Kompartmentmodelle in der Pharmakokinetik

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Klara Lorentz
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1 Kompartmntmodll in dr Pharmakokintik SSM3 Praktikum Mdizinisch Informatik 2008 Rudolf Karch Mdizinisch Statistik und Informatik

2 Pharmakokintik 2 Di Pharmakokintik (PK) bschribt dn zitlichn Vrlauf von Arznistoffkonzntrationn im Organismus. Was macht dr Körpr mit dm Arznimittl? Zil: Entwicklung von Dosirungsvorschlägn PK wird bstimmt durch das Zusammnspil von * Dosis * Rsorption ( Absorption ) * Vrtilung ( Distribution ) * Mtabolisirung * Elimination

3 ADME 3 aus David W. A. Bourn (2005)

4 Kompartmntmodll (1) 4 Kompartmntmodll Rchnmodll, bi dm di Vrtilung ins Arznistoffs in inm odr mhrrn Kompartmnts dargstllt wird Kompartmnt (pharmakokintisch) * fiktivr Raum im Körpr, in dm in Arznistoff (Stoffmng X) homogn vrtilt vorligt und in inhitlich Kintik aufwist * mit Ausnahm ds Blutgfäßsystms handlt s sich um inn fiktivn Raum, dr sich j nach dr btrachttn Substanz aus vrschidnn Körprflüssigkitn bzw. Gwbn zusammnstzn kann Kompartmntanalys * aus wiviln Kompartmnts bstht das Systm? * wi sind di Kompartmnts angordnt? * wi schnll rfolgt dr Stoffaustausch?

5 Kompartmntmodll (2) 5 aus David W. A. Bourn (2006)

6 Ein-Kompartmnt-Modll (1) 6 Ein-Kompartmntmodll ist infachsts pharmakokintischs Modll Dr gsamt Körpr wird als in Flüssigkitsraum angshn Flüssigkits- odr Gwbrgionn könnn mit dm zntraln Kompartmnt zusammngfasst wrdn, wnn dr Stoffaustausch ausrichnd schnll rfolgt, m.a.w.: Di Vrtilung ds Arznistoffs in di vrschidnn Rgionn rfolgt in inr (im Vrglich zu andrntransportprozssn, z.b. Ausschidung) vrnachlässigbar kurzn Zitspann Nach dr Arznimittlgab bfindn sich all Körprflüssigkitn im Flißglichgwicht

7 Ein-Kompartmnt-Modll (2) 7 aus David W. A. Bourn (2006)

8 Ein-Kompartmnt i.v. Bolus (1) 8 Dr Arznistoff wird i.v. als Bolusgab vrabricht (Dosis D) Einzigr Transportprozß: Ausschidung (Eliminationskonstant k ) D C p Passiv Diffusion, Transportr/Enzym wit untrhalb dr Sättigung: Kintik 1. Ordnung (linar PK) Di Ändrungsgschwindigkit dr Arznistoffkonzntration C p (t) im Blutplasma ist dirkt proportional zur jwilign Konzntration ΔC p Δt ( t) = k C p k... Eliminations-Gschwindigkitskonstant [min -1 ] k ( t)

9 Ein-Kompartmnt i.v. Bolus (2) 9 Daraus rgibt sich als Zitvrlauf dr Plasmakonzntration Cp(t) in mono-xponntillr Abfall dr Anfangskonzntration C 0 In halblogarithmischr Darstllung ist das in Grad mit Stigung k und Intrzpt ln C 0 Cp ( t) = C 0 k t lnc p ( t) = lnc0 k t

10 Ein-Kompartmnt i.v. Bolus (3) 10 Stigung k und Intrzpt ln C 0 bi halb-logarithmischr Darstlllung von C p (t) aus David W. A. Bourn (2006)

11 Ein-Kompartmnt i.v. Bolus (4) 11 Schinbars Vrtilungsvolumn V d (apparnt volum of distribution) Fiktivs Volumn, in dm dr Arznistoff homogn vrtilt sin müsst, um di im Plasma gmssn Konzntration C p zu rhaltn. Stzt Arznistoffmng X mit dm Plasmaspigl C p in Bzihung: V = d X C p C = p X V d V d rlaubt häufig Rückschlüss auf di Vrtilung ins Arznimittls im Körpr: V d ist umso größr, j mhr Arznistoff sich außrhalb ds Plasmas bfindt. Ursachn für in großs V d sind v.a. di Vrtilung in priphr Kompartmnts (Muskl, Fttgwb, Knochn tc.) sowi di Plasmaprotinbindung.

12 Ein-Kompartmnt i.v. Bolus (5) 12 V d kann wsntlich größr als das ral Plasmavolumn wrdn, wnn dr Arznistoff intnsiv an Gwbstrukturn gbundn wird: Substanz Sulfisoxazol Phnobarbital Diazpam Digoxin V d [L] bi 70 kg KGW V d hängt ab von dn physikochm. Eignschaftn ds Arznistoffs (z.b. Löslichkit, Lipophili) und wird von physiologischn Faktorn binflusst (Körprgwicht, Konstitution, Altr, Elktrolythaushalt).

13 Ein-Kompartmnt i.v. Bolus (6) 13 Brchnung von V d aus dm Intrzpt C 0 dr Plasmaspiglkurv (fiktiv Anfangskonzntration ds Arznimittls zur Zit t = 0) und dr vrabrichtn Dosis D : V = Zitvrlauf dr Plasmaspiglkonzntration : d D C 0 Cp ( t) = C 0 kt = D V d k t Dosislinarität bi linarr PK : Dr Plasmaspigl C p (t) ist in jdm Zitpunkt dirkt proportional zur vrabrichtn Dosis D.

14 [ Nichtlinar PK ] 14 Sättigbar Eliminations-, Vrtilungs- odr Bindungsmchanismn führn zur Dosisabhängigkit z.b. dr Eliminationsgschwindigkit Aspirin Plasmakonzntration ARE = Amount Rmaining to b Excrtd aus David W. A. Bourn (2006)

15 Ein-Kompartmnt i.v. Bolus (7) 15 Claranc CL (Klärung, Rinigung) Fiktivs Volumn ds Blutplasmas, das pro Zitinhit von inr bstimmtn Substanz bfrit ( gklärt ) wird. CL ist in Maß für di Ausschidungsgschwindigkit ins Arznistoffs, charaktrisirt also di Listungsfähigkit dr Eliminationsorgan. Gsamtkörprclaranc CL: Summ dr Organclarancs dr vrsch. Ausschidungsorgan, z.b. rnal, hpatisch, pulmonal Claranc. Errchnt sich nach : CL = k V d Di primärn pharmakokintischn Paramtr sind jdoch CL und V d : CL k = V d

16 Ein-Kompartmnt i.v. Bolus (8) 16 Di Gsamtkörprclaranc CL kann auch aus dr Dosis D und dr Gsamtfläch untr dr Plasmaspiglkurv AUC (ara undr th curv) bstimmt wrdn: CL = D AUC Di AUC charaktrisirt di Gsamtblastung (total xposur) ds Körprs mit dm Arznistoff.

17 Ein-Kompartmnt i.v. Bolus (9) 17 Halbwrtszit t 1/2 Dijnig Zitspann, in dr in Konzntration auf di Hälft ihrs ursprünglichn Wrts abgfalln ist. t 1/2 charaktrisirt di Vrwildaur ins Arznistoffs im Körpr. Für in Kintik rstr Ordnung rgibt sich t ln 2 k 1/2 = = k d.h. t 1/2 ist konstant und umgkhrt proportional zu k. t 1/2 ist jdoch in skundärr pharmakokintischr Paramtr, dr von dn primärn Paramtrn CL und V d abhängt: t 1/2 ODER = ln 2 V CL d ln 2 k = = t 1/ t 1/2

18 Ein-Kompartmnt i.v. Bolus (10) 18 Brchnung von t 1/2 bi halb-logarithmischr Darstlllung von C p (t) aus David W. A. Bourn (2006)

19 Ein-Kompartmnt i.v. Daurinfusion 19 Arznistoff wird i.v. als Daurtropfinfusion vrabricht Konstant Infusionsrat R 0 (Arznistoffmng pro Zitinhit) Zusätzlich: Ausschidung (Eliminationskonstant k ) R 0 C p k C p ( t) = R0 k V d k ( 1 t) C R0 V ss p = = k d R0 CL Plasmakonzntration Stady-Stat Plasmakonzntration

20 20 Ein-Kompartmnt Kurzzitinfusion T... Infusionsdaur ) ( max p p ) ( T t k C t C = ) ( 1 d 0 max p T k V k R C = Plasmaspiglmaximum ) Plasmaspigl für t > T ) ( 1 ) ( d 0 p t k V k R t C = Plasmaspigl für t < T

21 Ein-Kompartmnt oral Gab (1) 21 Dr Arznistoff wird oral vrabricht (Dosis D) Transportprozss mit Kintik 1. Ordnung (linar PK): * Rsorption (k a ) im GI-Trakt rsorbirtr Antil dr Dosis: F D, (F... Biovrfügbarkit) * Ausschidung (k ) FD X GI k a X p C p ( t) = k V d F D ( k k a k t ka t ( ) a ) k k a... Rsorptions-Gschwindigkitskonstant [min -1 ] k... Eliminations-Gschwindigkitskonstant [min -1 ] Dr Zitvrlauf dr Plasmakonzntration C p (t) ist di Diffrnz zwir Exponntialfunktionn: Batman-Funktion.

22 Ein-Kompartmnt oral Gab (2) 22 Batman-Funktion für FD = 300 mg, V d = 25 L, k a = 0.5 h 1, k = 0.15 h 1 Linar und halb-logarithmisch Darstllung

23 Zwi-Kompartmnt-Modll (1) 23 Häufig läßt sich dr Zitvrlauf dr Plasmakonzntration nicht mit inm Ein-Kompartmnt-Modll bschribn. Man untrtilt dann dn Organismus in zwi kintisch untrschidlich Rgionn: Zntrals Kompartmnt: Stht in unmittlbarm Glichgwicht mit dm Plasma (systmisch Zirkulation und gut durchblutt Organ wi Lbr, Nirn). Priphrs Kompartmnt ( Gwb ): Bnötigt durch inn langsamrn Vrtilungsvorgang (Arznistoff diffundirt raschr hinin als hraus) inig Zit, bis s mit dm zntraln Kompartmnt im Glichgwicht stht (Ftt, Knochn, Haut).

24 Zwi-Kompartmnt-Modll (2) 24 Vrtilungsphas α-phas Eliminationsphas β-phas aus David W. A. Bourn (2006)

25 Zwi-Kompartmnt i.v. Bolus (1) 25 Dr Arznistoff wird i.v. als Bolusgab vrabricht (Dosis D) Transportprozss: * Elimination aus zntralm Kompartmnt (k ) * zntral priphr (k 12 ) * priphr zntral (k 21 ) k, k 12,k Gschwindigkitskonstantn [min-1 ] für Kintik 1. Ordnung D X 1 k 12 k 21 X 2 Cp( t) = A α t + B β t k Plasmakonzntration C p (t) zigt inn bi-xponntilln Vrlauf A, B, α, β... Hybridkonstantn ( Makro-Konstantn ), wobi α > β

26 Zwi-Kompartmnt i.v. Bolus (2) 26 C p fällt zu Bginn währnd dr Vrtilungsphas rasch ab (Vrtilung + Elimination, α-phas) und ght nach Errichn ins Glichgwichts in di linar Eliminationsphas übr (Rückvrtilung + Elimination, β-phas): aus David W. A. Bourn (2006)

27 Zwi-Kompartmnt i.v. Bolus (3) 27 Nach rfolgtr Glichgwichtsinstllung zwischn zntralm und priphrm Kompartmnt vrlaufn di Kurvn für di Arznistoffmngn X 1 (t) und X 2 (t) im trminaln Til halb-logarithmisch paralll. Di Gwbskurv X 2 (t) ist in Batman-Funktion. Arznistoffmngn X 1 (t) und X 2 (t) im zntraln und priphrn Kompartmnt für D = 500 mg, k 12 = 0.61 h 1, k 21 = 0.53 h 1, k = 0.62 h 1 Linar und halb-logarithmisch Darstllung

28 Litratur Drndorf H, Gramatté T, Schäfr HG (2002). Pharmakokintik, 2. Auflag, Wissnschaftlich Vrlagsgsllschaft, Stuttgart. 2. Bourn DWA (2008). Pharmacokintics and Biopharmacutics AGAH working group Pharmacokintics (2004). Collction of trms, symbols, quations, and xplanations of common PK and PD paramtrs and som statistical functions Karch R (2003). Pharmakokintisch Modll. Skriptum zur Vorlsung.

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