Ruhr Universität Bochum Prof. Dr. med. Bernd Sanner Dienstort: Bethesda Krankenhaus Wuppertal Medizinische Klinik

Transkript

1 Ruhr Universität Bochum Prof. Dr. med. Bernd Sanner Dienstort: Bethesda Krankenhaus Wuppertal Medizinische Klinik Verbesserung des arteriellen Gefäßtonus in der Nacht bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe unter Therapie mit ncpap Inaugural Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr Universität Bochum vorgelegt von Stephanie Lamwers aus Wuppertal 2008

2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. B. Sanner Korreferent: Prof. Dr. med. H.-W. Duchna Tag der Mündlichen Prüfung:

3 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung und Fragestellung Material und Methoden Charakterisierung der Patienten Studiendesign Polysomnographie Digitale Photoplethysmographie Statistik Ergebnisse Allgemeine Ergebnisse Ergebnisse der polysomnographischen Messung Reflective Index Reflective Index bei gesunden Probanden Reproduzierbarkeit Veränderung des Reflective Index im Verlauf einer polysomnographischen Messung Veränderung des Reflective Index bei Patienten unter CPAP Therapie Verhältnis des Reflective Index zum AHI Veränderung des AHI bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe unter CPAP Therapie Einfluss der CPAP Therapie auf polysomnographische Parameter, welche die Schwere der obstruktiven Schlafapnoe beschreiben Diskussion Reflective Index Veränderung des Reflective Index bei Patienten im Verlauf einer nächtlichen polysomnographischen Messung Einfluss der CPAP Therapie auf den Reflective Index bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe Zusammenfassung Literatur I

4 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen ACE AHI AI AT BMI CPAP EKG EEG EOG EMG ESS HF KHK ncpap NO NREM n.s. OSAS PAVK PLM RDI REM RI SAS SBAS SD SNA SPT SWS TIB Angiotensin Converting Enzyme Apnoe/ Hypopnoe Index Apnoe Index Angiotensin Body Mass Index Continuous positive airway pressure Elektrokardiogramm Elektroenzephalogramm Elektrookulogramm Elektromyogramm Epworth Sleepiness Score, Schläfrigkeits-Skala Herzfrequenz Koronare Herzkrankheit Nasal CPAP Stickstoffmonoxid Non-Rapid Eye Movement Sleep, Nicht-Traumschlaf nicht signifikant Obstruktives Schlafapnoe Syndrom Periphere arterielle Verschlusskrankheit Periodic limb movement, Periodische Beinbewegungen Respiratory Disturbance Index, Respiratorischer Gesamtindex Rapid Eye Movement Sleep Traumschlaf Reflective Index Schlafapnoe Syndrom Schlafbezogene Atmungsstörungen Standardabweichung Sympathetic Nerve Activity, Sympathische Nervenaktivität Sleep period time, Schlafperiode Slow Wave Sleep, Tiefschlaf Time in bed II

5 TST u.a. Total sleep time, Totale Schlafzeit unter anderem III

6 1 Einleitung und Fragestellung Schlafbezogene Störungen sind häufig und können durch verschiedene Ursachen hervorgerufen sein. Die internationale Klassifikation der Schlafstörungen (International Classification of Sleep Disorders, ICSD) teilt die Störungen in sieben verschiedene Gruppen ein und ist die Grundlage für die schlafmedizinische Diagnostik (Tabelle 1). Tabelle 1. Internationale Klassifikation der Schlafstörungen (ICSD 2) I. Dyssomnien (Ein oder Durchschlafstörungen; Übermäßige Schläfrigkeit) II. Schlafbezogene Atmungsstörungen Zentrale Schlafapnoe Syndrome 1. Primäre zentrale Schlafapnoe 2. Zentrale Schlafapnoe mit Cheyne Stokes Atmungsmuster 3. Zentrale Schlafapnoe bei Höhenaufenthalt 4. Zentrale Schlafapnoe bei internistischen/neurologischen Erkrankungen (außer Cheyne Stokes Atmung) 5. Zentrale Schlafapnoe bei Drogen oder Medikamentengebrauch 6. Primäre Schlafapnoe in der frühen Kindheit Obstruktive Schlafapnoe Syndrome 7. Obstruktive Schlafapnoe, Erwachsene 8. Obstruktive Schlafapnoe, Pädiatrie Schlafbezogene Hypoventilation/hypoxämische Syndrome 9. Schlafbezogene nicht obstruktive alveoläre Hypoventilation, idiopathisch 10. Kongenitales zentrales alveoläres Hypoventilations Syndrom Schlafbezogene Hypoventilation/Hypoxämie bei internistischen/neurologischen Erkrankungen 11. Schlafbezogene Hypoventilation/Hypoxämie bei Lungenparenchym oder Gefäß Erkrankungen 12. Schlafbezogene Hypoventilation/Hypoxämie bei obstruktiver Atemwegserkrankung 13. Schlafbezogene Hypoventilation/Hypoxämie bei neuromuskulären Erkrankungen oder Thoraxerkrankungen 1

7 Andere schlafbezogene Atmungsstörungen 14. Schlafapnoe/schlafbezogene Atmungsstörung, unklassifiziert III. Hypersomnien zentralen Ursprungs, nicht bedingt durch Störungen der zirkadianen Rhythmik, schlafbezogene Atmungsstörungen oder andere Gründe für einen gestörten Nachtschlaf IV. Parasomnien V. Schlafbezogene Bewegungsstörungen VI. Einzelne Symptome, Normvarianten und ungelöste Fragestellungen VII. Andere Schlafstörungen Das obstruktive Schlafapnoe Syndrom, auf welches nachfolgend näher eingegangen werden soll, zählt zu der Gruppe der schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS, sleep related breathing disorders = SRBD). Die SBAS umfassen unterschiedliche Schlafstörungen, deren gemeinsames Merkmal das Auftreten einer Atmungsstörung im Schlaf ist. Nach einer Studie von Young et al. (Young et al., 1993) besteht bei 4 % der Männer und 2 % der Frauen im Alter zwischen 30 und 60 Jahren ein obstruktives Schlafapnoe Syndrom. Dabei weisen 24 % der Männer und 9 % der Frauen einen Apnoe Hypopnoe Index (AHI) > 5/h auf. Die obstruktive Schlafapnoe (OSA) entsteht durch eine pathologisch erhöhte Kollapsneigung der extrathorakalen Atemwege. Der Atemantrieb bleibt bei dieser schlafbezogenen Atemstörung erhalten. Durch den bei Inspiration vorliegenden negativen Sog kommt es hierbei zu einem teilweisen oder kompletten Verschluss der oberen Atemwege, wenn ein kritischer negativer Druck unterschritten wird. Führen obstruktive Schlafapnoen zu Folgesymptomen, so liegt definitionsgemäß ein obstruktives Schlafapnoe Syndrom (OSAS) vor. Die führenden Symptome sind eine ausgeprägte Tagesmüdigkeit sowie lautes, unregelmäßiges Schnarchen zwischen den Apnoen. Die Patienten klagen über morgendliche Kopfschmerzen, Mundtrockenheit und Abgeschlagenheit. Die Schlaffragmentierung kann zu einem Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit 2

8 und Persönlichkeitsveränderungen mit depressiver Verstimmung führen. Assoziierte Erkrankungen sind arterielle Hypertonie (Sanner et al., 2002), Herzrhythmusstörungen, koronare Herzerkrankung, pulmonalarterielle Hypertonie (Podszus et al., 1986), linksventrikuläre Dysfunktion, linksventrikuläre Hypertrophie (Hedner et al., 1990) sowie apoplektische Insulte (Partinen et al., 1985), (Yaggi et al., 2005). Zur Bewertung des Schweregrades eines obstruktiven Schlafapnoe Syndroms werden primär Indizes wie Apnoe Index (AI), Apnoe-/Hypopnoe Index (AHI) sowie der Respiratory Disturbance Index (RDI) herangezogen. Mit dem AI wird die Anzahl der Apnoen, mit dem AHI die Zahl der Apnoe und Hypopnoe Episoden in einer Stunde Schlaf angegeben. Beide Indizes können nur bei gleichzeitiger Registrierung der Schlafstadien ermittelt werden. Nicht Labor Monitoring Systeme ermöglichen eine solche Schlafstadienanalyse nicht, daher spricht man bei dem hier erfassten respiratorischen Index vom RDI. Ebenfalls von Bedeutung sind auch die Länge der Apnoen, die Häufigkeit der Arousals und das Ausmaß der Sauerstoffdesaturationen. Es muss jedoch hervorgehoben werden, dass die Indizes für sich genommen unzuverlässig zur Einschätzung der individuellen Gefährdung und Therapiebedürftigkeit sind. Es ist erforderlich, dass bei der Indikationsstellung zur Therapie weitere Faktoren, wie die subjektiv empfundene Symptomatik, kardiovaskuläre Begleiterkrankungen u.a. Berücksichtigung finden. Nach allgemeiner Übereinkunft ist jedoch bei einem AHI > 40/h von einem schwergradigen Befund auszugehen. Ist die Diagnose einer obstruktiven Schlafapnoe anhand der Klinik und Polysomnographie gestellt worden, so bestehen verschiedene Therapieoptionen (Sanner et al., 2004). Der Ansatz der konservativen Therapie beinhaltet Allgemeinmaßnahmen, wie Gewichtsreduktion, Meiden von Alkohol und Sedativa sowie regelmäßigen Schlaf Wach Zeiten. Die Effektivität einer medikamentösen Therapie mit Medikamenten wie Theophyllin, Azetazolamid, Progesteron und vielen anderen konnte nicht nachgewiesen werden, weshalb diese nicht zur alleinigen Behandlung eingesetzt werden sollten. 3

9 Als Therapie der Wahl hat sich in den letzen Jahren die ncpap Therapie (nasal continuous positive airway pressure) durchgesetzt. Hierbei wird Raumluft durch ein Gerät über ein Schlauchsystem zu einer Nasenmaske oder Nasen Mund Maske geleitet, um in den Atemwegen einen kontinuierlichen positiven Druck aufzubauen. Dadurch werden die negativen intrapharyngealen Drücke verhindert, die zu den rezidivierenden Apnoen und Hypopnoen sowie zur Zunahme des extrathorakalen Atemwegwiderstandes führen. Der Luftstrom wird in der Inspirationsphase gesteigert und in der Exspirationsphase entsprechend gedrosselt, um den Atemwegsdruck konstant zu halten. Weitere Möglichkeiten der apparativen Therapie sind intraorale Hilfsmittel, die Auto PAP Therapie sowie die BiLevel PAP Therapie. Ist eine anatomische Deformität, wie z.b. eine Tonsillenhyperplasie, ursächlich, so besteht außerdem die Möglichkeit durch chirurgische Maßnahmen im Nasen, Mund oder Kieferbereich therapeutische Effekte zu erzielen. Apnoen und Hypopnoen sind die häufigsten pathologischen Atmungsmuster beim obstruktiven Schlafapnoe Syndrom und können prinzipiell in jedem Schlafstadium auftreten. Hauptsächlich finden sie sich jedoch im REM Schlaf, hier auch besonders ausgeprägt (Peter et al., 1995). Als Apnoe bezeichnet man ein Sistieren des Atemstroms über eine Dauer von mindestens 10 Sekunden, wohingegen eine Reduktion des Atemstroms um mehr als 50 % als Hypopnoe differenziert wird. Während einer Apnoe oder Hypopnoe kommt es anfangs meist zu einem Herzfrequenz und Blutdruckabfall und im weiteren Verlauf zu bedeutsamen Blutgasveränderungen, wie Sauerstoffdesaturation und Anstieg des Kohlendioxidgehaltes im Blut. Die begleitende Verstärkung der frustranen Atemarbeit führt zu hohen intrathorakalen Druckschwankungen, welche u.a. eine zentrale Volumenbelastung nach sich ziehen. Als Folge finden sich zentrale Weckreaktionen, sogenannte Arousals, die zu einer Schlaffragmentierung und häufigen Schlafstadienwechseln führen (Lavie, 1981). Mit dieser Weckreaktion kommt es zur Hyperventilation sowie zum Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdruckes. Nach der Weckreaktion normalisieren sich die Herzkreislaufparameter sowie die Atmung und die Blutgase. Im Verlauf des Schlafes kommt es wiederholt zu diesen Atmungsereignissen. 4

10 Das repetitive Auftreten der Hypoventilationen, die intrathorakalen Druckschwankungen sowie die zentralnervösen Arousals sind die entscheidenden Pathomechanismen, die für die Beeinflussung des Herz Kreislaufsystems verantwortlich gemacht werden (Sanner et al., 1999). Patienten mit einer obstruktiven Schlafapnoe weisen ein eindeutig erhöhtes Mortalitätsrisiko auf (Marin et al., 2005), (Buchner et al., 2007). Hierfür werden nicht nur die erhöhten Unfallraten der Patienten als Folge der reduzierten Vigilanz, sondern auch die mit der obstruktiven Schlafapnoe verbundenen kardiovaskulären Erkrankungen verantwortlich gemacht (Lavie et al., 1995), (Partinen et al., 1988), (Weiss et al., 1999). So weisen die Patienten mit OSAS eine deutlich gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität durch Ereignisse wie Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, plötzlichen Herztod u.a. auf (Duchna et al., 2003), (Manson et al., 1992), (Palomäki, 1991), (Fletcher, 1996). Die Prävalenz der arteriellen Hypertonie ist bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe deutlich erhöht und ist ein bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Zahlreiche Studien haben bereits den Zusammenhang zwischen der obstruktiven Schlafapnoe und der arteriellen Hypertonie belegt. So konnte dargelegt werden, dass etwa 30 % der Hypertoniker zugleich eine obstruktiver Schlafapnoe aufweisen und 50 % der Patienten mit OSA eine koexistente arterielle Hypertonie zeigen. Während es bei Gesunden im Schlaf physiologischerweise zu einem Blutdruckabfall um % kommt, wurde gezeigt, dass bei fast 70 % der OSAS Patienten die nächtliche Blutdruckabsenkung fehlt (Non Dipping) (Pankow et al., 1997). Die Ursache-/Folge Beziehung der arteriellen Hypertonie und der obstruktiven Schlafapnoe wurde in zahlreichen Studien untersucht und lange Zeit kontrovers diskutiert. Die Mehrzahl der Studien deutete jedoch darauf hin, dass die OSA als unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung einer arteriellen Hypertonie anzusehen ist (Sanner et al., 2002). Epidemiologische Studien wie die Wisconsin Sleep Cohort Study konnten dies ebenfalls belegen (Young et al., 1997). Diese Ergebnisse haben das National Institute of Health veranlasst, in ihrem JNC 7 Report die obstruktive Schlafapnoe als eine sekundäre Hypertonieursache einzustufen 5

11 (Chobanian et al., 2003). Im gleichen Jahr hat auch die Deutsche Hochdruckliga die obstruktive Schlafapnoe als behandelbare sekundäre Hypertonieursache bezeichnet. Vor diesem Hintergrund der hohen Prävalenz beider Erkrankungen kann somit die obstruktive Schlafapnoe als die häufigste Ursache einer arteriellen Hypertonie bezeichnet werden. Der nächtliche Blutdruck bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe ist durch phasische Blutdruckspitzen sowie ein häufig erhöhtes mittleres Blutdruckniveau charakterisiert. Inwieweit der erhöhte Sympathikotonus Ursache der erhöhten Blutdruckwerte bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe ist, wurde bereits in zahlreichen Studien untersucht und unterschiedlich bewertet (Lavie et al., 1995), (Peppard et al., 2000). Einige Arbeiten bestätigten, dass eine Erhöhung der sympathischen Nervenaktivität unter anderem zur Entstehung anhaltend hoher Blutdruckwerte in der Nacht beiträgt (Ziegler et al., 1995). Nach heutiger Ansicht kommt es durch die apnoeassoziierten Veränderungen der Blutgase, die intrathorakalen Druckschwankungen und die zentralbedingten Weckreaktionen zu einer Sympathikusaktivierung, welche vermutlich über eine Erhöhung des Vasokonstriktorentonus für die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie bei OSAS maßgeblich verantwortlich ist. Untersuchungen konnten darstellen (Carlson et al., 1993), (Gilmartin et al., 2008), dass bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe eine Inbalance des sympathovagalen Tonus vorliegt. Diese äußert sich in einer erhöhten Sympathikus und einer verminderten Vagusaktivität. Normalerweise dominiert am Tag der Sympathikus und in der Nacht der Vagus. Der Sympathikotonus ist bei Gesunden im Non REM Schlaf herabgesetzt, im REM Schlaf kommt es hingegen zu einer Zunahme der muskulären sympathischen Nervenaktivität (MSNA) (Hornyak et al., 1991). Beim Erwachen und während eines Arousals im Schlaf kommt es zu einem Anstieg der sympathischen Aktivität. In Studien konnte dargestellt werden (Somers et al., 1995), dass mit Beginn einer Apnoe die parasympathische Aktivität zunächst zu- und die sympathische Aktivität abnimmt. Die obstruktive Apnoe führt durch Erhöhung des intrathorakalen Druckes zu einer Zunahme des transmuralen intrathorakalen Aortendruckes und der Aktivität der 6

12 aortalen Barorezeptoren und schließlich zur Minderung der sympathischen Nervenaktivität. Zum Ende der Apnoe jedoch kommt es durch Absinken der vagalen afferenten Impulse, durch fehlende Lungendehnung, zunehmende Hypoxie und den sinkenden Blutdruck zu einem Anstieg der sympathischen Nervenaktivität, die mit Einsetzen der Atmung weiter zunimmt (Leung and Bradley, 2001). Die Terminierung der Apnoe erfolgt durch ein zentral bedingtes Arousal. Bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe liegt eine auch am Tag anhaltende erhöhte Sympathikusaktivität vor (Carlson et al., 1993). Dies ist ein bedeutender Faktor für die Entstehung der arteriellen Hypertonie am Tage. Durch eine effektive Therapie mit CPAP nimmt die Sympathikusaktivität wieder ab (Hedner et al., 1995), (Waradekar et al., 1996). Ein weiterer bedeutender pathophysiologischer Faktor für die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen ist neben dem auch tagsüber erhöhten Sympathikotonus die endotheliale Dysfunktion. Die Endothelzellen werden sowohl durch den Sympathikus/Parasympathikus als auch durch hormonelle Faktoren und vasoaktive Mediatoren beeinflusst. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Endothelfunktion bei Patienten mit OSAS gestört ist (Duchna et al., 2000), (Ip et al., 2004). So wiesen Patienten mit OSAS aufgrund einer Dysfunktion der Endothelzellen eine gestörte endothelabhängige Vasodilatation auf, die unter ncpap Therapie reversibel ist. Grundlage dieser Ergebnisse sind wahrscheinlich Störungen im Stickstoffmonoxid Metabolismus. Arbeiten von Schulz et al. (Schulz et al., 2001) zeigten, dass bei Patienten mit OSA Stickstoffmonoxid Metabolite (Nitrit und Nitrat) im venösen Plasma verringert sind, die unter CPAP Therapie wieder ansteigen. Zusätzlich haben Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöhte Serumspiegel potenter Vasokonstriktoren, wie Endothelin 1 (Gjorup et al., 2007) und Angiotensin II, ferner Marker oxidativen Stresses (Yamauchi et al., 2008). So findet sich bei Patienten mit dieser schlafbezogenen Atmungsstörung in venösen endothelialen Zellen eine fünffach stärkere Expression von Nitrotyrosin und Cyclooxygenase 2 (Jelic et al., 2008). 7

13 Vor diesem Hintergrund untersuchten wir 94 Patienten, bei denen erstmalig eine polysomnographische Untersuchung durchgeführt wurde. Ziel der Studie war die nicht invasive Erfassung des arteriellen Gefäßtonus mittels digitaler Photoplethysmographie. Mit einem Pulsoximeter kann eine kontinuierliche digitale Photoplethysmographie durchgeführt werden, die es erlaubt, den Volumenpuls am Finger kontinuierlich zu registrieren. Mittels eines speziellen Auswertealgorithmus sollte es möglich sein, anhand des am Finger abgeleiteten Volumenpulses Aussagen über die Hämodynamik bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe machen zu können. Mit unserer Studie sollten folgende Fragen geklärt werden: Wie verhält sich der arterielle Gefäßwiderstand bei Patienten mit OSAS während einer nächtlichen polysomnographischen Messung im Vergleich zu gesunden Probanden? Besteht eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der obstruktiven Schlafapnoe und dem durch nicht invasive Pulswellenmessung bestimmten Reflective Index (RI), welcher als Maß für den arteriellen Gefäßwiderstand angenommen werden soll? Besteht eine Beeinflussbarkeit des arteriellen Gefäßwiderstandes durch eine effektive Therapie der obstruktiven Schlafapnoe mit CPAP? 8

14 2 Material und Methoden 2.1 Charakterisierung der Patienten Die Untersuchung wurde von Februar 2004 bis August 2005 im Schlaflabor der Medizinischen Klinik des Bethesda Krankenhauses Wuppertal durchgeführt. Erfasst wurden dabei insgesamt 94 Patienten, bei denen erstmalig eine polysomnographische Untersuchung zur Abklärung von Schnarchen oder einer erhöhten Tagesmüdigkeit durchgeführt wurde. Zu Beginn wurden die Patienten darüber aufgeklärt, dass die Ergebnisse ihrer polysomnographischen Messung mit ihrer Einwilligung zu Studienzwecken weiterverwendet werden. Einschlusskriterien waren: Alter > 18 Jahre, beiderlei Geschlecht und das Einverständnis, an der Untersuchung teilzunehmen. Nicht in die Studie einbezogen wurden Patienten, die jünger als 18 Jahre waren oder der Teilnahme an der Studie nicht zustimmten. Patienten, bei denen eine therapiebedürftige obstruktive Schlafapnoe diagnostiziert wurde, erhielten daraufhin eine nasale CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) Therapie oder eine nasale BiPAP (BiLevel Positive Airway Pressure) Therapie. Die Diagnosesicherung erfolgte anhand der anamnestischen Angaben (beobachtete Apnoen, Schnarchen, Tagesmüdigkeit und Tagesschläfrigkeit) in Verbindung mit der polysomnographischen Untersuchung. Nach der Höhe des Apnoe Hypopnoe Index (AHI) wurde eine Aufteilung des Patientenkollektivs in zwei Gruppen vorgenommen: Gruppe 1 = AHI < 5/h, entsprechend der Kontrollgruppe Gruppe 2 = AHI 5/h Nach sechs Monaten wurde bei 29 Patienten, welche eine Therapie erhalten hatten, eine Kontrolluntersuchung durchgeführt. Zusätzlich erfolgte bei den Patienten eine Blutabnahme mit Bestimmung der im Abschnitt Studiendesign (2.2.) angegebenen Blutwerte, eine Blutgasanalyse, die Ableitung eines Elektrokardiogramms sowie eine bodyplethysmographische Untersuchung. 9

15 Nach Beendigung der polysomnographischen Aufzeichnung in der Nacht wurde am nächsten Morgen standardisiert bei allen Patienten der Blutdruck gemessen. Nach fünf Minuten in Ruhe wurde bei den Patienten im Sitzen jeweils am rechten und linken Arm der Blutdruck gemessen. 2.2 Studiendesign Zunächst erfolgte eine ausführliche Anamnese mit Fragen nach Einschlafstörungen oder Durchschlafstörungen, Tagesmüdigkeit, Häufigkeit des Erwachens in der Nacht, Beginn der normalen Schlafzeit und Ende der Schlafzeit. Desweiteren waren Fragen zum Alkohol und Zigarettenkonsum, zu früheren kardio-, peripher- und cerebrovaskulären Erkrankungen einschließlich koronarer Herzerkrankung (KHK), apoplektischer Insult, peripher arterieller Verschlusskrankheit (pavk), zu arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus sowie zur bestehenden Medikation Inhalt der Anamnese. Vor der körperlichen Untersuchung wurden das Blutbild, die Elektrolyte (Na, K, Ca), die Retentionsparameter (Harnstoff, Kreatinin), die Leberenzyme (GOT, GPT, GGT, alkalische Phosphatase und Gesamt Bilirubin) und die Blutfettwerte (Gesamt -, HDL, LDL Cholesterin und Triglyceride) laborchemisch bestimmt. Nach der körperlichen Untersuchung wurde bei den Patienten eine Bodyplethysmographie durchgeführt und es wurde ein Elektrokardiogramm (EKG) abgeleitet. 2.3 Polysomnographie Die polysomnographischen Untersuchungen der 94 Patienten erfolgten im Rahmen eines stationären Aufenthaltes im Schlaflabor des Bethesda Krankenhauses Wuppertal nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (Penzel et al., 1993). Die Messungen wurden mit dem Polysomnographiesystem SOMNOlab (Abbildung 2) der Firma Weinmann durchgeführt, welches sich aus verschiedenen Komponenten zusammensetzt. 10

16 Die während der nächtlichen Aufzeichnung erhobenen Biosignale wurden durch eine Headbox (Fixierung am Thorax), Bodybox (Fixierung am Abdomen) und Sensoren am Patienten registriert und über die SOMNOlab - Software erfasst und verarbeitet. Die Headbox diente der Erfassung und Verarbeitung der Signale des Elektroenzephalogramms (EEG) 1 (C3/A2) und des EEG 2 (C4/A1), des Elektrookulogramms (EOG) 1 (linkes Auge/A1) sowie des EOG 2 (rechtes Auge/A2). Desweiteren wurden das Elektromyogramm (EMG) und das EKG registriert. Die gemessenen Parameter wurden auf die Transferbox übertragen. Die Bodybox zeichnete Thorax und Abdomenbewegungen, Sauerstoffsättigung, Pulsfrequenz, Atemfluß, Schnarchgeräusche, Lage des Patienten sowie gegebenenfalls CPAP und BiLevel Druck auf. Die erfassten Signale wurden ebenfalls verarbeitet und im folgenden auf die Headbox übertragen, die sie weiter an die Transferbox geleitet hat. Die Transferbox überträgt die gemessenen Daten über Lichtwellenleiter an das angeschlossene PC System. Die SOMNOlab - Software diente der Visualisierung, Auswertung und Dokumentation der Biosignale zur Diagnosefindung und Therapiekontrolle von Schlafstörungen. Folgende automatische Analysen können durch die Software durchgeführt werden: Schlafstadienanalyse PLM Analyse Schnarchanalyse Arousalanalyse Kardiorespiratorische Analyse Die Auswertung erfolgte letztlich jedoch stets durch individuelle visuelle Beurteilung. 11

17 Die elektrophysiologischen Signale wurden mittels Elektroden und der Headbox gemessen. Registriert wurden: Das Elektroenzephalogramm mit den Ableitungen C3/A2 und C4/A1 entsprechend dem 10:20 System der Elektrodenplazierung (Pastalek Price, 1983). Das Elektrookulogramm mit zwei Ableitungen vom rechten und linken Epikanthus nach Rechtschaffen und Kales (Rechtschaffen und Kales, 1968). Das Elektromyogramm, welches die Muskelaktivitäten am Kinn (M. mentalis), bzw. an den Beinen (M. tibialis anterior) registriert. Das Elektrokardiogramm. Desweiteren wurden bestimmt: Der Atemfluss sowie das Schnarchen mit der Atemfluss Schnarch Nasenbrille in Verbindung mit einem in der Bodybox integrierten Drucksensor. Erfasst wurde die Differenz zwischen nasalem Druck und Umgebungsdruck. Atemfluss und das Schnarchen mittels eines Druckmessschlauchs bei Therapiekontrolle; dieser wurde zusammen mit einer Nasalmaske eingesetzt und erfasste gleichzeitig den anliegenden Therapiedruck in der Maske. Die inspiratorischen und exspiratorischen Druckschwankungen wurden über den Druckmessschlauch von der Maske zur Bodybox geleitet. Dabei erzeugte das Ausatmen der Luft im Schlauch einen leichten Überdruck, das Einatmen von Luft einen Unterdruck. Aus den somit ermittelten Druckunterschieden ließen sich die Atemzüge ableiten. Die thorakalen und abdominalen Atembewegungen mit Hilfe eines Thorax und Abdomensensors. Die Sauerstoffsättigung des Blutes durch einen Pulsoximetriesensor. Über diesen Sensor wurden die pulsoximetrischen Signale, die Sauerstoffsättigung des Blutes und die Pulsfrequenz des Patienten über ein Plethysmogramm gemessen. Der Sensor, Standardsensor WM , bestand aus zwei Leuchtdioden sowie einer Empfängerdiode. Für jede erfasste Pulswelle wurden mehrere SpO2 Werte bestimmt. 12

18 Zu Beginn der Aufzeichnung wurde nach der Gerätekonfiguration jeweils eine Biosignaleichung durchgeführt. Dazu mussten die Patienten bestimmte Bewegungen der Augen vollziehen, Testmanöver zur Registrierung der Beinbewegungen am M. tibialis anterior und M. extensor hallucis longus sowie bestimmte Atemmanöver (langsames Ein und Ausatmen, Atem anhalten, Schnarchen) durchführen. Beginn und Ende der Schlafzeit wurden in das Ermessen der Patienten gestellt und lagen in der Regel zwischen Uhr abends und 6.30 Uhr morgens, die Aufzeichnung wurde nach Schlafende beendet. Die gesamte Aufzeichnung wurde anschließend in 30 Sekunden Epochendauer ausgewertet. Erfasst wurden folgende Parameter: EEG, EOG und EMG des M. submentalis, mit deren Hilfe die Schlafstadienbestimmung erfolgte. Die Epochen Klassifikation erfolgte visuell nach den Regeln von Rechtschaffen und Kales. Detektiert wurden dabei die Stadien Wach, REM Schlaf sowie Non REM Schlaf S1, S2, S3 oder S4. Anhand der Auswertung wurden computergestützt weitere Schlafparameter berechnet (Zeit zwischen dem Zubettgehen (Licht aus) und dem Wecken (Licht an) in Minuten (TIB; time in bed), Dauer der Schlafperioden (SPT; sleep period time), Gesamtschlafzeit (TST; total sleep time), Wachzeit, Anzahl der Weckreaktionen, Schlafstadienwechsel, prozentualer Anteil der Schlafstadien, Schlafeffizienz, Arousals). Es wurden Arousal Indices berechnet, die Anzahl der Arousals sowie der Anteil der Arousals mit periodischer Beinbewegung und Variationen der Herzfrequenz. Zusätzlich wurden die Arousals den Schlafstadien zugeordnet. EKG: Erfasst wurde die durchschnittliche Herzfrequenz (HF), die Anzahl der Herzfrequenzvariationen sowie der Anteil der HF > 100 beats per minute (bpm) bzw. < 50 bpm. Atemfluss sowie thorakale und abdominale Atemexkursionen als Maß für die Atemanstrengung. Ausgewertet wurden hierbei die Amplituden der Kurven und die Phasenverschiebung zwischen der thorakalen und abdominalen Atmungstätigkeit. 13

19 Als Apnoe wurde eine Abnahme der Atmungsamplitude auf weniger als 10 % der normalen Amplitude für eine Dauer von mindestens 10 Sekunden gewertet. Eine Abnahme der Amplitude auf 50 % oder weniger der normalen Amplitude wurde als Hypopnoe differenziert. Anhand des Atmungsmusters konnte zwischen zentralen, obstruktiven gemischten und unklaren Apnoen unterschieden werden. Die Anzahl der Apnoen und Hypopnoen je Stunde Schlafzeit wurde als AHI angegeben. Blutgase: Unterschieden wurden die Sauerstoffdesaturationen gesamt, die maximale Desaturationsdauer, durchschnittliche Sauerstoffsättigung (SpO2), die Zeit, die unter einer Sauerstoffsättigung unter 90 %, 85 %, 70 % usw. verbracht wurde sowie die minimale Sauerstoffsättigung. Als klinisch relevant wurde ein Sauerstoffsättigungsabfall um mindestens 4 % eingestuft. EMG des Musculus tibialis anterior: Erkennung periodischer Beinbewegungen im Schlaf (PLM; periodic limb movement) nach den Regeln von Coleman (Coleman, 1982), wobei definitionsgemäß Bewegungen als periodisch gelten, wenn mindestens vier solcher Ereignisse hintereinander auftreten und ihre Abstände zwischen 4 und 90 s liegen. 2.4 Digitale Photoplethysmographie Die digitale Photoplethysmographie wurde mit einem Pulsoximeter, welches Bestandteil des SOMNOlab - Systems war, durchgeführt. Verwendet wurde der Standardsensor WM der Firma Weinmann, der an die Fingerkuppe des Mittelfingers angebracht wurde. Der Sensor bestand aus zwei Leuchtdioden sowie einer Empfängerdiode und funktioniert nach dem Prinzip der Reflexion. Abbildung 1 zeigt die Messapparatur in situ. Mit der digitalen Photoplethysmographie wird der digitale Volumenpuls gemessen. Mittels digitaler Photoplethysmographie mit einem Pulsoximeter kann die Pulswelle bei jedem Herzschlag kontinuierlich aufgezeichnet werden, ohne dass der Patient oder die Behandlung beeinträchtigt werden (Abbildung 3 und 4). Wie in der Literatur beschrieben (Millasseau et al., 2003) besteht die digitale Volumenpulswelle aus zwei Anteilen (Abbildung 5). Der initiale, systolische Anteil der digitalen Volumenpulswelle wird durch die voranschreitende Pulswelle bestimmt. Der spätere, diastolische Anteil der digitalen Volumenpulswelle kommt durch die Reflexion 14

20 der Pulswelle in der Peripherie, wahrscheinlich vorwiegend an kleinen Arterien insbesondere der unteren Körperabschnitte, zustande. Abbildung 1. Digitale Photoplethysmographie zur Analyse der Pulswelle. Abbildung 2. Polysomnographiesystem SOMNOlab der Firma Weinmann. 15

21 Plethysmographie (arbiträre Einheiten) Zeit (Sekunden) Abbildung 3. Typisches Beispiel für kontinuierliches Monitoring der Pulswelle durch digitale Photoplethysmographie. Dargestellt sind die Pulswellen, die über einen Zeitraum von 20 Sekunden aufgezeichnet wurden. Plethysmographie (arbiträre Einheiten) Zeit (msec) Abbildung 4. Ausschnitt aus der Aufzeichnung der Pulswellen durch digitale Photoplethysmographie. Dargestellt ist eine einzelne Pulswelle, die über einen Zeitraum von 1000 Millisekunden registriert wurde. 16

22 Photoplethysmographie (arbiträre Einheiten) systolischer Anteil = voranschreitende Pulswelle diastolischer Anteil = Reflexion der Pulswelle in der Peripherie Zeit (ms) Abbildung 5. Schematische Beschreibung der verschiedenen Anteile der mittels digitaler Photoplethysmographie bestimmten Volumenpulswelle am Finger. Die Photoplethysmographiedaten wurden mit 32 pro Sekunde gewonnen, aufgezeichnet, auf einen PC übertragen und die Rohdaten wurden mit einem speziellen, neuentwickelten Auswerteprogramm analysiert. Die Messdaten wurden in Episoden von 150 Sekunden zusammengefasst. Zur Berechnung des Reflective Index zur Charakterisierung des diastolischen Anteils der Pulskurve wurde für jede Pulswelle die erste Ableitung berechnet (GraphPad Prism 3.0, GraphPad Software, San Diego, CA) und das lokale Minimum dieser Funktion wurde automatisch ermittelt. Das lokale Minimum der ersten Ableitung entspricht dem Wendepunkt der Pulswelle. Die Mittelwerte der Daten des dritten bis siebten Punktes, die dem Wendepunkt der Pulswelle folgen, wurden analysiert. Der Mittelwert in Prozent der maximalen Amplitude der Pulswelle wurde dann als Reflective Index (RI) bezeichnet. Die Abbildung 6 zeigt eine beispielhafte Auswertung der Pulswelle. Die oben genannten Punkte liegen in einem Intervall zwischen 93 Millisekunden bis 218 Millisekunden nach dem Wendepunkt der Pulswelle und beschreiben sehr exakt die charakteristische "Schulterregion" im diastolischen Verlauf der Pulswelle, welche überwiegend durch die Reflexion der Pulswelle in der Peripherie bedingt ist. 17

23 Durch den neuen Auswerte-Algorithmus kann der Reflective Index als Charakteristikum des diastolischen Anteils der Pulswelle kontinuierlich gemessen werden. Der Reflective Index wurde dabei immer als Mittelwert aus allen Pulswellen, die innerhalb einer Episode von 150 Sekunden aufgezeichnet wurden, also typischerweise mehr als 150 Pulswellen, angegeben. Photoplethysmography Time (ms) f' Time (ms) Abbildung 6. Analyse des diastolischen Anteils der Pulswelle, die mittels digitaler Photoplethysmographie gewonnen wurde. Die Pulswelle (obere Abbildung) wurde durch digitale Photoplethysmographie mit einem Pulsoximeter gemessen. Die Plethysmographiedaten wurden mit 32 pro Sekunde gewonnen. Für jede Pulswelle wurde die erste Ableitung berechnet (f', untere Abbildung) und das lokale Minimum dieser Funktion wurde automatisch analysiert. Das lokale Minimum der ersten Ableitung entspricht dem Wendepunkt der Pulswelle. Die Mittelwerte der Daten des dritten bis siebten Punktes, die dem Wendepunkt der Pulswelle folgen, wurden analysiert; der Mittelwert in Prozent der maximalen Amplitude der Pulswelle wurde als Reflective Index (RI) bezeichnet. In diesem Beispiel ist der RI =

24 2.5 Statistik Die statistische Auswertung erfolgte mittels GraphPad Prism 3.0 (GraphPad Software, San Diego, CA). Kontinuierliche Daten sind als Mittelwert ± SEM aufgeführt. Das Verhältnis zwischen den verschiedenen Parametern wie Reflective Index und AHI wurde unter Verwendung der Spearman oder Pearson Korrelation bewertet. Alle Daten wurden mit dem nicht parametrischen Wilcoxon Mann Whitney Test oder dem parametrischen Student t test verglichen. Ein p < 0,05 wurde als signifikanter Unterschied gewertet. Die Identifizierung möglicher Confounder erfolgte mittels ANOVA (ANalysis Of VAriance between groups). Im Anschluss erfolgte die Beurteilung unter Verwendung multivariater Regressionsanalyse. Die Reproduzierbarkeit der Bestimmung des Reflective Index (RI) aus Volumenpuls bzw. Pulsdruckkurve wurde nach der Methode von Bland Altman geprüft. Dazu wird die prozentuale Abweichung aus zwei Messungen im Verhältnis zum Mittelwert gegen den Mittelwert aufgetragen. Der Coefficient of repeatability ist dann das 1,96fache der Standardabweichung der prozentualen Abweichungen. Veränderungen des Reflective Index während der nächtlichen Aufzeichnung wurden mit dem nicht parametrischen Kruskal Wallis Test oder dem Friedmantest mit Dunn`s Multiple Comparison Test bewertet. 19

25 3 Ergebnisse 3.1 Allgemeine Ergebnisse 94 Patienten (24 Frauen, 70 Männer) wurden in der Studie untersucht. Die Patienten waren im Mittel 59 ± 1 Jahre (Mittelwert ± SEM) alt, das mittlere Alter der Frauen betrug 62 ± 2 Jahre, das mittlere Alter der Männer lag bei 58 ± 2 Jahren. Die klinische und biochemische Charakterisierung der Patienten ist in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2. Klinische und biochemische Charakterisierung der Patienten. Der systolische und der diastolische Blutdruck wurden standardisiert gemessen. Kontinuierliche Daten sind als Mittelwert ± SEM angegeben. Alter (Jahre) 59 ± 1 Mann / Frau 70/24 Körpergewicht (kg) 86,2 ± 1,8 Körperoberfläche (m 2 ) 2,00 ± 0,02 Body Mass Index (kg/m 2 ) 28,7 ± 0,5 Raucher (%) 30 (32,6) Alkohol (%) 23 (25,0) Arterielle Hypertonie (%) 48 (52,2) Diabetes Mellitus (%) 13 (14,0) KHK (%) 20 (21,5) pavk (%) 2 (2,2) Insult (%) 6 (6,5) n = 68 Systolischer Blutdruck (mmhg) 135 ± 3 Diastolischer Blutdruck (mmhg) 84 ± 2 Pulsdruck (mmhg) 51 ± 2 20

26 Medikation (%) ACE Hemmer ß Blocker Ca Antagonisten Angiotensin II Rezeptorblocker Nitrate HMGCoA Reductase-Hemmer Thrombozytenaggregationshemmer Diuretika 24 (26,1) 27 (29,4) 13 (14,1) 11 (12,0) 14 (15,2) 21 (22,8) 28 (30,4) 24 (26,1) Leukozyten (/nl) 7,7 ± 0,2 Erythrozyten (/pl) 4,8 ± 0,1 Hämoglobin (g/dl) 14,6 ± 0,2 Hämatokrit (l/l) 44,2 ± 0,5 MCV (fl) 92,2 ± 0,5 MCH (pg) 30,4 ± 0,2 MCHC (g/dl) 33,0 ± 0,1 Thrombozyten (/nl) 260,1 ± 6,7 GOT (U/L) 26,6 ± 2,9 GPT (U/L) 32,3 ± 2,1 Gamma GT (U/L) 45,0 ± 4,9 Alkalische Phosphatase (U/L) 54,8 ± 1,8 Bilirubin gesamt (mg/dl) 0,9 ± 0,0 Glucose (mg/dl) 133,5 ± 6,6 Cholesterin gesamt (mg/dl) 214,3 ± 4,7 HDL-Cholesterin (mg/dl) 40,8 ± 1,6 LDL-Cholesterin (mg/dl) 135,5 ± 4,2 Triglyceride (mg/dl) 194,5 ± 15,5 CRP (mg/dl) 0,5 ± 0,1 Serum-Kreatinin (mg/dl) 1,0 ± 0,0 Serum-Harnstoff (mg/dl) 33,7 ± 1,7 Serum-Natrium (mmol/l) 140,0 ± 0,3 Serum-Kalium (mmol/l) 4,2 ± 0,0 21

27 Serum-Calcium (mval/l) 4,7 ± 0,0 Nach der Durchführung der polysomnographischen Messung war die Bildung einer Kontrollgruppe mit einem AHI < 5/h möglich. Die Vergleichsgruppe der Kontrollen (n = 13) bestand aus 10 männlichen und 3 weiblichen Patienten. Diese waren im Mittel 53 ± 4 Jahre alt (Mittelwert ± SEM). Systolischer und diastolischer Blutdruck betrugen durchschnittlich 128 ± 10 mmhg, bzw. 86 ± 6 mmhg. Der erhobene BMI lag bei 26,9 ± 1,4 kg/m². 3.2 Ergebnisse der polysomnographischen Messung Der durchschnittliche AHI der 94 Patienten, die sich erstmalig einer polysomnographischen Untersuchung unterzogen hatten, betrug 20 ± 2 pro Stunde (0,8 108,6). Nach der Höhe des AHI ließ sich eine Einteilung der Patienten vornehmen, wobei ein AHI < 5/h der Gruppe 1 (Kontrollgruppe) entsprach und ein AHI 5/h der Gruppe 2. Innerhalb der Gruppe 2 ließ sich eine weitere Differenzierung anhand des AHI vornehmen. Tabelle 3. Einteilung der Patienten nach der Höhe des AHI. Absolute Häufigkeiten AHI Patientenzahl AHI < 5/h 13 AHI 5 15/h 39 AHI 15,1 30/h 25 AHI > 30/h 17 Bei insgesamt 81 Patienten wurde eine obstruktive Schlafapnoe diagnostiziert, davon waren 62 Patienten therapiebedürftig und wurden daraufhin einer nasalen CPAP Therapie oder einer nasalen BiPAP Therapie zugeführt. Nach sechs Monaten wurde bei 29 dieser Patienten eine Kontrolluntersuchung durchgeführt. Bei 19 Patienten wurde eine obstruktive Schlafapnoe festgestellt, die jedoch aufgrund der geringen Beschwerdesymptomatik nicht therapiepflichtig war. 22

28 Die Zeit mit einer Sauerstoffsättigung < 90 % betrug bezogen auf die Gesamtschlafzeit durchschnittlich 14,7 ± 2,6 %. Der Arousal Index der 94 Patienten betrug im Mittel 13 ± 1 (Mittelwert ± SEM). 3.3 Reflective Index Reflective Index bei gesunden Patienten Mittels nicht invasiver digitaler Photoplethysmographie wurde zunächst die Pulswelle bei gesunden Kontrollpersonen kontinuierlich registriert. Abbildung 7 zeigt beispielhaft die Reflective Indices für alle Pulswellen (n = 284) einer Kontrollperson, die über einen Zeitraum von 2,5 Minuten aufgezeichnet worden waren. Der Mittelwert des RI betrug 58,0 ± 0,6. Der Median des Reflective Index lag bei 59,4, die 25 % Perzentile bei 50,0 und die 75 % Perzentile bei 66,4. Der Variationskoeffizient für die Bestimmung des Reflective Index lag bei 18,1 %. Im Weiteren wurde der Reflective Index immer als Mittelwert aus allen Pulswellen, die innerhalb einer Episode von 2,5 Minuten aufgezeichnet wurden, angegeben. 100 Reflective Index Zeit (Minuten) Abbildung 7. Kontinuierliches Monitoring der Pulswelle durch digitale Photoplethysmographie. Dargestellt sind die Reflective Indices für alle Pulswellen (n = 284), die über einen Zeitraum von 2,5 Minuten bei einem gesunden Probanden aufgezeichnet wurden. Der Median (durchgezogene Linie), die 25% Perzentile und die 75% Perzentile (gestrichelte Linien) sind angegeben. 23

29 Um den Einfluss der Pulsreflexion auf die digitale Photoplethysmographie und die Veränderungen des Reflective Index aufzuzeigen, erfolgte bei gesunden Kontrollpersonen die Durchführung eines Eiswassertests und eine kurzzeitige Stauung beider Unterschenkel durch Anlegen zweier Blutdruckmanschetten mit einem Druck von 220 mmhg. Mittels der digitalen Photoplethysmographie wurde bei dem Eiswassertest die Pulswelle registriert und deren Veränderung bei systemischer Vasokonstriktion durch Eintauchen der kontralateralen Hand in Eiswasser kontinuierlich aufgezeichnet. Die Hand wurde für die Dauer von einer Minute in das Eiswasser getaucht und die Pulswelle über diesen Zeitraum sowie die darauffolgenden Minuten erfasst. Bei diesem Test kam es zu einer systemischen Vasokonstriktion mit einer gesteigerten Reflexion der Pulswelle in der Peripherie. Wie in der Abbildung 8 dargestellt, führte eine gesteigerte Pulsreflexion durch die Vasokonstriktion zu einem Anstieg der Schulterregion im diastolischen Anteil der Pulskurve und damit zu einem Anstieg des Reflective Index. Bei drei Probanden führte der Eiswassertest zu einem signifikanten Anstieg des RI der am Finger erfassten Pulswelle von durchschnittlich 68,3 ± 0,4 auf 76,6 ± 0,3 (p < 0,001; Kruskal Wallis sowie Dunn's Multiple Comparison Test) (Abbildung 9). Im Verhältnis zum Ausgangsruhewert (= 100%) ergibt sich eine Zunahme des Reflective Index um 11,9 ± 0,4 % (Abbildung 10). Durch zwei Blutdruckmanschetten, die an beiden Unterschenkeln angelegt wurden und auf einen Druck von 220 mmhg aufgepumpt wurden, kam es ebenfalls zu einer gesteigerten Reflexion der Pulswelle in der Peripherie mit einem Anstieg des RI (Abbildung 8). Nach Anlegen der Manschette kam es zu einem bedeutsamen Anstieg des Reflective Index von 68,3 ± 0,4 auf 77,8 ± 0,3 (p < 0,001; Kruskal Wallis sowie Dunn's Multiple Comparison Test) (Abbildung 9). Bezogen auf den Ruhewert (= 100 %) zeigt sich eine Zunahme des RI um 13,8 ± 0,5 % (Abbildung 10). Die Untersuchungen bei gesunden Kontrollpersonen zeigten, dass eine Vasokonstriktion mit einer gesteigerten Pulsreflexion durch einen Anstieg des Reflective Index dargestellt werden kann. 24

30 Photoplethysmographie (arbiträre Einheiten) Ruhe Eiswasser Manschetten - druck s Abbildung 8. Verlauf der Pulswelle in Ruhe, während eines Eiswassertests sowie nach kurzzeitiger Stauung beider Unterschenkel durch Anlegen zweier Blutdruckmanschetten mit einem Druck von 220 mmhg bei einer gesunden Kontrollperson. In beiden Fällen kommt es zu einer gesteigerten Reflexion der Pulswelle in der Peripherie. Reflective Index ** ** 60 Ruhe Eiswasser Manschetten - druck Abbildung 9. Reflective Index während der Aufzeichnung. Dargestellt ist der RI in Ruhe zu Beginn der Messung, nach Eiswassertest sowie nach kurzzeitiger Stauung der Unterschenkel mit einem Druck von 220 mmhg. Dargestellt sind die Mittelwerte ± SEM für n = 3 Patienten. ** p < 0,001 (Kruskal Wallis; Dunn`s Multiple Comparison Test). 25

31 Reflective Index (% des Ruhewertes) *** *** 95 Ruhe Eiswasser - Manschetten - test druck Abbildung 10. Reflective Index während der Messung. Dargestellt ist der RI nach Eiswassertest sowie nach kurzzeitiger Stauung der Unterschenkel mit einem Druck von 220 mmhg im Verhältnis zum Ausgangsruhewert (= 100%). Abgebildet sind die Reflective Indices in Prozent ± SEM. *** p < 0,001 (Kruskal Wallis; Dunn`s Multiple Comparison Test) Reproduzierbarkeit Zunächst wurde die Reproduzierbarkeit der Bestimmung des Reflective Index untersucht. Wie in der Abbildung 11 dargestellt, zeigten die Reflective Indices von zwei aufeinanderfolgenden Episoden bei 30 Messungen eine gute Korrelation (Spearman correlation, r = 0,919; p<0,001). Die Auftragung der Daten nach Bland-Altman ergab ebenfalls eine gute Reproduzierbarkeit für die Bestimmung des Reflective Index aus der Pulswelle (Bias, - 0,1 %). Das 1,96fache der Standardabweichung der prozentualen Abweichungen aus zwei Messungen lag bei 5,5 % bis 5,4 %. 26

32 90 Reflective Index 1. Messung Reflective Index 2. Messung Prozentuale Abweichung RI (%) Durchschnittlicher Reflective Index Abbildung 11. Reproduzierbarkeit der Bestimmung des Reflective Index aus der Pulswelle. Obere Abbildung: Aufgetragen sind die Reflective Indices aus zwei aufeinanderfolgenden Episoden (1. Messung und 2. Messung). Die Regressionsgerade sowie das 95 % Konfidenzintervall sind angegeben. Untere Abbildung: Auftragung der Daten nach Bland-Altman. Die gestrichelten Linien geben das 1,96fache der Standardabweichung der prozentualen Abweichungen aus zwei Messungen wieder. 27

33 3.3.3 Veränderung des Reflective Index im Verlauf einer polysomnographischen Messung Mittels nicht invasiver photoplethysmographischer Messungen wurde ein kontinuierliches Monitoring der Pulswelle bei 94 Patienten während der gesamten Aufzeichnung durchgeführt. Durch digitale Photoplethysmographie mit einem Pulsoximeter kann die Pulswelle bei jedem Herzschlag kontinuierlich aufgezeichnet werden, ohne dass der Patient beeinträchtigt wird. Die digitale Photoplethysmographie wurde mit einem Pulsoximeter durchgeführt, welches Bestandteil des SOMNOlab - Systems war. Der Standardsensor mit der Bezeichnung WM wurde an die Fingerkuppe des Mittelfingers der Patienten angebracht. Der Sensor erfasste die Pulswellen über die Reflexion des Lichtes. Die Pulswellen wurden durch den Reflective Index charakterisiert, welcher zur Beschreibung des diastolischen Anteils der Pulswelle diente. Die Indices wurden immer als Mittelwert aus allen Pulswellen, die innerhalb einer Episode von 150 Sekunden aufgezeichnet wurden, angegeben. Um die Veränderungen des Reflective Index genauer darzustellen, wurde dieser jeweils am Start der Messung (wach), um 0 Uhr, 1 Uhr, 2 Uhr, 3 Uhr, 4 Uhr und 5 Uhr betrachtet und für die einzelnen Abschnitte zusammengefasst. Die Patienten zeigten im Verlauf der Aufzeichnung eine Zunahme des Reflective Index in der Nacht. Im Verhältnis zum Ausgangswert (= 100%) ergibt sich ein signifikanter Anstieg des RI um 5,0 ± 0,8 % (3 Uhr), bzw. 4,8 ± 0,8 % (4 Uhr) sowie um 6,2 ± 0,6 % (5 Uhr) (Abbildung 12). 28

34 Reflective Index (% des Ausgangswertes) ** ** *** 95 wach Uhrzeit Abbildung 12. Reflective Index während der polysomnographischen Aufzeichnung. Dargestellt ist der RI zu Beginn der Messung und zu den verschiedenen Uhrzeiten 0 5 Uhr. Dargestellt sind die Mittelwerte ± SEM in Prozent im Verhältnis zum Ausgangswert für n = 94 Patienten. *** p< 0,001, ** p < 0,01 (Kruskal Wallis; Dunn`s Multiple Comparison Test). Bei 81 der 94 Patienten wurde ein obstruktive Schlafapnoe mit einem AHI 5/h diagnostiziert. Bei diesen Patienten ergab sich ein signifikanter Anstieg des Reflective Index von 6,6 ± 0,7 % um 5 Uhr bezogen auf den Ausgangswert (p< 0,001) (Abbildung 13). 13 Patienten, entsprechend der Kontrollgruppe, zeigten einen AHI von < 5/h. Eine obstruktive Schlafapnoe konnte hier ausgeschlossen werden. Bei diesen Patienten wurde im Verlauf der Messung kein bedeutsamer Anstieg des Reflective Index verzeichnet. Der RI stieg im Verhältnis zum Ausgangswert um lediglich 3,5 ± 1,2 % (5 Uhr) (p = n.s.) an (Abbildung 14). 29

35 Reflective Index (% des Ausgangswertes) AHI 5/h *** 95 wach Uhrzeit Abbildung 13. Reflective Index während der polysomnographischen Aufzeichnung. Dargestellt ist der RI zu Beginn der Messung und zu den verschiedenen Uhrzeiten 0 5 Uhr von 81 Patienten mit einem AHI 5/h (OSAS). Aufgetragen sind die Mittelwerte ± SEM in Prozent im Verhältnis zum Ausgangswert für n = 81 Patienten. (*** p < 0,001; Dunn`s Multiple Comparison Test; Friedman Test) für den Vergleich der Abschnitte wach und 5 Uhr. Reflective Index (% des Ausgangswertes) AHI < 5/h wach Uhrzeit Abbildung 14. Reflective Index während der polysomnographischen Aufzeichnung. Dargestellt ist der RI zu Beginn der Messung und zu den verschiedenen Uhrzeiten 0 5 Uhr von 13 Patienten mit einem AHI < 5/h (ohne OSAS). Dargestellt sind die Mittelwerte ± SEM in Prozent im Verhältnis zum Ausgangswert für n = 13 Patienten; p = n.s. (Dunn`s Multiple Comparison Test; Friedman Test). 30

36 3.3.4 Veränderung des Reflective Index bei Patienten unter CPAP Therapie Bei 62 Patienten wurde eine therapiebedürftige obstruktive Schlafapnoe diagnostiziert, welche daraufhin einer ncpap Therapie zugeführt wurden. Nach sechs Monaten wurde bei 29 dieser Patienten eine Kontrolluntersuchung durchgeführt, so dass hier der Vergleich vor und nach CPAP Therapie angestellt werden konnte. Eine Untersuchung aller 68 Patienten war nicht möglich, da parallel zur Studiendurchführung die Änderungen der Richtlinien der Krankenkassen eine routinemäßige Kontrolluntersuchung nach sechs Monaten nicht mehr erlaubte. Um die Veränderungen des Reflective Index genauer darzustellen, wurde dieser ebenfalls jeweils am Start der Messung (wach), um 0 Uhr, 1 Uhr, 2 Uhr, 3 Uhr, 4 Uhr und 5 Uhr betrachtet und für die einzelnen Anschnitte zusammengefasst. Die 29 Patienten zeigten vor der Therapie im Verlauf der Messung eine Zunahme des RI in der Nacht. Bezogen auf den Ausgangswert kam es zu einem signifikanten Anstieg des Reflective Index von 8,7 ± 1,0 % (5 Uhr) (Abbildungen 15 und 17). Reflective Index (% des Ausgangswertes) vor ncpap - Therapie, n=29 *** 95 wach Uhrzeit Abbildung 15. Reflective Index während der polysomnographischen Aufzeichnung. Dargestellt ist der RI zu Beginn der Messung und zu den verschiedenen Uhrzeiten 0 5 Uhr. Dargestellt sind die Mittelwerte ± SEM in Prozent im Verhältnis zum Ausgangswert für n = 29 Patienten. *** p< 0,001 (Friedman Test; Dunn`s Multiple Comparison Test) für den Vergleich zwischen dem Abschnitt wach mit dem Abschnitt 5 Uhr der Aufzeichnung. 31

37 Unter der Therapie mit ncpap zeigten die Patienten im Verlauf der Messung keinen bedeutsamen Anstieg des RI mehr. Im Verhältnis zum Ausgangswert zeigt sich im Mittel eine Zunahme des Reflective Index um 2,3 ± 0,9 % (5 Uhr) (Abbildungen 16 und 17). Reflective Index (% des Ausgangswertes) nach ncpap - Therapie, n=29 95 wach Uhrzeit Abbildung 16. Reflective Index während der polysomnographischen Aufzeichnung. Dargestellt ist der RI zu Beginn der Messung und zu den verschiedenen Uhrzeiten 0 5 Uhr. Aufgetragen sind die Mittelwerte ± SEM in Prozent im Verhältnis zum Ausgangswert für n = 29 Patienten. p > 0,05 für den Vergleich zwischen den verschiedenen Abschnitten wach, 0 Uhr, 1 Uhr, 2 Uhr, 3 Uhr, 4 Uhr und 5 Uhr (Friedman Test; Dunn`s Multiple Comparison Test). 32