Kurzes Lehrbuch der Immunologie

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1 Kurzes Lehrbuch der Immunologie Ivan M. Roitt, Jonathan Brostoff, David K. Male Deutsche Übersetzung von Ihor Harabacz 3., neubearbeitete Auflage 707 Abbildungen Georg Thieme Verlag Stuttgart New York

2 IX Inhaltsverzeichnis 1 Einführung in das Immunsystem.. 1 David Male und Ivan Roitt Erworbene und angeborene Immunität 2 Die Zellen des Immunsystems 2 Phagozyten 2 Lymphozyten 3 Zytotoxische Zellen 4 Weitere Zellen 4 Lösliche Immunmediatoren 4 Komplement 5 Zytokine 5 Antikörper 6 Antigene 7 Immunantworten 7 Klonale Selektion 7 Immuneffektormechanismen 8 Entzündung 9 Abwehr gegen extrazelluläre und intrazelluläre Pathogene 10 Impfung 10 Immunpathologie 11 2 Zellen der Immunantwort 12 Peter Lydyard und Carlo Grossi Lymphatische Zellen 13 Morphologische Heterogenität der Lymphozyten 13 Marker 14 T-Zellen 16 B-Zellen 18 Natürliche Killerzellen 19 Aktivierung von Lymphozyten 20 Aktivierungsmarker 23 Mononukleäre Phagozyten 23 Mononukleäres Phagozytensystem 23 Antigenpräsentierende Zellen (antigen presenting cells, APC) 25 Polymorphkernige Granulozyten und Thrombozyten 26 Neutrophile 27 Eosinophile 28 Basophile und Mastzellen 29 Thrombozyten 30 3 Das lymphatische System 31 Peter Lydyard und Carlo Grossi Primäre und sekundäre lymphatische Gewebe 31 Primäre lymphatische Organe 31 Thymus 31 Bursa Fabricii und ihr Säffgeräquivalent 32 Sekundäre lymphatische Organe und Gewebe Die systemischen lymphatischen Organe 33 Lymphknoten und lymphatisches System 34 Das mukosaassoziierte lymphatische System. 37 Wanderung der Lymphozyten 40 4 Rezeptormoleküle, die Antigene binden 43 Malcolm Turner und Michael Owen Immunglobuline 43 Funktion der Antikörper 44 Immunglobulinklassen und Subklassen 44 Allgemeine Eigenschaften der Immunglobuline 44 Struktur der Antikörper 45 Genetische Grundlage der Antikörperheterogenität 48 Effektorfunktionen der Antikörper 49 Struktur und Funktion der Immunglobuline.. 50 Die T-Zell-Antigenrezeptoren 53 Der CD3-Komplex 53 Struktur des aß-tcr-heterodimers 54 Struktur des TCR-Komplexes 55 Struktur des yö-tcr-heterodimers 55 Verteilung der aß- und yö-formen des TCR.. 55 Antigene des Haupthistokompatibilitätskomplexes 56 Struktur der Klasse-I-Moleküle 56 Struktur der Klasse-II-Moleküle 58 Genomische Organisation des MHC 59 MHC-Polymorphismus 61 5 Entstehung der Antikörperdiversität 62 Frank Hay Theorien über die Antikörperbildung 62 Variabilität von Immunglobulinen 63 Genrekombination bei leichten Ketten 65 Genrekombination bei schweren Ketten 66 Zufälliges oder programmiertes Ablesen der V-Region? 67 Rekombinationssequenzen 67 Zusätzliche Diversität 67 Variable Rekombination 67 Somatische Mutation 68 Diversität bei Haien, Vögeln und Hasen 69 Pseudogene bei der humanen Diversifikation. 70 Gene der konstanten Region der schweren Ketten 70 Membranständiges und sezerniertes Immunglobulin 71 Bildung von Immunglobulin 73 Gene des T-Zell-Antigenrezeptors 73 Größenordnung der Diversität 75

3 Inhaltsverzeichnis 6 Antigenerkennung 76 Michael Owen und Michael Steward Antigen-Antikörper-Bindung 76 Affinität und Avidität 78 Kinetik von Antikörper-Antigen-Reaktionen. 78 Antikörperspezifität 79 Designer-Antikörper 79 Polyfunktionelle Bindungsstellen 80 Physiologische Bedeutung von Antikörpern mit hoher und niedriger Affinität 81 Bestimmung der Affinität und Avidität 81 Heterogenität der Antikörperaffinität 81 Die Struktur von Antigenen 82 Antigenerkennung durch T-Zellen 82 Prozessierung von Antigen und Antigenpräsentation 83 Prozessieren von Antigenen 84 Struktur der Klasse-I-Antigene 85 MHC-Peptid-Assoziation 86 Klasse-I-Peptid-Assoziation 86 Prozessieren von zytoplasmatischem Antigen 86 Transmembrantransporter 86 Klasse-II-Peptid-Assoziation 87 Bedeutung der akzessorischen Moleküle 88 7 Zellkooperation bei der Antikörperantwort 89 Marc Feldman Zusammenwirken zwischen verschiedenen Zellarten 89 Antigenpräsentierende Zellen (APC) und T-Zellen 89 Antigenpräsentierende Zellen (APC) 89 Welche wichtigen molekularen Interaktionen gibt es zwischen Antigenpräsentation und T-Zellen? 90 Die Aufbereitung (Prozessierung) von Antigen 91 Wechselwirkungen zwischen B-Zellen und T-Zellen 91 Zytokinsekretion und -Wirkung 92 Folgen der Interaktion von B- und T-Zellen.. 92 T-abhängige und T-unabhängige Antigene 93 Sekundärantwort in vitro 93 Haptene und Carrier 93 Zellaktivierung 95 Antigenspezifische Lymphozytenaktivierung. 95 Kostimulatorische Signale 96 Zytokine 96 Interleukine 97 Zytokinrezeptoren 99 Zytokinantagonisten 100 Intrazelluläre Wege der Aktivierung 101 Zellproliferation 101 Antikörperreaktion in vivo 101 Klassenwechsel 102 Reifung der Affinität 103 Immungedächtnis & Zeil vermittelte Immunantwort 104 Graham Rook T-Zell-unabhängige zellvermittelte Abwehrmechanismen 104 Phagozytose 104 Freisetzung von Zytokinen 105 T-Zell-abhängige zeilvermittelte Antworten 105^ Die regulatorische Bedeutung von T-Helferzellen 105 Die Bedeutung von T-Helferzellen für die Auswahl von Effektormechanismen, die gegen Zielantigene gerichtet sind 106 Zeilvermittelte Zytotoxizität 107 Antikörperunabhängige zeilvermittelte Zytotoxizität 108 Antikörperabhängige zeilvermittelte Zytotoxizität (ADCC) 109 Mechanismus der zellvermittelten Zytotoxizität 110 Lymphokinvermittelte Aktivierung von Makrophagen 111 Heterogenität aktivierter Makrophagen 112 Die Bedeutung von Calcitriol für die Aktivierung humaner Makrophagen 113 Negative Regulation der Effektorfunktionen von Makrophagen 113 Granulombildung 114 Immunpathologie 114 Das Zytokinnetzwerk 116 Die Bedeutung des Zytokinnetzwerkes Regulation der Immunantwort 120 Anne Cooke Regulatorischer Effekt von Antigenen 120 Regulatorischer Effekt von Antikörpern 120 Antikörperunterdrückung 120 Regulatorischer Effekt von Immunkomplexen Regulatorischer Effekt von Lymphozyten 122 Idiotypische Modulation der Immunantworten Bedeutung der idiotypischen Interaktionen für die Immunregulation 123 Neuroendokrine Modulation der Immunantworten 124 Genetische Kontrolle der Immunantworten 125 An den MHC gekoppelte Immunantwortgene Positive Selektion im Thymus 128 Negative Selektion im Thymus 128 An den MHC gekoppelte Genkontrolle von Immunantworten gegen Infektionen 130 An den MHC gekoppelte Geneffekte auf Autoimmunerkrankungen 131 Immunantwortgene, die nicht an den MHC gekoppelt sind 131 Effekt von Genen, die nicht an den MHC gekoppelt sind, auf die Immunantwort gegen Infektionen 132 Effekt von Genen, die nicht an den MHC gekoppelt sind, auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen 132

4 Inhaltsverzeichnis XI 10 Immuntoleranz 133 Jaques Miller Historischer Hintergrund 133 Experimentelle Methoden 134 Wege zur Ausbildung einer Toleranz 134 Toleranz von T-Zellen gegen Selbstantigene 134 Intrathymische klonale Deletion 135 Postthymische Toleranz 136 Toleranz von B-Zellen gegen Selbstantigene 137 Klonale Deletion 137 Klonale Anergie 138 Künstlich induzierte Toleranz in vivo 139 Aufrechterhaltung der Toleranz 140 Künstlich induzierte Toleranz in vitro 141 Mögliche therapeutische Anwendungen der Toleranz Die Entwicklung des Immunsystems 143 Peter Lydyard und Carlo Grossi Myeloische Zellen 143 Entwicklung antigenpräsentierender Zellen Das Komplementsystem 146 Lymphatische Zellen 146 T-Zellen 146 B-Zellen 150 Diversität der Antikörperspezifität 153 Diversität der Antikörperklassen 155 Entwicklung von Gedächtniszellen Komplement 158 Mark Walport Einleitung 158 Geschichte 158 Nomenklatur 158 Aktivitäten der Komplementproteine 158 Phylogenese des Komplements 159 Aktivierung von Komplement 160 C3 und Thioester enthaltende Proteine 160 Der klassische Reaktionsweg 162 Steuerung des klassischen Reaktionsweges Aktivierung des alternativen Reaktionsweges 163 Verstärkungsschleife 163 Steuerung des alternativen Reaktionsweges und Aktivierung der Verstärkungsschleife 164 Der Membranangriffskomplex 165 Steuerung der Aktivierung 167 Komplementrezeptoren 167 C3-Rezeptoren 167 Anaphylatoxinrezeptoren 168 Andere Rezeptoren 169 Aktivierung von Komplementrezeptoren 169 Biologische Effekte von Komplement 169 Komplement, Entzündung und Anaphylatoxine 169 Membranangriffskomplex und Gewebezerstörung #. 170 Komplement und die Induktion der Immunantwort 170 Komplement und Immunkomplexe 171 Komplement und Infektionsabwehr 171 Komplement und Krankheitspathogenese Zellmigration und Entzündung David Male Zellmigration und Lokalisation 174 Interzelluläre Adhäsionsmoleküle 176 Familien von Adhäsionsmolekülen 176 Funktionen der Adhäsionsmoleküle 177 Entzündung 178 Steuerung der Entzündung 179 Chemotaxis Evolution der Immunität 182 John Horton und Norman Ratcliffe Evolution der Blutzellen und des Immunsystems bei Vertebraten 183 Immunsystem der Invertebraten 183 Immunozyten 183 Immunabwehr 184 Koagglutination und Wundheilung 185 Phagozytose und Abkapselung 185 Humorale Immunität 185 Nichtselbst"-Erkennung und Zell-Zell-Kooperation 186 Zytokinähnliche Faktoren 186 Transplantationsimmunität 187 MHC und die Immunglobulin-Superfamilie Immunität der Vertebraten 189 T-Zell-Funktionen und Evolution des MHC Genetische Anordnung des MHC 190 T-Zell-Funktionen bei primitiven" Fischen B-Zellen und Evolution der Immunglobuline. 191 Nichtspezifische Mediatoren der Immunität Lymphatische Gewebe bei niederen Vertebraten 194 Thymus 195 Milz 196 Lymphomyeloische Knoten 196 Darmassoziiertes lymphatisches Gewebe 198 Niere und Leber 198 Knochenmark 198 Immunologie der Amphibien 199 Entwicklung des Thymus und Thymektomieexperimente 199 Erziehung im Thymus 200 Ontogenese der Alloimmunität und der Allotoleranz 201 Immunologie der Metamorphose 202 Modelle zur Untersuchung des Ursprungs von lymphatischen Zellen 203 Evolution der Immunität: Zusammenfassung Immunität gegen Viren, Bakterien und Pilze 204 Graham Rook Immunität gegen Viren 204 Virusinfektion 205

5 XII Inhaltsverzeichnis Erkennung von viralen Antigenen durch T-Zellen 206 Wirkung von Antikörpern 206 Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität 207 NK-Zellen und Immunität gegen Viren 208 Zytotoxische T-Zellen und MHC-Restriktion. 208 Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegen virale Antigene 208 Interferon 209 Antivirale Effekte des Tumornekrosefaktors Humanes Immundefizienzvirus 210 Immunpathologie 211 Viren und Autoimmunität 211 Immunität gegen Bakterien 211 Die Struktur der Bakterien 211 Mechanismen der Pathogenität der Bakterien 212 Antibakterielle Mechanismen, die nicht von der Erkennung des Antigens durch T-Zellen oder Antikörper abhängen 213 Erkennung von Bakterienkomponenten 213 Die Rolle von Antikörpern und Komplement. 214 Interaktion mit Phagozyten 216 Abtötungsmechanismen von phagozytierenden Zellen 216 Aktivierung von Makrophagen 217 Bakterizide Aktivitäten von nichtphagozytierenden Zellen 219 Mechanismen der bakteriellen Immunpathologie 219 Neue Themen in der bakteriellen Immunologie 221 Immunität gegen Pilze 221 Entwicklung von Impfstoffen 222 Mikrobielle Antigene 223 Ort der Wirkung 223 Immunologische Mechanismen Immunität gegen Einzeller und Würmer 225 Janice Taverne Hauptmerkmale parasitärer Infektionen 225 Effektormechanismen 226 T-Zellen 227 Zytokinfreisetzung durch T-Zellen 227 Makrophagen 229 Granulozyten 231 Mastzellen 233 Blutplättchen 234 Antikörper 234 Unspezifische Effektormechanismen 237 Escape-Mechanismen 237 Anatomische Unzulänglichkeit 238 Täuschung der Erkennung 239 Unterdrückung der Immunantwort des Wirtes 241 Immunpathologische Folgen parasitärer Infektionen 243 Impfstoffe 244 Strategien für die Entwicklung von Impfstoffen Tumorimmunologie 246 Peter Beverley Immunüberwachung 246 Tumorantigene 247 Tumorassoziierte Transplantationsantigene (TATA) 247 Gemeinsame Tumorantigene 247 Tumorspezifische Transplantationsantigene (TSTA) 248 Tumorassoziierte Antigene 249 Weitverbreitete Differenzierungsantigene 249 Normale Differenzierungsantigene mit restringierter Verteilung 249 Onkofetale Antigene 249 Veränderte Antigene 250 Immunantworten gegen menschliche Tumoren Die Immunantwort gegen Tumoren in situ Nachweis von Immunantworten in vitro 251 Gemischte Lymphozyt-Tumor-Interaktionen. 251 Spezifität von humanen Antitumorlymphozyten 251 Immun- Escape"-Mechanismen 252 Immundiagnose 253 In vivo 253 In vitro 253 Immuntherapie 253 Aktive Immunisierung 254 Passive Immuntherapie 255 Therapie mit Antikörpern 255 Lymphokinaktivierte Killerzellen (LAK-Zellen) 256 Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) 256 Zytokine Immundefizienz 258 Fred Rosen B-Zell-Defizienz 258 X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie 258 IgA-Mangel und IgG-Subklassen-Mangel 259 Immundefizienz mit vermehrter IgM-Bildung 259 Variable Immundefektzustände 260 Vorübergehende Hypogammaglobulinämie im Kindesalter 260 T-Zell-Defizienzen 260 Schwerer kombinierter Immundefekt 260 MHC-Klasse-II-Mangel 262 DiGeorge-Syndrom 262 Ataxia teleangiectatica (AT) 262 Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) 262 Sekundäre Immundefekterkrankungen 263 Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) 263 Defekte der Komplementproteine 264 Phagozytendefekte 266 Progressive septische Granulomatose 266 Leukozytenadhäsionsdefizienz (LAD) 267

6 Inhaltsverzeichnis XIII 19 Uberempfindlichkeit- Typ-I-Reaktion 268 Jonathan Brostoff und Tony Hall Typen der Empfindlichkeit 268 Typ I - Überempfindlichkeit vom Soforttyp 268 Definition 268 Atopie 269 Immunglobulin E 270 IgE bei Krankheiten 270 Steuerung der Bildung von IgE 270 Genetik der Allergie beim Menschen 272 Gesamtmenge des IgE 273 An HLA gekoppelte allergenspezifische Antwort 273 Allgemeine Allergieneignung 274 Mastzellen 275 Verteilung der Mastzellen 275 Neutrale Mastzellproteasen 276 Klinische Studien 276 Wirkung von Pharmaka 277 Struktur und Funktion von Fc-Rezeptoren für IgE 277 Der hochaffine Rezeptor Fc e Rl 277 Der niedrigaffine Rezeptor Fc e Rll 278 Weitere IgE-bindende Zellen 279 Aktivierung von Mastzellen 279 T-Zellen und die Aktivierung von Mastzellen 279 Freisetzung von Mediatoren 279 Grundlagen der Immunpathologie von allergischen Reaktionen 281 Hautreaktion 281 Bronchiale Reaktionen 282 Bronchoalveoläre Lavage 283 Ursachen der Allergie 283 T-Zell-Defizienz 284 Rückkopplung über Mediatoren 284 Umweltfaktoren 285 Konzept des allergischen Durchbruchs 285 Hyposensibilisierung 286 Physiologische Rolle des IgE Überempfindlichkeit - Typ-Il-Reaktion 288 David Male Mechanismen der Schädigung 288 Reaktionen gegen Blutzellen und Thrombozyten 290 Transfusionsreaktionen 290 Hämolytische Anämien bei Neugeborenen Autoimmunhämolytische Anämien 293 Pharmakologisch hervorgerufene Reaktionen gegen Blutbestandteile 294 Reaktionen gegen Leukozyten und Thrombozyten 294 Hyperakute Transplantatabstoßung 295 Reaktionen gegen Gewebsantigene 296 Reaktionen gegen Basalmembranen 296 Myasthenia gravis und Lambert-Eaton Syndrom ^ 297 Reaktionen gegen zelluläre Antigene Überempfindlichkeit - Typ-Ill-Reaktion 299 Frank Hay Typen der Immunkomplexerkrankung 299 Entzündungsmechanismen bei der Überempfindlichkeit vom Typ III 300 Experimentelle Modelle der Immunkomplexerkrankung 301 Serumkrankheit 301 Autoimmune Immunkomplexerkrankung 302 Arthus-Reaktion 302 Persistenz von Komplexen 303 Ablagerung von Komplexen im Gewebe 305 Erhöhung der Gefäßpermeabilität 305 Hämodynamische Prozesse 306 Bindung von Antigen an Gewebe 306 Größe der Immunkomplexe 307 Immunglobulinklasse 307 Auflösung von Immunkomplexen durch Komplement 308 Nachweis von Immunkomplexen Überempfindlichkeit - Typ-IV-Reaktion 310 Ross Barnetson und David Gawkrodger Kontaktallergie 310 Die Langerhans-Zelle 311 Sensibilisierung 311 Manifestation 312 Mechanismus 312 Überempfindlichkeit vom Tuberkulintyp 312 Tuberkulintest 313 Granulomatöse Überempfindlichkeitsreaktion Epitheloidzellen 314 Riesenzellen 315 Das Granulom 315 Zelluläre Reaktionen bei der Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ 316 Erkrankungen, bei denen eine Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ besteht 316 Lepra 317 Tuberkulose 319 Sarkoidose 319 Schistosomiasis Transplantation und Abstoßung. 321 lan Hutchinson Barrieren der Transplantation 321 Genetik der Transplantation 322 Vererbung von Haplotypen bei MHC-Antigenen 322 Exprimierung von MHC-Antigenen auf Geweben 322 Die Gesetze der Transplantation 323 Die Rolle der T-Zellen bei der Abstoßung Die molekulare Grundlage der allogenen Erkennung 324 Rolle der T-Helfer-(T H -)Zellen bei der Abstoßung 325

7 XIV Inhaltsverzeichnis Rolle der Lymphokine bei der Abstoßung 326 Geschwindigkeit der Abstoßung 327 Verhinderung der Abstoßung durch Gewebstypisierung 329 Behandlung der Abstoßung durch unspezifische Immunsuppression 330 Spezifische Immunsuppression Autoimmunität und Autoimmunerkrankungen 334 Ivan Roitt Spektrum der Autoimmunerkrankungen 335 Genetik 336 Pathogenese 337 Ätiologie 340 Kontrollmechanismen 341 Diagnostische und prognostische Aspekte 344 Behandlung Immunologische Testmethoden Michael Steward und David Male Antigen-Antikörper-Iriteraktionen 346 Präzipitationsreaktionen in Gelen 346 Hämagglutination und Komplementbindung. 347 Direkte und indirekte Immunfluoreszenz 348 Radioimmunologische und enzymimmunologische Testverfahren 351 Immunblotting und Immunpräzipitation 351 Isolierung von reinen Antikörpern 352 Komplementtests 354 Isolierung von Lymphozyten 355 Testverfahren für Effektorzellen 357 Anhang 360 Anhang I: HLA-Spezifikationen 360 Anhang II: CD-Marker 361 Literatur 363 Glossar und Abkürzungen 369 Sachverzeichnis 389