drei_2015 Arzneidialog

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1 drei_2015 Arzneidialog Antibiotika das Risiko der Resistenz

2 Kurz und bündig: Antibiotika Im Winter steigt die Zahl der Antibiotika-Verordnungen. Laut AURES, dem österreichischen Antibiotikaresistenz-Bericht, ist das eine österreichische Eigenheit, die in anderen europäischen Ländern nicht aufscheint. Dieses Arzneidialogpapier befasst sich mit Antibiotika, und soll Ihnen einen Überblick über deren Indikation, sachgemäßen Einsatz und vor allem auch über die Antibiotika-Resistenzen geben. Resistenzlage in Österreich: Zwar sinken die Gesamtverschreibungen an Antibiotika in Österreich, doch am Beispiel E.coli ist dennoch eine Zunahme der Resistenzen deutlich ersichtlich (Seite 8). Gerade der übermäßige Einsatz von Reserveantibiotika wie Cephalosporine der dritten Generation und Chinolone im niedergelassenen Bereich kann schwerwiegende Folgen für eine allfällige Therapie im Krankenhaus haben. Was kann ich in meiner Praxis tun? Patientenaufklärung: erläutern Sie die Risiken und Nebenwirkungen von (falsch / fälschlich) eingenommenen Antibiotika und helfen Sie mit Tipps zur nicht-medikamentösen Therapie bei banalen Infekten! Verordnen Sie Antibiotika nur nach klarer Indikationsstellung, mit genauen Einnahmeanweisungen und bitten Sie den Patienten um Rücksprache bei unverändertem Status nach drei Tagen! (Seite 10f) Interaktionen: Sie können einerseits die Wirksamkeit eines Antibiotikums herabsetzen und somit zu einem Therapieversagen trotz regelmäßiger Einnahme führen. Andererseits kann sich durch auftretende Nebenwirkungen die Compliance vermindern! Auf Seite 9 sind wichtige Wechselwirkungen zusammengefasst. Fazit: Durch strenge Indikationsstellung für Antibiotika kann der Selektionsdruck auf Bakterien und somit die Ausbildung von Resistenzen minimiert werden. Ist ein Antibiotikum indiziert, sollte es nach Effizienz, Sicherheit und Kosten ausgewählt und sogenannte Reserve-Antibiotika auch nur als solche verwendet werden. Last but not least: Aufklärung fördert Compliance und richtige Einnahme! Dieses Papier entstand auf Initiative des Arzneidialogs zwischen OÖÄK und OÖGKK unter der medizinischen Leitung von Prim. Univ.-Doz. Dr. Petra Apfalter MR Dr. Wolfgang Ziegler, OÖÄK Dr. Gabriele Müller, OÖGKK Mag. Caroline Fritsche, OÖGKK Prim. Univ.-Doz. Dr. Petra Apfalter Leiterin des Instituts für Hygiene, Mikrobiologie und Tropenmedizin des KH der Elisabethinen Linz und der analyse BioLab GmbH Impressum: Medieninhaber, Herausgeber und Redaktion: OÖ Gebietskrankenkasse, Gruberstraße 77, 4021 Linz. Druck: BTS, Gestaltung: Direktionsbüro und Kommunikation, Ursula Macher. Kontaktadresse: Mag. Caroline Fritsche, c/o OÖ Gebietskrankenkasse, Behandlungsökonomie, Postfach 61, 4021 Linz, oder rufen Sie uns einfach an: (Fax: )., caroline.fritsche@ooegkk.at 2

3 Antibiotika - das Risiko der Resistenz Seit beinahe hundert Jahren ermöglichen Antibiotika die kausale Therapie vieler bakterieller Infektionskrankheiten und verlängerten die Lebenserwartung seither um zehn Jahre! 1 Doch leider treibt die Evolution nicht nur die Gattung Homo sapiens weiter voran, sondern lässt auch ehemals sensible Bakterien immer neue Mechanismen entwickeln, um zu überleben. So konnte die erste Resistenzentwicklung von Staphylococcus aureus schon 1947 festgestellt werden nur vier Jahre nach der Entdeckung des Penicillins! 2 Während die Forschung natürlichen Kreationen wie der Betalactamase noch entgegenwirken konnte, wurde in den letzten 25 Jahren kein neues Antibiotikum entwickelt, während die Zahl der Resistenzen stetig ansteigt. 3 Bei der primären/natürlichen Resistenz hat das Antibiotikum keine Wirkung auf eine Erregerart aufgrund deren natürlicher Beschaffenheit (z. B. Penicillin G stört den Zellwandstoffwechsel und wirkt daher nicht gegen gram-negative Keime, die nur eine einschichtige Mureinhülle haben). Die sekundäre Resistenz hingegen entsteht aus der Fähigkeit von Bakterien durch Mutation oder Aufnahme von Resistenzgenen dem Antibiotikum entgegen zu wirken. Gegenüber chemisch oder pharmakologisch verwandten Antiinfektiva können Bakterien Kreuz-/Parallel-Resistenzen ausbilden. 4 Vor allem eine übermäßige oder unsachgemäße Applikation dieser Arzneimittel übt einen Selektionsdruck auf die Erreger aus, was zur Folge hat, dass ehemals sensible Keime plötzlich nicht mehr auf das Antibiotikum reagieren. Infektionen mit resistenten Bakterien zeigen daher kein Ansprechen auf die Standard-Therapie und verursachen so ein prolongiertes Krankheitsbild, längere Krankenstände, steigern die Kosten des Gesundheitssystems und erhöhen das Mortalitätsrisiko. 5 Neben Behandlungsstrategien verlieren aber auch prophylaktische Maßnahmen, wie zum Beispiel der vorbeugende Einsatz von Antibiotika bei bestimmten chirurgischen Eingriffen (Transplantationen, Hüftoperationen) oder minimalinvasiven diagnostischen Interventionen, ihren protektiven Effekt. Schätzungen zu Folge führen Infektionen mit resistenten Erregern in Europa zu mehr als Todesfällen und Mehrkosten von ca.1,5 Milliarden Euro pro Jahr. 3, 6 Daher verabschiedete die WHO im Mai 2015 den Globalen Aktionsplan zu Antibiotika Resistenzen. Zwei Jahre haben die einzelnen Staaten nun Zeit, um aus diesem nationale Aktionspläne zu entwickeln und zu verabschieden. Damit soll sichergestellt werden, dass Antibiotika auf verantwortungsvolle Weise eingesetzt, und bakterielle Infektionskrankheiten weiterhin effektiv und sicher medikamentös behandelt werden können. 7 3

4 Verschreibungen Status quo in Österreich Die folgende Grafik zeigt die Entwicklung der Antibiotika-Verordnungen in Österreich in den Jahren für ausgewählte Antibiotikaklassen. 9 Entwicklung der Antibiotika-Verschreibungen in Österreich Anzahl der Verschreibungen Aminopenicilline + /- BLI Cephalosporine 2. Generation Cephalosporine 3. Generation Makrolide, Linkosamide, Streptogramine Sulfonamide und Trimpethoprim Chinolone Quelle: AURES 2013 Im europäischen Vergleich gehört Österreich zu den moderaten Antibiotika-Verbrauchern. Die Gesamtanzahl der Verordnungen blieb in den letzten 15 Jahren relativ konstant, in den einzelnen Antibiotika-Klassen variieren sie jedoch: 2013 wurden vermehrt verschrieben: 9 n Aminopenicilline mit Betalactamase-Inhibitoren n Cephalosporine der 2. Generation n Makrolide n Chinolone ( -floxacine ) Sinkende Zahlen: n Cephalosporine der 3. Generation n Tetrazykline* n Sulfonamide* Einen gravierenden Unterschied zur EU stellt allerdings die saisonale Schwankung der Verschreibungen in Österreich dar: Während in Dänemark, Schweden, den Niederlanden oder England die Verordnungszahlen das ganze Jahr über konstant bleiben, weist der Antibiotika-Verbrauch hierzulande im Winter einen signifikante Erhöhung auf. Achtung: Erkältungskrankheiten werden durch Viren verursacht und bedürfen keiner antibiotischen Therapie! 4 *Kassenverkaufspreis liegt unter der Rezeptgebühr, daher keine vollständige Datenerhebung möglich

5 Situation in Oberösterreich Entwicklung der Antibiotika-Verschreibungen in Oberösterreich Anzahl der Verschreibungen Aminopenicilline + /- BLI Cephalosporine 2. Generation Cephalosporine 3. Generation Makrolide, Linkosamide, Streptogramine Sulfonamide und Trimpethoprim Chinolone Tetrazykline Quelle: OÖGKK, FOKO Sowohl der Gesamt-Antibiotika-Verbrauch als auch die Kosten sind im Jahr 2014 im Vergleich zum Vorjahr in Oberösterreich gesunken. Antibiotika zur systemischen Anwendung Entwicklung der Kosten und Verordnungen Bei genauerer Aufschlüsselung nach Substanzklassen wird ersichtlich, dass Aminopenicilline, Makrolide und Cephalosporine der dritten Generation diesem Trend zwar folgen, der Vebrauch der sogenannten Reserve-Antibiotika wie z. B. Chinolone ( -floxacine ) jedoch seit 2011 um sechs Prozent gestiegen ist. Kosten in Millionen Euro 8,56 8,11 8,58 8,19 Anzahl der Verordnungen Quelle: OÖGKK, FOKO 5

6 Gründe für Antibiotika-Resistenzen 10 Dass Bakterien Resistenzen gegenüber für sie schädliche Substanzen entwickeln ist ein natürlicher Prozess, bei dem sich die Erreger an ihren jeweiligen Lebensraum durch Mutationen anpassen. Gefördert wird die Resistenzentwicklung durch Folgendes: n Übertragung von bereits resistenten Bakterienstämmen n Routinemäßige Verschreibung von Breitbandantibiotika: erhöhter Selektionsdruck n Eigenmächtige Einnahme durch Patienten (Reste ehemals verordneter Packungen) n unsachgemäßer oder unzureichender Gebrauch (Anmerkung: laut einer weltweiten WHO-Untersuchung nehmen 50 Prozent aller Patienten die ihnen verordneten Medikamente nicht ordnungsgemäß ein) 11 n Vorbeugender Einsatz von Antibiotika in der landwirtschaftlichen Tierzucht 12 (Anmerkung: In der Veterinärmedizin werden zwar nicht die gleichen, aber ähnliche Antibiotika verwendet wie in der Humanmedizin. Da deren zugrunde liegenden molekularen Wirkmechanismen oft ident sind, können sich trotzdem Resistenzen entwickeln.) 13 Was das Resistenzniveau von nosokomialen, grampositiven Erregern betrifft, zeigt sich Österreich im Europa-Vergleich niedrig: die Situation von multiresistenten Staphylokokkus aureus (MRSA) und Vankomycinresistenten Enterokokken(VRE) sind stabil und günstig. Die gramnegativen Keime hingegen stellen weiterhin ein Problem dar, was auch aus dem steten Anstieg der ESBL-Bildner hervorgeht. ESBL (Extended Spectrum Beta-Laktamasen) sind bakterielle Enzyme, mit deren Hilfe beispielsweise E.coli- Stämme nicht nur Betalaktam-Antibiotika (Aminopenicilline), sondern auch Cephalosporine spalten können. 6

7 Ausgewählte Antibiotika-Resistenzen in Österreich (AURES 2013) Die nachfolgende Tabelle enthält die aktuellen Resistenzdaten 9 ausgewählter Bakterien gegenüber eingesetzter Antibiotika im niedergelassenen Bereich. Es wird zwischen invasiven, sich im Organismus verbreitenden, und nicht-invasiven (lokale Infektionen auf Haut / Schleimhaut) Erregern unterschieden. Es sind auch die Raten der Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), sowie der Anteil der Erreger mit Extended-Spectrum-Beta-Laktamase angeführt. Sie widerspiegeln die Weiterentwicklung der Bakterien als Folge ungeeigneter Antibiotikatherapien. Erreger Anmerkung Invasive Erreger nicht-invasive Erreger b-hämolysierende Streptokokken A Makrolide:4,6% Haemophilus Aminopenicilline: 20,6% influenzae +b-lactamase Hemmer: 6,1% Streptococcus wichtigster Erreger der ambulant Makrolide: 10% Makrolide: 18,4% pneumoniae erworbenen Pneumonie Vollempfindlich gegenüber Penicillinen Staphylococcus zweitwichtigster Erreger der ambulant MRSA: 9,1% MRSA: 4,0% aureus erworbenen Bakeriämie Vollempfindlich gegenüber Vancomycin Klebsiella ESBL-Rate: 16%* Cephalosporine 3.Gen.: 7,5% pneumoniae Cephalosporine 3.Gen.: 10,7% Fluorochinolone 15,8% Aminoglykoside 4,8% Escherichia coli häufigster Erreger von ESBL-Rate: 16,7% ESBL-Rate: 6,7% Harnwegsinfektionen (inner- und Cephalosporine 3.Gen: 9,9% Fluorochinolone: 16,6% außerhalb des Krankenhauses!), häufigster Aminoglykoside: 7,0% Sulfamethoxazol/ Erreger der ambulant erworbenen Aminopenicilline: 51% Trimethoprim: 25,2 % Bakteriämie Chinolone: 22% * Rate der Cephalosproin (3.Gen)-resistenten Stämme, die auf ESBL-Produktion ausgetestet wurden Achtung: Die ESBL-Rate liegt 2013 bei 16,7 Prozent und mittlerweile zeigen mehr als 70 Prozent der ESBL-bildenden E.coli auch Resistenzen gegenüber Fluorochinolonen und Sulfamethoxazol/ Trimethoprim! 7

8 Status quo in Oberösterreich Resistenzentwicklung von E. coli Vermehrte Resistenz: n Chinolone (18,7%) n Cephalosporine 3. Generation (8,3%) n Aminoglykoside (6,7%) Stagnierende sehr hohe Resistenz: n Aminopenicilline (46,5%) Speziell die oralen Cephalosporine der dritten Generation haben eine ungünstige Pharmakokinetik/Dynamik, werden schlecht resorbiert und heizen die ESBL-Entwicklung massiv an. Der Einsatz dieser Substanzen sollte dem Spitalsbereich vorbehalten sein, wo sie i.v. verabreicht werden können und damit sehr wertvolle Therapieoption im stationären Bereich darstellen. Aminoglykoside haben zwar keine große Bedeutung mehr als firstline- Antibiotika, stellen aber ebenfalls eine nicht zu unterschätzende Reserve- Therapieoption, vor allem im Krankenhaus-Bereich, dar! Resistenzentwicklung von Escherichia coli in Oberösterreich in Prozent Quelle: AURES 2013 Aminopenicilline Cephalosporine 3. Generation Aminoglykoside Chinolone 8

9 Resistenz 14, 15, 16 oder Interaktion? Ein ausbleibendes Ansprechen auf ein Antibiotikum muss nicht zwingend einen resistenten Erreger als Ursache haben. Neben der Diagnosestellung und der Compliance des Patienten sollte jedenfalls auch dessen reguläre und Komedikation auf Wechselwirkungen überprüft werden. Verminderte Absorption des Antibiotikums: n bei zeitnaher Einnahme von Antazida, Milchprodukten, Mg 2+ / Ca 2+ / Fe 3+ -haltigen Präparaten gilt für Chinolone und Tetrazykline Schnellerer Abbau des Antibiotikums: n bei Behandlung mit CYP-3A4-Induktoren (Johanniskraut, Glucocorticoide, ) gilt für Makrolide Interaktionsweg Antibiotikum Konsequenz Veränderung der alle enterohepatischer Kreislauf einiger Arzneimittel bakteriellen Darmflora (orale Kontrazeptiva!) Verlängerung der QTc-Zeit Makrolide Risiko Torsade-de-points-Arrhythmie Moxifloxacin Hemmung von Erythromycin = Clarithromycin > Plasmaspiegel von z. B.: Indinavir, Amiodaron, CYP 3A4 Roxithromycin (> Azithromycin) Digitoxin, Phenprocoumon, Simvastatin, Tacrolimus, Tamsulosin, Sildenafil,... Hemmung von Ciprofloxacin, Norfloxacin Plasmaspiegel von z. B. Theophyllin, Duloxetin, CYP 1A2 Diazepam Photosensibilisierung Chinolone, Tetracykline Exantheme (Sonnenbrand-ähnlich) bei Einwirkung von UV-Strahlung Hemmung von Erythromycin, Clarithromycin Plasmaspiegel von Substraten p-glykoprotein (z. B.: Simvastatin, Furosemid, Östrogene, Kortikosteroide, Midazolam, Phenytoin, Digoxin, ) Erhöhung der Makrolide Engmaschigere Kontrolle bei Therapie mit Coumarinen Blutungsneigung Penicilline + Cephalosporine v. a. bei Makroliden (da zusätzlich Abbau der (einzelne Fallberichte) Coumarine durch CYP-Inhibition) 9

10 16, 17, 18 Umsetzung in die Praxis Prinzipiell kann davon ausgegangen werden, dass die Patienten in der niedergelassenen Praxis meist immunkompetenter und deren Infektionskrankheiten leichter sind, als bei spitalspflichtigen Patienten. Weiters gilt, dass jeder ungerechtfertigte Einsatz von Antibiotika die Resistenzentwicklung fördert, wobei hier vor allem Infektionen der oberen Atemwege vorschnell antibiotisch behandelt werden. Der Großteil der akuten respiratorischen Infekte ist viraler Genese und die meisten akuten gastrointestinalen Infekte haben eine sehr hohe Selbstheilungsrate. Beispiele: Für viele Atemwegsinfekte ist eine antibiotische Therapie nicht notwendig. Es reicht also, die Beschwerden symptomatisch zu behandeln und dem Patienten zu erklären, dass das Immunsystem bei entsprechender Schonung die Infektion selbst besiegen kann. Der kranke Patient: In der Praxis gibt es zwei Patiententypen, die zu dieser Thematik besondere Aufklärung benötigen: die Begehrer und die Verweigerer. Die Begehrer erwarten die Verordnung eines Antibiotikums, in der Annahme, es würde ihren Krankenstand verkürzen und ihre Symptome verbessern. Hier ist Information wichtig: einerseits über die Sinnhaftigkeit bzw. Sinnlosigkeit eines Antibiotikums in gewissen Situationen sowie andererseits, dass ein Antibiotikum weder antitussiv, antipyretisch noch analgetisch wirkt und die Beschwerden eines banalen grippalen Infekts nicht lindern kann. Mittlerweile konnte schon in Studien belegt werden, dass durch eine angemessene Aufklärung des Patienten der Antibiotikaverbrauch reduziert werden kann, während Beratungszeit und Patientenzufriedenheit unbeeinflusst bleiben. 18 Die Verweigerer hingegen sträuben sich gegen eine antibiotische Therapie. Auch sie werden compliant, wenn Ihnen erklärt wird, dass Antibiotika als eine der wenigen Therapien sogar die Ursache, und nicht lediglich ein Symptom bekämpfen, und sie somit bei bakteriellen Infekten eine sinnvolle Behandlung darstellen, die durch nicht-medikamentöse Maßnahmen unterstützt werden kann. 19 Aufklärung: Ist ein Antibiotikum indiziert, sollte der Patient über folgendes informiert sein: n konsequente und korrekte Einnahme (nüchtern / mit Mahlzeit, regelmäßig) n mögliche Nebenwirkungen des Antibiotikums 10

11 n mögliche Wechselwirkungen mit Lebens-/Nahrungsergänzungsmitteln n mögliche Wechselwirkungen mit Medikamenten (orale Kontrazeptiva) n Gefahr von Antibiotikaresistenzen n Entsorgung übrig gebliebener Tabletten Auch bei einer nicht-medikamentösen Behandlung profitiert ein Patient von Ihren Vorschlägen zu Hygienemaßnahmen, sportlicher Karenz, Ernährung und symptomatischer Therapie (siehe Infozepte zum Thema Topfenwickel etc.) Fazit Durch strenge Indikationsstellung für Antibiotika kann der Selektionsdruck auf Bakterien und somit die Ausbildung von Resistenzen minimiert werden. Wenn ein Antibiotikum indiziert ist, sollte es nach Effizienz, Sicherheit und Kosten ausgewählt und sogenannte Reserve- Antibiotika auch nur als solche verwendet werden. Prinzipiell gilt: so schmal (Spektrum) und so kurz wie möglich, so lange und so hoch dosiert wie nötig! Und nicht zuletzt ist auch die Aufklärung des Patienten essenziell in der Vermeidung von Antibiotika-Resistenzen! Die Wahl des Antibiotikums erfolgt: n nach Erkrankung: potenzieller Erreger, Resistenzen n nach Begleiterkrankung: echte Allergien, Niereninsuffizienz,.. n nach möglichen Wechselwirkungen mit der laufenden Dauertherapie n Schwangerschaft Wenn keine Symptombesserung innerhalb von zwei bis vier Tagen nach Ansetzen des Antibiotikums eintritt, ist zu hinterfragen: n Diagnose: handelt es sich um eine bakterielle Erkrankung? Compliance des Patienten: wurde das Medikament vorschriftsmäßig eingenommen? n Komplikationen: wird der Wirkstoff aufgrund gastrointestinaler Ereignisse nicht aufgenommen bzw. durch die Begleitmedikation anders metabolisiert? n Liegt eine Resistenz des Erregers vor? 11

12 Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wurde auf eine gendergerechte Schreibweise verzichtet. Österreichische Post AG Info. Mail Entgelt bezahlt Literatur: ÖAZ 19, 68Jahrgang, S prevention/antimicrobial-resistance/antibiotic-resistance/ factsheetsinformation-for-health-professionals 5 Pharmakotherapie: klinische Pharmakologie, 14.Auflage, Lemmer & Brune, May-Jun;27(3): doi: /ai ; Antibiotic resistance as a major public health concern: epidemiology and economic impact. Signorelli C et al 7 Ärztezeitung ÖÄZ AURES 2013: CMS /aures2013.pdf 10 Antibiotikaresistenz.html Sales of veterinary antimicrobial agents in 26 EU/EEA countries in 2012 (EMA) 13 ÖAZ 18, 68Jahrgang, S20 14 aerzteblatt.de: CYP-Wechselwirkungen: Das Interaktionspotenzial der Makrolide 15 clinical pharmacy and therapeutics, Walker + Roger, 5.Auflage, Interaktionen für die Kitteltasche, ABSantibioticstewardship im Niedergelassenen Bereich, 1.Auflage messagesforprescribers.aspx: 19 Arznei und Vernunft