzt wrdn. Untr solchn Umständn muss di Funtionsfähigit mathmatisch rfasst wrdn, damit di zu applizirnd Dosis rfasst wrdn ann. Dis gschiht durch di Btrachtung dr Claranc (s.o.) ins spzifischn örprignn Stoffs, wlchr für di lassifizirung dr Funtionstüchtigit dr Nir aus Gründn, auf di nicht witr inggangn wird, bsondrs gignt ist. Dr Indx RF für di Nirnfuntion ist dr Quotint aus dr so gnanntn Cratinin Claranc ds Insuffizintn CL R (p) und dr ins Gsundn Patintn CL R (N). Dazu ommt, dass di rnal Claranc nur inn Til dr Gsamtörprclaranc ausmacht und dswgn dr Fator f R CL R / CL in witr Roll spilt. (rnal durch Gsamtörprcl.). Schlißlich ann di zu applizirnd Dosis, di proportional zu dr Vrändrung dr Gsamtörprclaranc variirt wird, mathmatisch folgndrmaßn brchnt wrdn : D Patint D Normal x ( f R x ( RF)). Di Forml ist rcht simpl zu vrsthn, dnn di Normaldosis (D Normal ) wird infach auf dn nicht rnaln Til dr Gsamtclaranc rlativirt ( - f R ), wobi widrum dr rnal Til hir auf dn Insuffizintn bschränt wurd ( RF). 4

7 Das Ein-ompartimnt-Modll Um di pharmaointischn Abläuf im örpr gnaur zu vrsthn und vrfolgn bzw. vorhrsagn zu önnn, bdint man sich pharmaointischr Modll. Dis önnn shr grob, abr auch shr dtaillirt sin und di Ralität somit untrschidlich gnau bschribn. Als rst grob Annährung an di wirlichn Ggbnhitn bnutzt man sognannt Ein-ompartimnt-Modll. Bi disn Modlln nimmt man ganz bwusst Vrinfachungn vor, di jdoch in auf gnommn wrdn, um sich zunächst inn Übrblic übr di Ggbnhitn zu vrschaffn. Di Ein-ompartimnt-Modll önnn anschlißnd auf vil Artn rwitrt und somit vrbssrt wrdn. Dis Modll sind oftmals schon in rstaunlich guts Instrumnt bi dr Btrachtung pharmaointischr Vorgäng. Um sich dr Ralität noch witr anzunährn, ght man dann schlißlich zu Mhr-ompartimnt-Modlln übr, di wir spätr noch bschribn wrdn. Was ist in Ein-ompartimnt-Modll? Bi disr Art von Modlln wird dr gsamt örpr als in inzigr zusammnhängndr Raum als in ompartimnt btrachtt. Das ompartimnt wird dabi als Body odr Blood (B) bzichnt. All Organ und Gwb sind hirbi glichwrtig. Man ght davon aus, dass sich das applizirt Pharmaon schnll und homogn im gsamtn Organismus vrtilt. Aufgrund disr Annahm ann man davon ausghn, dass di onzntration ds Pharmaons im Blut rpräsntativ für dn gsamtn örpr ist und somit auch für di onzntration am Wirort. Bi dism Modll wird im infachstn Fall in rasch intravnös Injtion ds Pharmaons angnommn. Außrdm fasst man all Eliminationswg zu inm inzign zusammn. Di Mtabolisirung ds Pharmaons wird in dism Modll vrnachlässigt, bzw. in di Elimination ingrchnt. Man ann sich das Ganz also so vorstlln: (hydraulischs Analogon) Das Pharmaon wird schnll in inn Bhältr ggbn, dr am Bodn inn Abfluß hat. Wnn wir dn Abfluß zunächst gschlossn haltn, rrichn wir nach Einfülln dr gsamtn Wirstoffmng, di Ausgangsmng nach i.v. Injtion. Öffnn wir dn Abfluß, ommt dis dr Elimination glich. Dr Wirstoff wird aus dm Bhältr unsrm ompartimnt ntfrnt. Wichtig für di Mng ds Pharmaons im ompartimnt sind also dri Größn dr Eingang ds Pharmaons, di Vrtilung im ompartimnt und dr Ausgang aus dm ompartimnt. 5

8 Bi unsrm simpln Bispil gschhn sowohl dr Eingang, als auch di Vrtilung shr rasch. Entschidnd für di Mng ist hir also di Gschwindigit ds Ausgangs, dr Elimination. Wi önnn wir dis mathmatisch rfassn? Uns intrssirt in Vrändrung dr Mng in unsrm ompartimnt in Abhängigit von dr Zit. Entschidndr Fator bi disr Mngnvrändrung ist di Elimination, di in unsrm Modll inm Zitgstz rstr Ordnung ghorcht. Wir önnn di Vrändrung dr Mng nun mit Hilf inr infachn Diffrntialglichung darstlln: db/dt - * b db/dt ist dabi di Ablitung dr Stoffmng b im ompartimnt B. ist di Eliminationsonstant, di di zusammngfasst Eliminationsgschwindigit allr Eliminationswg rpräsntirt. Da di Stoffmng in unsrm ompartimnt durch di Elimination abnimmt, muss dr Trm auf dr rchtn Sit dr Glichung ngativ sin. Dis Diffrntialglichung gibt uns also an, dass di Pharmaonmng in B mit dr Zit proportional zur Eliminationsonstantn (und zur Eingangsdosi abnimmt. Durch Intgration disr Diffrntialglichung rhaltn wir di Lösung für b zum Zitpunt t: b(t) b() * - * t Wir shn also, dass s sich bi dr Stoffmngnvrändrung um inn xponntilln Abfall handlt. Di Ausschidung ds Pharmaons wird in dism infachn Modll als rnal angnommn. Di Mng ds Pharmaons im Urin muss dr aus dm ompartimnt liminirtn Mng ntsprchn. Somit gilt für di Mng im Urin zum Zitpunt t: u(t) b() b(t) Außrdm gilt: -db/dt du/dt Somit gilt für di Stoffmng im Urin: u(t) b() * ( - * t ) Man rnnt, dass bi dism infachn Modll di Stoffmngn im ompartimnt und im Urin gnau ggnläufig sind. Ein witr intrssirnd Größ ist di onzntration ds Pharmaons im Blut. Dis onzntration zum Zitpunt t ann aus dm Vrhältnis dr Stoffmng zur schinbarn Vrtilungsvolumn brchnt wrdn: c(t) b(t) / V Mit Hilf dr Glichungn und Graphn ann di fitiv Ausgangsonzntration ds Pharmaons xtrapolirt wrdn. 6

9 Das schinbar Vrtilungsvolumn, das wi bschribn nicht dm tatsächlichn Volumn ds ompartimnts ntsprchn muss, lässt sich aus dr applizirtn Dosis und dr fitivn Anfangsonzntration brchnn: V D / c() Schlißlich ann auch bi dism infachn Modll di Eliminationshalbwrtszit brchnt wrdn. Dis ist di Zit, in dr di Hälft dr Stoffmng aus dm ompartimnt ntfrnt wurd. Si brchnt sich folgndrmaßn: * t/ b()/ b() * * t/ ½ ln (/) - * t / ln * t / t / ln () / t /,693 / Das vorgstllt Ein-ompartimnt-Modll ist shr simpl. Es rfasst zwar durchaus inig grundlgnd Größn dr Pharmaointi, ann abr in dr Rgl nicht wirlich zur Bschribung ins raln Pharmaon-Vrhaltns gnutzt wrdn. Um dn Ralitätsbzug zu vrbssrn, ann das Ein-ompartimnt-Modll Schritt für Schritt rwitrt wrdn. Als rst Erwitrung ghn wir nun von zwi parallln Eliminationswgn aus. Zu dr rnaln Ausschidung ommt in Ausschidung übr di Gall hinzu. Auch dis soll nach inm Zitgstz. Ordnung vrlaufn. Dr Efft auf unsr Modll ist im Prinzip dr glich wi dr dr rnaln Ausschidung di Stoffmng im Zntralompartimnt nimmt ab. Als Untrschid wird das Pharmaon jtzt bn auf zwi Wgn liminirt, d.h. auch, dass sich di Ausschidungsprodut in zwi Brichn sammln. Btrachtn wir di Diffrntialglichungn, di unsr Modll bschribn: db/dt - * b * b - ( + ) * b * b du/dt * b dg/dt * b Es gilt witrhin: u( ) / b() / g( ) / b() / / u( ) / g( ) Das bdutt, dass sich di auf vrschidnn Wgn ausgschidnn Stoffmngn so zuinandr vrhaltn, wi di zughörign Gschwindigitsonstantn. Disr Sachvrhalt ann auch für mhr als Eliminationswg bobachtt wrdn. 7

10 Bi dn mistn Mdiamntn richt s nicht aus, wnn in inzigs Mal dr nötig Wirspigl rricht wird, um inn tatsächlichn Efft zu rziln. In dr Rgl muss dr Wirspigl übr in längr Zit onstant aufrcht rhaltn wrdn. Dis ann auf vrschidn Wisn rricht wrdn, di auch durch ntsprchnd Erwitrungn unsrr infachn Ein- ompartimnt-modll bschribn wrdn önnn. Möglich, abr nicht sinnvoll wär s, inmalig in größr Dosis zu vrabrichn. Man würd sich dann zwar längr im thraputischn Brich bfindn, allrdings önnt s dabi zu toxischn onzntrationn und ntsprchndn Folgn ommn. Ein pratiabl Möglichit, di onzntration ds Wirstoffs im örpr im thraputischn Fnstr zu haltn, ist di intravnös Infusion. Hirbi wird daurhaft in bstimmt Dosis ds Pharmaons applizirt. Dis onstant Zufuhr ds Pharmaons hängt also wdr von dr Zit noch von dr schon applizirtn Mng ab und lässt sich dadurch mit inm Zitgstz. Ordnung bschribn. Di Gschwindigit disr Daurinfusion ntspricht dr Infusionsonstantn bzw. dm Vrhältnis von applizirtr Dosis zu Infusionszit: v i D / T Mit disr Information lässt sich di Diffrntialglichung für das ompartimnt B aufstlln: db/dt i * b Bachtn muss man hirbi, dass i in onstant. Ordnung, jdoch in onstant. Ordnung ist. Di Diffrntialglichung bschribt wi schon rwähnt di Ändrung dr Stoffmng im ompartimnt B. Wnn wir dis Ändrung glich stzn, so rhaltn wir inn Ausdruc für dn stady stat, also dn Glichgwichtszustand. Es rgibt sich für dn stady stat in Wrt von: b i / Damit önnn wir unsr Diffrntialglichung so schribn: db/dt * (b b) Wir rnnn also, dass di Ändrungsrat dr Mng ds Pharmaons in B proportional zu dr Diffrnz zwischn dm augnbliclichn Wrt b und dm stady stat Wrt b ist. Di Ändrung von b vrringrt sich mit linr wrdndn Diffrnzn. Di Mng b nährt sich schlißlich asymptotisch dm Wrt b an. Ein wichtig onsqunz hiraus ist di Ernntnis, dass sich dr stady stat Wrt nicht dirt mit dm Bginn dr Infusion instllt. Erst nach gnügnd langr Wartzit ist dr stady stat rricht und rst dann bfindt man sich bi dr gwünschtn Wirstoff-onzntration. Um dn stady stat sofort bi Bginn dr Infusion zu rrichn, ann man zunächst in höhr Initialdosis vrabrichn, so dass sich di Pharmaonmng glich auf dr gwünschtn Höh bfindt. 8

11 Da di Daurinfusion in viln Situationn pratisch nicht durchführbar, in Einhaltn ds stady stats abr dnnoch wichtig ist, ann auch di Mthod dr Mhrfach-Appliation angwandt wrdn. Hirbi wird in fstglgtn Zitabständn in glich Dosis ds Pharmaons applizirt. Dis Mhrfach- Appliation wird in dr Rgl oral vorgnommn, so dass si in dr Praxis licht durchführbar ist. Entschidnd bi dism Vorghn ist di umulation ds Pharmaons im örpr. Wird di nächst Dosis applizirt, bvor di vorhrig ompltt liminirt wurd, so ommt s bn zur umulation ds Pharmaons im örpr (im ompartimnt). Dis ann zwar zu Problmn führn, falls di toxisch Dosis übrschrittn wird, hirauf bruht abr auch dr gwünscht Efft. Durch di umulation wird dr Wirspigl rhöht. J mhr Wirstoff sich im ompartimnt bfindt, dsto mhr wird auch liminirt, wnn wir widr von inm Zitgstz. Ordnung ausghn. Durch dis umulation und Elimination ommt s schlißlich zur Einstllung ins Flißglichgwichts. Hirbi stllt sich nicht in stady stat wi bi dr Daurinfusion in, sondrn s ommt zur Ausbildung von Maxima und Minima dr Stoffmng. Somit oszillirt di Wirstoffmng im ompartimnt um dn stady stat Wrt. Dr gwünscht Efft, nämlich di Aufrchtrhaltung ins onstantn Spigls, um di Wirung zu optimirn wird durch dis Mthod also rcht gut angnährt. Schlißlich soll noch in Erwitrung dr Ein-ompartimnt-Modll rwähnt wrdn. Bi dr proraln Appliation (sowi bi alln systmischn Formn), glangt dr Wirstoff nicht dirt in das Blut bzw. in das Zntralompartimnt. Stattdssn bfindt sich dr Stoff zurst in inm Dpot, wi z.b. dm Vrdauungstrat. Aus dism Dpot ght dr Stoff in das Zntralompartimnt übr, um dann schlißlich liminirt zu wrdn. Dr Übrgang wird als Invasion bzichnt. Diss Modll ann durch di dri Diffrntialglichungn dm/dt - i * m db/dt i * m * b du/dt * b bschribn wrdn. Durch dis Variation ds Modlls ann man sich dn Ggbnhitn bi nicht intravnösr Appliation annährn. Wir habn uns jtzt mit vrschidnn Möglichitn bschäftigt, wi das infach Ein-ompartimnt-Modll rwitrt wrdn ann, um dr Ralität hr grcht zu wrdn. Als Grundlag für di Btrachtung pharmaointischr Vorgäng sind dis Modll durchaus azptabl. Dtaillirt Bschribungn odr gar Vorhrsagn sind auf dis Wis jdoch nicht durchführbar. Di Vrinfachungn sind zu star und önnn dn omplizirtn wirlichn Vrhältnissn nicht in ausrichndm Maß grcht wrdn. Aus dism Grund ght man in dr Praxis zu dn Mhr- ompartimnt-modlln übr. Dis bitn aufgrund dr Auftilung ds örprs in vrschidn Brich bssr Möglichitn zur Modllirung. 9

12 Mit dr nächstn Stuf, dn Zwi-ompartimnt-Modlln wrdn wir uns im nächstn apitl bschäftign. Multiompartimntmodll Einführung Multiompartimntmodll bschribn di inti inr Substanz in zwi odr mhrrn sich untrschidlich vrhaltndn Organn bzw. Organsystmn. Im Allgminn wrdn di Organ abhängig vom Blutdurchfluss in zwi ompartimnt ingtilt. Dr Blutrislauf und di star durchbluttn Organ wrdn im zntraln ompartimnt zusammngfasst. In ihnn ist di onzntration zwar sltn übrall absolut glich groß, doch ihr Ändrung vrläuft quantitativ glichwrtig. Di wichtigstn Organ sind hir Lbr und Nir, di aufgrund ihrr Roll im Mtabolismus (Lbr: Biotransformation, Nir: Elimination) ja auch ntschidnd für di inti inr Substanz sind. Auch di gut Durchblutung ist hir gwährlistt, dnn di Nir bsitzt dri ign lin Blutrisläuf, und di Lbr wird durch di Pfortadr vom Darm aus vrsorgt. Bi intravnösr Gab glangt di Substanz dirt in di Blutbahn, so dass dort glich zu Anfang di höchst onzntration hrrscht; si nimmt dann im witrn Vrlauf xponntill ab und stigt ntsprchnd im Zuflußompartimnt: Bi intramusulärr odr proralr Gab muss di Substanz rst durch das priphr ompartimnt (in dism Fall dr Musl) ins Blut transportirt bzw.

13 aus dm Darm rsorbirt wrdn. Hir stigt di onzntration folglich rst an, um dann rst abzunhmn: Vrändrt ntnommn aus Qull 4, Sit47 Im Folgndn btrachtn wir nur di intravnös Gab, da sich di Brchnung für intramusulär und proral Gab wsntlich vromplizirn. Das priphr ompartimnt umfasst di wnigr star durchbluttn Organ wi Musln, Flisch- und Fttgwb. Bi intravnösr Gab muss hir di Substanz rst aus dm Blut in di ja schlchtr durchbluttn Organ glangn. Dahr stigt di onzntration hir allmählich an, um nach dm Errichn ds Maximums dann abzusinn. Nach inigr Zit stllt sich in Psudovrtilungsglichgwicht zwischn dm zntraln und dm priphrn ompartimnt in. Di Diffusion aus dm zntraln ompartimnt rfolgt homogn für all zughörign Organ, und wi obn schon rwähnt in inm monoxponntialn Prozss. Di vrschidnn wnigr gut durchbluttn Organ sind allrdings untrschidlich gut zugänglich für di Substanz. Di jwilign Diffusionsratn rschinn jdoch oft shr ähnlich, wshalb man all dis Organ im priphrn ompartimnt zusammnschlißn ann. Es muss jdoch bachtt wrdn, dass di durch mathmatisch Analysis dtrminirt Funtion rin hypothtischr Art ist und nicht dn ralistischn onzntrationsvrlauf in dn priphrn Organn widrspiglt. Das priphr ompartimnt ist allnfalls in Hybridisirung aus vrschidnn funtionlln Einhitn und ragirt inswgs homogn wi di Organ ds Zntralompartimnts!

14 Di Zutilung zum jwilign ompartimnt hängt jdoch nicht nur vom Blutdurchfluss ab, sondrn auch von dn spzifischn Eignschaftn inr Substanz, vor allm dr Zugänglichit zum jwilign Organ. Das Hirn bispilswis zählt mist zum zntraln ompartimnt, da s shr gut durchblutt ist. Allrdings müssn all Stoff rst di nur für lipophil Molül durchlässig Bluthirnschran übrwindn. Somit zählt das Hirn für unpolar (lipophil) Substanzn zwar zum zntraln ompartimnt, für polar, also lipophob Stoff jdoch zum priphrn ompartimnt, da si nur shr langsam odr gar nicht di Bluthirnschran passirn önnn. Di vrschidnn hut üblichn Mhrompartimntmodll untrschidn sich vor allm durch vrschidn Eliminationswg. Di Elimination ann ntwdr vom zntraln odr vom priphrn ompartimnt ausghn, odr auch von inr ombination aus bidn. Im Allgminn und so auch in disr Btrachtung wird von inr Elimination aus dm Zntralompartimnt ausggangn, da Lbr und Nir ja di ntschidnd Roll bi dr Biotransformation und Ausschidung spiln und zudm auch shr gut durchblutt sind. Mathmatisch Erfassung Wi bim Einompartimntmodll brits gzigt, wärn Diffrntialglichungn auch hir in Möglichit in Mhrompartimntmodll mathmatisch darzustlln. Ein witr Mthod di hir zur Modllbschribung mhrrr ompartimnt dint, ist di dr Fourirtransformation vrwandt Laplactransformation. Si dint dazu, rlativ infach Diffrntialglichungn, di wi gzigt übrall in dr Pharmaointi zur Anwndung ommn, zu lösn. Di Grundid bstht darin, di unabhängig Variabl dr Glichung (in dr Pharmaointi immr di Zit t) durch dn sognanntn Laplacoprator s zu rstzn. Das so ntstandn Laplactransform rlaubt das Aufstlln omplxr rat xprssions, di abr shr gut in Hinsicht dr Anfangsbdingungn vrändrt wrdn önnn. So ann bispilswis dr Einfluss dr Appliationsform, also oral odr parntral Gab, rlativ infach untrsucht wrdn. Da nun rsultirnd nu Laplactransform ann widr in in von t abhängig Glichung umgwandlt wrdn. Wir wrdn nun zurst das Aufstlln ins Laplactransforms vorführn, und spätr dann in Bispilsrchnung anhand dr intravnösn Injtion durchführn.

15 Laplactransformation Di zitabhängig Glichung wird durch das Lösn ds Laplacintgrals Lf(t) wlchs durch Lf st ( t) f ( t) dt dfinirt ist, in das Laplactransform umgwandlt. Dr Trm -st dint dazu, di Variabl t dr btrachttn Funtion f(t) wi obn rwähnt durch s zu rstzn. Im Folgndn wird das Transform dr Funtion f(t) -at durch infachs Lösn ds Intgrals brchnt: ( at st at ( s+ a) t ( s+ a) t L ) d dt s + a at L( ) s + a Dis ist brits das von s abhängig Laplactransform. Oft ist di btrachtt Funtion auch in Diffrntialglichung, für di in allgmin Lösung brchnt wrdn ann: df ( t) st df ( t) L dt dt dt st f ( t) f () + s Lf ( t) s st f ( t) dt 3 f () + s st f ( t) dt Di allgmin Lösung für in Diffrntialglichung lautt also: Lf (t) s*lf(t)- f() Dr Trm f() bschribt dabi dn Anfangswrt, und f(t) di gsucht Funtion. Um di Glichung für inn Prozss nulltr Ordnung zu transformirn, brchnt man das Laplactransform bidr Sitn dr Glichung: dx x dt s Lf ( x) x() Lf ( x) s Dr lin Trm ntspricht dr allgminn Lösung für Diffrntial, im Trm x ann di onstant aus dm Laplacintgral hrausgzogn wrdn, und di /s rhält man durch lösn ds zughörign Intgrals. Zur Vrinfachung dr Glichung wird jtzt Lf(x) x gstzt, dann wird für x() nach x umgstllt. sx x() x s x s ( s + )

16 Di von t abhängig Lösung dr ursprünglichn Diffrntialglichung ann nun mit Hilf inr Tabll für allgmin Funtionn und ihrm zughörign Laplactransform rmittlt wrdn: *) *) ntnommn aus Qull 4,Appndix A, S. 4 4

17 A A at Es gilt: ( ) s ( s + a) a und damit rhält man di ompltt Lösung dr obign Diffrntialglichung: t x ( ) Nach disr urzn Einführung in di Mthod dr Laplactransformation möchtn wir dis nun anhand ins Bispils aus dr Pharmaointi illustrirn. Bispil am Zwiompartimntmodll In dism Modll wrdn di Organ und Gwb wi anfangs rlärt j nach Errichbarit für di jwilig Substanz zum priphrn odr zntraln ompartimnt gzählt. Außrdm ght man von inr Elimination aus dm zntraln ompartimnt aus: Zntrals ompartimnt Priphrs ompartimnt Anfangs wrdn zwi Laplactransformn ntsprchnd Funtionn aufgstllt, di aus Glichungn, di dn Stoffmngnvrlauf bschribn stammn. Einrsits di Dispositionsfuntion, wlch di Stoffmng im zntraln ompartimnt untr Brücsichtigung dr Elimination und dm Glichgwicht mit dm priphrn ompartimnt bschribt, und dann di Inputfuntion, wlch di von dr Appliationsform abhängig Zuführung dr Substanz bschribt. Für di Dispositionsfuntion mit dn hir gnanntn Prämissn gilt: s + E d( ( s + E ) ( s + E ) Dabi bschribn E und E : E + und E dn Glichgwichtszustand zwischn priphrm und zntralm ompartimnt. In disr Glichung bfindt sich nun in Trm zwitn Grads von s im Nnnr, daraus ann man schlißn, dass di Dispositionsfuntion für das Zntralompartimnt durch in bixponntial Endfuntion bschribn wird. 5

18 Dr Nnnr wird zur Vrinfachung in in bssr lösbar Form umgschribn: + E E E + E d( d( s s + s ( E s + E ) + E E + s ( + ) + s + E + E d( s + E ( s + )( s + ) Da di Inputfuntion von dr Art dr Appliation abhängt, gibt s hir vrschidn Grundformn: Bi inr intravnösn Injtion bfindt sich di ganz Dosis sofort im Blutsystm. Dahr lautt di hir zughörig Glichung: in ( Bi oralr Gab rfolgt di Rsorption aus dm Gastrointstinaltrat nach inm Prozss. Ordnung, bnso bi intramusulärr Injtion di Absorption aus dm Muslgwb. Dis Vorgäng wrdn durch di a in( bschribn. s + a Bi dr intravnösn Infusion ist zu bachtn, dass di Substanz auch nach Bndn dr Infusion noch vrtilt wird. Zu dr normaln Zitvariabl t ommt somit noch di Infusionszit T hinzu. Si vrändrt sich nur währnd dr Infusion mit dr Zit t, nach Bndn dr Infusion ght si nur noch als onstant in di Glichung in: ts Ts a ( ) in(. Da im allgminn gilt, dass t, ann di Glichung s zu Ts a ( ) in( vrinfacht wrdn. s Vor allm bi Notfälln wird zurst durch in intravnös Injtion dafür gsorgt, dass in ausrichnd Substanzmng im Blut vorhandn ist, und in darauf folgnd Infusion sorgt für dn Erhalt s Blutspigls. Hir wrdn also zwi Appliationsartn ombinirt, und somit ist auch di Inputfuntion in ombinirt Glichung: Ts a ( ) in( +. s 6

19 Das Produt dr Dispositions- und dr Inputfuntion rgbn in witrs Laplactransform, dssn Lösung di gsucht ndgültig Funtion bschribt. Wir habn als Bispil dn Fall dr intravnösn Injtion gwählt. Di Lösung ds rsultirndn Laplactransforms lautt dahr s + E a( ( s + )( s + ) und ann nun ntwdr in dr obigr Tabll gsucht wrdn, s xistirt abr auch in witr Lösungsmöglichit. P( Entspricht das Laplactransform dr Form, wobi P( und Q( Q( polynomial Trm sind und Q( höhrn Grads als P( ist und gnau inmal dn Fator s Λ nthaltn muss. Dann gilt: x P( Λ ) n i i Qi ( Λ i ) i Λ t i, wobi Λ i Lösungn ds Nnnrs von Q( sind. s wird durch dis Lösungn rstzt wobi abr dr Trm in dr das jwilig Λ brits nthält, da r sonst wär. i Qi ntfällt, Dis Vorrausstzungn sind in dm von uns gwähltn Bispil rfüllt, dnn ( s + E ) in dr Glichung a( bfindt sich im Nnnr in Funtion ( s + )( s + ). Grads von s, währnd sich im Zählr nur in Funtion rstn Grads bfindt. Di Lösungn für dn Nnnr lautn hir: Λ Λ womit auch bwisn ist, dass dr Fator s Λ i für jds i gnau inmal vorhandn ist. Nach dr obn gnanntn Lösungsforml lautt unsr ndgültig Glichung nun ( E ) t E ( ) t x +. Dis bixponntill Glichung bschribt nun dn Vrlauf dr Stoffmng im zntraln ompartimnt. Da s abr pratischr ist, di onzntration inr Substanz statt ihrr Mng im ompartimnt zu nnn, ght man davon aus, dass zwischn Stoffmng und onzntration in fst Bzihung bstht. Dnn das Zntralompartimnt ist zwar nicht homogn, abr aufgrund dr gutn Durchblutung dr zughörign Organ und Gwb ann man doch davon ausghn, dass di onzntration so gut wi glich vrläuft. Ist V das Volumn ds Zntralompartimnts und C di Stoffonzntration, so gilt x V C. 7

20 Stllt man nach C um und substituirt x durch di obn brchnt Funtion, so rhält man ( E ) t ( E t ) c +, V ( ) ( ) di Glichung für dn onzntrationsvrlauf im Zntralompartimnt. Zur Vrinfachung wird ( E ) ( E ) A und A V ( ) V ( ) gstzt, und man rhält widrum in multixponntill Funtion: t t c A + A wobi A + A zur Anfangszit t dr Anfangsonzntration ntspricht. Abschätzung von, T / und Vrtilungsvolumn Dfinirt man und so, dass dn inn absolut größrn Wrt hat als, t t dann nährt sich A schon, währnd A noch inn fstn größrn Wrt bsitzt. Dahr wird di Glichung für dn onzntrationsvrlauf für di folgndn t Brchnungn auf c A vrinfacht. t Logarithmirt man, so rgibt sich log c log A wobi t dr gschwindigitsbstimmnd Trm ist, da A ja onstant ist. Durch dis Glichung lässt sich außrdm abschätzn, wnn man di Anfangsonzntration und di onzntration zu inr bstimmtn Zit t nnt. Di Halbwrtszit rhält man wi brits rwähnt durch ln T /. Auch in Abschätzung ds Vrtilungsvolumns ist möglich, wnn man di Anfangsonzntration in dism Volumn btrachtt: ( E ) ( E ) c A + A V + ( ) ( ) V Daraus folgt für das Vrtilungsvolumn: V x A + A Priphrs ompartimnt Für dn Stoffmngnvrlauf im priphrn ompartimnt folgt aus dm Schaubild auf Sit 5 di Diffrntialglichung: dxp xc x p dt Um dis zu lösn, wird nun di Laplactransformation auf bidn Sitn dr Glichung angwandt, woraus sich s ( a( P ) a( a( P rgibt. Nun wird dis Glichung nach a( P umgstllt, dnn dis ist das Laplac- Transform für das priphr ompartimnt: 8

21 ( s + ) a( p a( a( a( P ( s + ) Erstzt man a( durch di obn rmittlt Glichung rgibt sich ( s + E ) a( P ( s + )( s + )( s + ) Mit E folgt a( P. ( s + )( s + ) Auch in disr Glichung sind di obn gnanntn Vorrausstzungn für di aufgzigt Lösungsmthod rfüllt. Di Lösungn ds Trms im Nnnr sind Λ und Λ. Substituirt man so rhält man di ndgültig Lösung, di dn Stoffmngnvrlauf im priphrn ompartimnt bschribt: t t xp + Auch hir ann man für inig Brchnungn di Annahm gltn lassn, dass mit < nach inigr Zit nur noch dr Trm mit in Roll spilt, t und di Glichung dahr auf xp vrinfacht wrdn ann. Logarithmirt man bid Sitn, so rhält man inn Ausdruc dr dm ds zntraln ompartimnts ntspricht, und widr ist dr gschwindigitsbstimmnd Trm t, durch dn widrum abgschätzt wrdn ann. Da disr Trm nach inigr Zit sowohl für das zntral als auch für das priphr ompartimnt gilt, muss di Stoffmng in bidn ompartimntn paralll zuinandr abnhmn, wi in dr folgndn Graphi für zwi vrschidn Substanzn vrdutlich wird. A ist hir dr Vrlauf im Zntralompartimnt und B im priphrn ompartimnt Entnommn aus Qull 4, Sit 54 9

22 Elimination übr Urin Oft önnn übr Urinprobn Rücschlüss auf di pharmaointischn Paramtr inr Substanz gzogn wrdn. Im folgndn Schma und alln Brchnungn wird von inr Substanz ausggangn, di zum Til auch durch nicht rnal Prozss ausgschidn wird, dnn dis ist dr häufigst Fall. Im folgndn Schma gilt dass x U... Stoffmng im Urin x NR... Stoffmng in andrn liminirndn Organn und außrdm ntsprchn + nr aus dm Schma für das Zwiompartimntmodll. Di onstant bschribt di rnal Elimination di nach inm Prozss rstr Ordnung vrläuft und nr di Summ andrr Eliminationswg, di bnfalls nach Prozssn rstr Ordnung vrlaufn. Für dn Stoffmngnvrlauf im Urin folgt also di Diffrntialglichung U x dt dx '. Für x stzt man nun t t E E x ) ( ) ( + in, und mit dn Anfangsbdingungn ' ' E A und E A rsultirt t t t t U A A E E dt dx ' + + Auch hir rhält man wi im Fall dr bidn ompartimnt mittls Vrinfachn und Logarithmirn dn gschwindigitsbstimmndn Trm mit, durch dn man bstimmn ann. Um di Eliminationsrat zu bstimmn, müssn A,A und bannt sin. Btrachtt man das Systm zur Zit t so rgibt sich ' ' ' A A E E A A nr x P(n-) x x U x NR

23 Zusammnfassung: Di Pharmaointi rforscht und bschribt als wissnschaftlichs Tilgbit dr Pharmaologi hauptsächlich di Wirung ds örprs auf in applizirts Pharmaon bzw. andrs ausgdrüct dssn zitlichn Vrlauf in inzlnn örprrgionn. Si spilt grad bi dr Entwiclung nur Wirstoff in tragnd Roll, da si inn gravirndn Efft auf di Wirung ds Pharmaons im örpr (Pharmaodynami) hat. Dabi wird di inti von spzilln Einflussfatorn wi z.b. Organinsuffizinzn onditionirt. Um dn Vrlauf bstimmtr Arznimittlonzntrationn xatr vorhrsagn bzw. brchnn zu önnn, bdint man sich dr Vrinfachung in Form von Ein -/ Mhrompartimntmodlln. Bi disr Mthodi wrdn vrschidn Aufnthaltsort im Organismus als unabhängig ompartimnt dfinirt, drn Stoffaustausch pr Diffrntialglichung mathmatisch rfasst wird. Di Lösungn disr Glichungn und das Wissn um di dn ompartimntn ntsprchndn Eliminationsonstantn rmöglicht schlißlich di xat Brchnung dr gsuchtn Arznimittlonzntration in jdm ompartimnt zu gwissn Zitpuntn nach dr Appliation. Als wichtigs Mano ds Einompartimnt-Modlls si zu brücsichtign, dass di Dtailtif in dn mistn Fälln nicht ausricht, um di omplxn rlln Vrhältniss zufridn stllnd zu modllirn, wswgn man sich in rstr Lini dr Zwiompartimnt-Modll bdint. Ein intrssant Wis zur Lösung dr allggnwärtign Diffrntialglichungn ist di Laplactransformation, wlch Vrwandtschaft zur Fourirtransformation bsitzt. Si basirt auf dr Erstllung ins so gnanntn Laplactransforms, was dm Erstzn dr unbanntn Variabln durch dn Laplacoprator s ntspricht. Dis Form dr Schribwis rlichtrt insbsondr Brchnungn mit Einflüssn bzüglich vrschidnr Appliationsartn und grundsätzlich di Lösung auch anspruchsvollrr Diffrntialglichungssystm!

24 Litraturvrzichnis. norr, W. Pharmaointi.. Auflag, Fridr. Viwg & Sohn Vrlagsgsllschaft mbh, Braunschwig, 98 ISBN Guglr, N. & lotz, U. Einführung in di Pharmaointi.. Auflag, Govi-Vrlag Pharmazutischr Vrlag GmbH, Eschborn, ISBN Gibaldi, M. Biopharmacutics and Clinical Pharmacointics. Third Edition, La & Fbigr, Philadlphia, 984 ISBN Gibaldi, M. & Prrir, D. Pharmacointics. Scond Edition, Marcl Dr, Inc., 98 ISBN Mibohm, B. & Drndorf, H. Basic concpts of pharmacointic/ pharmacodynamic (P/PD) modlling. Intrnational Journal of Clinical and Pharmacology and Thraputics, Vol. 35, No., 4-43, 997