Klimawandel Wenn Frauen in die Wechseljahre kommen

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1 1 Endokrinologie Klimawandel Wenn Frauen in die Wechseljahre kommen V. Seifert-Klauss Noch immer suchen viele die Ursache von Wechseljahrsbeschwerden nur im Östrogenmangel. Hormonschwankungen in der 2. Zyklushälfte, die Auswirkungen auf die Gesundheit für Frauen haben, werden oft nicht berücksichtigt. Die 6-teilige Fernsehserie Klimawechsel, das Musical Heiße Zeiten, Ratgebersendungen in Funk und Fernsehen, Artikel in Tageszeitungen und Magazinen sie alle greifen eine Lebenswirklichkeit auf, die so viele Frauen wie nie zuvor betrifft: die Wechseljahre. Die mitteleuropäischen Frauen der geburtenstarken Jahrgänge von 1960 bis 1965 sind im Wechsel. Viele unserer alten Vorstellungen vom Klimakterium sind in den 90er-Jahren durch zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten aus den USA, Kanada und Australien umgekrempelt worden. Die dortige Babyboomer-Generation kam in den 90er-Jahren in den Wechsel. Anlass genug für intensive Forschung, die folgenreiche Auswirkungen auf die Interpretation von Themen zur Frauengesundheit hatte. Babylonische Sprachverwirrung Im Gegensatz zu Männern, deren Leben nur eine von heftigen hormonellen Schwankungen geprägte Lebensphase mit sich bringt die Pubertät durchleben Frauen eine zweite derartige Lebensphase: die Perimenopause. Deren Beginn kann nach neueren Untersuchungsergebnissen der Menopause um bis zu 10 Jahre vorausgehen. Schon der Begriff Menopause wird unterschiedlich verwendet. Streng genommen bezeichnet er die letzte spontane Menstruation im Leben einer Frau, als Gegenstück zur Menarche. Doch oft wird mit Menopause der gesamte Lebensabschnitt nach den reproduktiven Jahren bezeichnet. Um in dieser Sprachverwirrung eine Standardisierung zu erreichen, die eine internationale Vergleichbarkeit von Studien an Frauen im mittleren Lebensalter überhaupt ermöglicht, wurde von der WHO 2001 ein Stages of Reproductive Aging -Workshop (STRAW) einberufen. Die daraus resultierenden STRAW-Kriterien sind in l " Abb. 1 dargestellt. Danach wird von der en Perimenopause oder dem Beginn der meno- Menarche Menopause Stadium 5 4 3b 3a a +1b +1c +2 Terminologie reproduktive Phase menopausaler Übergang Postmenopause maximal Perimenopause Dauer variabel variabel 1 3 Jahre 2 Jahre (1+1) 3 6 Jahre bis zum Tod primäres Kriterium Menstruationszyklus variabel bis regelmäßig regelmäßig minimale Veränderung der Zykluslänge (Blutvolumen) variable Zykluslänge, persistierend 7Tage Differenz von normal während 10 Folgezyklen Amenorrhö Intervalle 60 Tage Amenorrhö sekundäres Kriterium endokrin FSH AMH Inhibin B * variabel* variabel* >25 IU/l variabel stabil sehr sehr AFC sehr klinische Charakteristika Symptome oft VMS sehr oft VMS urogenitale Atrophie Abb. 1 Deutsche Übersetzung des STRAW-Schemas, aktualisiert 2011 (STRAW + 10); * = FSH i.s ZT; AFC = antrale Follikelzahl; AMH = Anti-Müller- Hormon; FSH = follikelstimulierendes Hormon; VMS = vasomotorische Symptome. Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt

2 2 GebFra Magazin (gfm633) Satz Ziegler+Müller pausalen Transition gesprochen, wenn (nach zuvor regelmäßigen Zyklen) Schwankungen von mehr als 7 Tagen Zykluslänge auftreten. Kennzeichen der mittleren und en Perimenopause sind anfangs ein, er 2 oder mehr ausgefallene Menstruationen mit Zykluslängen von 60 Tagen und länger. Auch das Jahr nach der Menopause gehört definitionsgemäß noch zur Perimenopause. Erst nach dieser 12-monatigen Amenorrhö beginnt die Postmenopause. Kanadische Wissenschaftlerinnen haben die Terminologie reproductive adulthood (reproduktives Erwachsenenalter) für die Prämenopause und mature adulthood (reifes Erwachsenenalter) für die Postmenopause eingeführt. Eine für moderne Frauenbiografien angemessenere Beschreibung als in manchen älteren Lehrbüchern, in denen Postmenopause mit Senium gleichgesetzt wurde. Wechseljahre: phasentypische Beschwerden und ihre Differenzialdiagnosen Die typischen vegetativen Symptome der Wechseljahre sind " Hitzewallungen, " Schweißausbrüche, " Schlafstörungen, " Nervosität, " Reizbarkeit, " Abgeschlagenheit " und Müdigkeit. FSH Anovulation Gleichzeitig nimmt die Rate der Ovulationen jedoch ab von 60% etwa 7 Jahre vor der Menopause bis auf 5% in den letzten 6 Monaten vor dem Sistieren der Menstruation (l " Abb. 2). Auch danach werden noch Östrogene gebildet. Jedoch erreichen die Serumspiegel nur noch selten über mehrere Wochen hinweg so hohe Konzentrationen, dass mit dem Nachlassen wiederum eine Blutung ausgelöst wird. Unter Umständen genügen die perimenopausalen und postmenopausalen Wirkspiegel jedoch, um Atypien im Endometrium des Uterus zu begünstigen. Wegen dieser körpereigenen, unopponierten Östrogen-Dominanz wird die Perimenopause heute von manchen Autoren als Risikofenster für östrogenabhängige Erkrankungen angesehen [6]. Derartige Erkrankungen sind nicht nur Karzinome wie das Endometrium- und Mammakarzinom sowie deren Vorstufen, sondern noch weitaus häufiger Myome, Polypen, Endometriose, Adenomyosis uteri etc., die sich vor allem uterin manifestieren und daher häufig die Hauptgründe für Hysterektomien sind. Die Produktion des körpereigenen Gestagens Progesteron, der Gegenspieler von Östrogen, nimmt bei Frauen in dieser Lebensphase ab: Progesteron wirkt im Endometrium antiprozyklusabhängige Hormonveränderungen in perimenopausalen ovulatorischen und anovulatorischen (gestrichelte Linien) Zyklen Estradiol Dabei können die letzten 4 Symptome sehr oft auf Schlafstörungen zurückgeführt werden. Wichtig ist zu klären, ob die Schlafstörungen unabhängig von oder gerade wegen der nächtlichen Hitzewallungen und Schweißausbrüche auftreten. Sowohl perimenopausal wie auch postmenopausal werden solche Beschwerden geäußert, ebenso wie Schmerzen in Muskeln und Gelenken und Schwindelgefühle. Früh perimenopausale Frauen klagen häufig über phasenweises Brustspannen, gefolgt von unregelmäßigen, oft verlängerten und überperiodenstarken Blutungen und erleben dabei auch u.u. wieder Dysmenorrhö [2, 3]. Bei perimenopausalen und postmenopausalen Frauen kommt es hingegen fast nur zu Schleimhauttrockenheit, die Augen, Mund, Vulva, Vagina und auch Harnröhre und Blase anfälliger für Infektionen machen kann. Als Differenzialdiagnosen kommen sowohl Schilddrüsen-Funktionsstörungen wie auch eine Überfunktion der Nebenschilddrüsen (primärer Hyperparathyreoidismus) infrage (jeweils in ca. 5% der Fälle) [4]. Durch Bestimmung des Serumkalziums und des TSH-Wertes lässt sich beides ausschließen. Die zugrunde liegende Physiologie Östrogen-Dominanz Die Erkenntnis, dass im älter werdenden Ovar weniger hemmende Hormone gebildet werden, verdanken wir der intensiven Beschäftigung der Reproduktionsmedizin mit dem weiblichen Zyklus in den 90er- Jahren. Die hemmenden Hormone genannt Inhibine üben die Kontrolle über FSH aus, das follikelstimulierende Hormon aus der Hypophyse. Das nun verstärkt produzierte FSH stimuliert im Ovar mehr Follikel, wodurch es zum Beispiel zu einer höheren Rate an spontanen zweieiigen Zwillingen kommt. Aber damit nicht genug: Diese endogene Überstimulation führt durch die Östrogenproduktion in den follikelwandständigen Granulosazellen im Verlauf des Zyklus (meist mit Maximum in der 2. Zyklushälfte) auch zu vermehrter Östrogenproduktion. Brustspannen, Wassereinlagerungen, ein Spannungsgefühl im ganzen Körper diese Zeichen von Hyperöstrogenämie korrelieren mit erhöhten endogenen Estradiol- Spiegeln, die bis zu 1000 pg/ml erreichen können (normal sind pg um die Ovulation herum) [5]. Inzwischen ist bekannt, dass es die plötzlichen starken Änderungen der Östrogenspiegel sind und weniger ein kontinuierlicher Mangel, welche die vegetativen Hauptbeschwerden Progesteron Zyklustage Menstruation Ovulation Abb. 2 Die Rate ovulatorischer Zyklen sinkt von 60% (7 Jahre vor Menopause) auf 5% (6 Monate vor Menopause). wie Hitzewallungen und Schweißausbrüche auslösen. So starke Schwankungen der Östrogenkonzentrationen können auch Anfälle begünstigen wie perimenopausale Epilepsie bei prädisponierten Patientinnen und kardiovaskuläre Vasokonstriktionen (pektanginöse Beschwerden). Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt

3 3 liferativ und differenzierend. Es erhöht die Körpertemperatur, verbraucht dadurch Kalorien und wirkt schlaffördernd in Studien sogar bei jungen Männern. Der Mangel an Progesteron ist eine Ursache für Schlafstörungen. Das Ausbleiben der Ovulation selbst, gepaart mit der verstärkten Follikelstimulation, bringt vermehrt die typische perimenopausale Zystenbildung hervor. Stark abhängig von der Zugänglichkeit von Bildgebung wie vaginalem Ultraschall, CT und MRT raten viele Mediziner, die mit der Physiologie der Perimenopause nicht vertraut sind, Patientinnen oft zu einer operativen Abklärung. Auch bei endoskopisch tätigen Operateuren mündet diese Unkenntnis häufig in einer Operationsindikation. Viele dieser Zysten wären auch ohne Operation nach wenigen Wochen nicht mehr nachweisbar. Manche sind bereits bei der Ultraschallkontrolle vor der Operation nicht mehr darstellbar und der Patientin kann ein Eingriff erspart werden. Wechseljahre Hormone auf Achterbahnfahrt Über Jahrzehnte hinweg hat das Bild der nachlassenden und daher substitutionsnotwendigen Hormonproduktion im Ovar das Denken über die adäquate Therapie von Beschwerden in den Wechseljahren bestimmt. Auch war die Physiologie stark in der Gegenüberstellung gefangen, Androgene seien die männlichen, Östrogene die weiblichen Hormone [7]. Für die Rolle und Funktion des 2. weiblichen Hormons Progesteron war kein Platz auch aus methodischen Gründen. Wegen der für Studien erwünschten Vergleichbarkeit und Standardisierung hat ebenfalls jahrzehntelang die Regel gegolten: Hormonbestimmungen bei Frauen sollten vorzugsweise zwischen Tag 2 und 7 des Zyklus stattfinden. Da in der gesamten 1. Zyklushälfte Progesteron kaum messbar ist, wurde es so zur vernachlässigbaren Größe. Dass sich in der 2. Zyklushälfte dramatische Hormonveränderungen und daraus oft diagnostische Konstellationen erkennen lassen, ist eine noch junge Erkenntnis. Sowohl die Vorstellung eines phasenweise auftretenden zuviel des Guten an Östrogen als auch die Unterscheidung in ovulatorische und anovulatorische Zyklen mit charakteristischen Kurz- und Langzeitauswirkungen auf die Gesundheit von Frauen ist noch nicht im ärztlichen Alltag angekommen. Noch immer suchen viele Kollegen die Ursache von Beschwerden vor allem in einem Östrogenmangel, den es auszugleichen gilt. Damit aber kann besonders in der Perimenopause Frauen unter manchen Umständen geschadet werden. Therapie von Beschwerden in der Perimenopause Nicht hormonelle Therapiemöglichkeiten bei perimenopausalen Beschwerden, die in Studien als hilfreich bezeichnet wurden, sind: " Entspannungsverfahren " Vermeidung von Koffein, Alkohol, scharfen Speisen " regelmäßige Bewegung " Cimicifuga racemosa " Johanniskraut " Tocopherol (Vitamin E) 800 IE/d " Salbeiextrakte " Phytoöstrogene " SSRIs " Gabapentin Bei ca. einem Drittel aller Frauen wird die Änderung des Lebensstils nicht ausreichen. Nichthormonelle Therapieversuche bringen nicht den erhofften Erfolg und/ oder viele wollen zu Recht keine Psychopharmaka einnehmen. Wenn sich Frauen dann durch die anhaltenden Beschwerden in ihrer Leistungsfähigkeit stark beeinträchtigt fühlen, kann das Ängste auslösen, z. B. den Arbeitsplatz zu verlieren. Eine Hormontherapie kann dabei helfen, die Beschwerden zu lindern. Nach den hochwertigen Cochrane-Datenanalysen hat eine Hormontherapie den mit großen Abstand stärksten Effekt von allen Methoden: Sie reduziert um 80% die Frequenz und Ausprägung von Hitzewallungen und Schweißausbrüchen. Dagegen kommen die nicht hormonellen Therapiemöglichkeiten selten über den Placeboeffekt hinaus (der bei Wechseljahresbeschwerden relativ hoch ist und 30 50% beträgt). Ein Hauptgrund für Therapieabbrüche von Hormontherapien sind unerwartete Blutungen. Auch in den großen US-Frauengesundheitsstudien brachen 40% der Teilnehmerinnen aus diesem Grund die Einnahme ab [8, 9]. Je nach Situation ist dies durch gute Beratung und Aufklärung über Nebenwirkungen sowie geeignete Wahl des Präparats vermeidbar. Die Angst vor anderen Nebenwirkungen ist jedoch gerade bei der Hormontherapie so ausgeprägt wie bei kaum einer anderen Substanzklasse von Medikamenten. Dabei steht die Furcht vor einer Erhöhung des Brustkrebsrisikos ganz oben im Bewusstsein vieler Frauen. Das absolute Risiko für eine Brustkrebsdiagnose steigt bei Frauen, die für mehrere Jahre eine Hormontherapie erhalten haben, um 1/1000 pro Jahr. Das heißt eine von tausend Frauen, die alle über mehrere Jahre eine Hormontherapie erhalten haben, bekommt jährlich aufgrund der Therapie die Diagnose Brustkrebs, die sie ohne die Hormontherapie nicht (oder noch nicht) bekommen hätte. Dies entspricht einer relativen Risikoerhöhung um 26%. Denn auch ohne jemals eine Hormontherapie erhalten zu haben, erkranken Patientinnen an Brustkrebs. Kumulativ betrifft dies 50 von 1000 Frauen in der Bevölkerung bis zum Alter von 65 Jahren. Nach 10 Jahren kombinierter Hormontherapie wären es in diesem Alter hochgerechnet 13 Frauen mehr. Zusätzliche Einflüsse auf das Brustkrebsrisiko verdeutlicht l " Abb. 3. WeitereRisiken, die in den bislang größten Frauengesundheitsstudien unter Hormontherapie vermehrt gefunden wurden, sind Thrombosen, Lungenembolien, Gallenblasenentzündungen und sehr selten Schlaganfälle [8]. Hierbei darf der Einfluss von Hypertonus nicht unerwähnt bleiben, denn ein nicht eingestellter (weil möglicherweise zuvor nicht bekannter) Hypertonus erhöht das relative Schlaganfallrisiko um 75%, viel mehr als Hormontherapie (40%). Daher sollte die Blutdruckmessung vor und die Kontrolle des Blutdrucks während der Hormontherapie Routine sein. Etwa 5% aller Frauen können unter Östradiol auch eine Blutdruckerhöhung entwickeln, die zuvor nicht bestand. Eine viel seltener vorkommende Nebenwirkung als vermutet ist die Gewichtszunahme. Die Jahre um die Menopause selbst sind bei vielen Frauen mit einer Gewichtszunahme verbunden. Hier spielen zum einen wiederum die oben erwähnte Schlaflosigkeit und daraus resultierende Antriebslosigkeit sowie die nachlassende Stoffwechselaktivität ohne beide weiblichen Hormone eine Rolle. Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt

4 4 GebFra Magazin (gfm633) Satz Ziegler+Müller kumulatives Brustkrebsrisiko pro 1000 Frauen Übergewicht Östrogen + Gestagen Basisrisiko ohne Hormoneinnahme Aspirin 2 /Woche Sport Es existieren zunehmend Studien zu geschlechts- und lebensphasenabhängigen Unterschieden in Diagnostik und Therapie diverser Erkrankungen. Ein breiteres Veraltersabhängiges Brustkrebsrisiko Alter der Frauen Abb. 3 Einflüsse auf das Brustkrebsrisiko: Die gelbe Linie repräsentiert das Basisrisiko ohne Hormontherapie. Die Abweichungskurven gelten, wenn 1000 Frauen über Jahre dem jeweiligen Einflussfaktor ausgesetzt sind. Quelle: V. Seifert-Klauss; adaptiert nach [10 14]. in der Onkologie? Auch für onkologische Therapien kann es von erheblicher Bedeutung sein, ob eine Frau peri- oder postmenopausal ist. Besonders in der endokrinen Therapie des Mammakarzinoms ist die Therapie mit Aromatasehemmern eigentlich streng der Postmenopause vorbehalten. Weil Aromatasehemmer zu einer FSH-Erhöhung führen und diese bei noch nicht postmenopausalen Frauen die ovarielle Östrogenproduktion noch steigern kann, wurden bei fälschlicherweise zu als postmenopausal eingestuften Patientinnen durchaus Östradiol-Spiegel von bis zu 500 und 600 pg/ml gemessen. Trotz eines Medikaments, das eigentlich die Rest- Östrogenbildung im Fettgewebe unterbinden sollte. Sicherheitshalber kann in Zweifelsfällen Tamoxifen gegeben werden, das auch prä- und perimenopausal wirkt, da es den Östrogeneinfluss auf eventuell im Körper schlummernde Tumorzellen unterbindet. Welche Rolle spielt die Perimenopause bei der Hormontherapie? Viele Studien zu postmenopausalen Frauen haben keine klaren Kriterien angewandt, mit denen eine klare Abgrenzung zwischen Postmenopause und Perimenopause möglich war [15]. In vielen Studien, allen voran der WHI-Studie, wurden Frauen ab dem Moment, in dem sie eine Hormontherapie erhielten, als postmenopausal gewertet, obwohl nicht eindeutig ausgeschlossen werden konnte, dass sie nicht in der perimenopausalen Phase waren. Nach Aussage der Autoren der WHI-Studie bezog sich ihre Arbeit auf postmenopausale Frauen über 50 Jahre. Sie legten das Alter bei Auftreten von Beschwerden (menopausal symptoms) wie auch das Alter von bei? der ersten Hormoneinnahme als Kriterien für die Menopause fest. Obwohl dies keine hinreichenden Kriterien sind, die postmenopausale von der perimenopausalen Phase zu unterscheiden. Die WHI-Studie wurde allerdings Anfang der 90er-Jahre begonnen eine Zeit, in der die korrekte Definition von Postmenopause noch nicht möglich war, da eine allgemeingültige Klassifikation des reproduktiven Alterns nach STRAW-Kriterien erst 2001 erfolgte. Die zuvor beschriebenen methodischen Ursachen hierfür und die neueren wissenschaftlichen Erkenntnisse zur relativen Östrogendominanz in der Perimenopause zeigen: Zahlreiche Frauen haben eine Hormontherapie mit Östrogenen erhalten, zusätzlich zu ihren eigenen endogen erhöhten Spiegeln (Experten schätzen im 2-stelligen Prozentbereich). Dadurch erhöhte sich das Risiko für manche Erkrankungen in dieser Lebensphase mehr als erforderlich. Hinweise darauf liefern erste differenzierte Publikationen, die die Prognose einer Brustkrebserkrankung nach Hormontherapie für perimenopausale und postmenopausale Frauen getrennt betrachteten [16]. Die Ergebnisse zeigen: Perimenopausal erkrankte Frauen nach Hormontherapie hatten eher einen Nachteil. Postmenopausal erkrankte Frauen nach Hormontherapie hatten eher einen Vorteil gegenüber den jeweils anders behandelten Altersgenossinnen. In diese Richtung gehend wurden inzwischen auch die Daten der WHI-Studie reanalysiert. Dabei zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen Frauen, die innerhalb der ersten 5 Jahre nach ihrer Menopause Hormontherapie einnahmen, gegenüber Frauen, die mehr als 5 Jahre nach der WHI- Menopause (die eben in vielen Fällen erst die Perimenopause war) mit Hormontherapie begannen. Das Brustkrebsrisiko war bei diesen Frauen er als in der ersten Gruppe [17,18]. Wann kommt der Wechsel? Der Altersdurchschnitt für die Menopause lag sowohl in den USA als auch in Mitteleuropa lange bei 52 Jahren. Kürzlich wurde publiziert, dass bei Frauen mit en Geburten das Menopausealter noch höher liegt, und sich zu einem Altersdurchschnitt von 54 Jahren zu verschieben scheint. Die Perimenopause kann vom Auftreten erster Veränderungen an bis zu 10 Jahre dauern. Ob eine Frau er oder er in die Wechseljahre kommt, ist zu einem gewissen Grad auch genetisch bedingt, das Alter der Mutter bei der Menopause korreliert mit dem Alter der Töchter bei der letzten Menstruation. Allerdings tritt bei Raucherinnen und Diabetikerinnen die Menopause um ca. 2 Jahre er ein und auch zytotoxische Medikamente, Strahlenexposition und manche Operationen sind bekannte Faktoren, die hier Einfluss haben. Ca. 1 5% aller Frauen erleben eine vorzeitige oder sogar zeitige Menopause (premature ovarian insufficiency). Entsprechend können bei ihnen perimenopausale Beschwerden wie Ovarialzysten und Hypermenorrhöen sogar schon mit Ende zwanzig oder Anfang dreißig auftreten, in einem Lebensalter, in dem an diese Möglichkeit selten gedacht wird. Ausblick Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt

5 5 ständnis der perimenopausalen Veränderungen und ihrer Auswirkungen kann zukünftig die Gesundheit von Frauen positiv beeinflussen. Literatur 1 Harlow SD, Gass M, Hall JE et al.; STRAW 10 Collaborative Group. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause 2012; 19: Seifert-Klauss V. Störungen des menstruellen Zyklus. In: Kiechle M, Hrsg. Gynäkologie und Geburtshilfe. 2. Auflage. München: Elsevier Urban & Fischer; 2010: Seifert-Klauss V, Prechtl E. Dysmenorrhoe. In: Kiechle M, Gerhard I, Hrsg. Medizin Integrativ: Gynäkologie. München: Elsevier Urban &Fischer;2006: Seifert-Klauss V. Peri- und Postmenopause. In: Kiechle M, Hrsg. Gynäkologie und Geburtshilfe. 2. Auflage. München: Elsevier Urban & Fischer; 2010: Luppa PB, Seifert-Klauss V. Laboratoriumsmedizinische Strategien in der endokrinologischen Diagnostik ovarieller Störungen. Ther Umsch 2008; 65: Prior JC, Seifert-Klauss V, Hale G. The Endocrinology of Perimenopause new Definitions and Understandings of hormonal and Bone Changes. In:, eds.currenttopicsin Menopause. E-Book. : Bentham Science Publishers; Seifert-Klauss V, Rattenhuber J. Androgenisierungserscheinungen. In: Kiechle M, Gerhard I, Hrsg. Medizin Integrativ: Gynäkologie. München: Elsevier Urban & Fischer; 2006: Seifert-Klauss V, Kiechle M. Neue Erkenntnisse zur Hormonersatztherapie. Bayerisches Ärzteblatt 2006; : Seifert-Klauss V, Schumm-Draeger PM. Hormone therapy in menopause. A current update. Hormontherapie um die Menopause: Ein aktueller Blick. Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie? Der Internist 2003; 44: Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS et al. Alcohol and breast cancer in women A pooled analysis of cohort studies. JAMA 1998; 279: Huang ZP, Hankinson SE, Coldlitz GA et al. Dual effects of weigth and weight gain on breast cancer risk. JAMA 1997; 17: Thune I, Brenn T, Lund E et al. Physical activity and the risk of breast cancer. NEJM 1997; 336: Anonym. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1997; 350: Harris RE, Chlebowski RT, Jackson RD et al. Breast cancer and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Prospective results from the Womenʼs HealthInitiative.CancerResearch 2003; 63: Seifert-Klauss V, Link T, Heumann C et al. Influence of pattern of menopausal transition on the amount of trabecular bone loss. Results from a 6-year prospective longitudinal study. Maturitas 2006; 55: Baumgärtner AK, Häusler A, Seifert-Klauss V et al. Breast cancer after hormone replacement therapy does prognosis differ in perimenopausal and postmenopausal women? Breast 2011; 20: Chlebowski RT, Anderson G, Pettinger M et al. Estrogen plus progestin and breast cancer detection by means of mammography and breast biopsy. Arch Intern Med 2008; 168: Chlebowski RT, Anderson G, Gass M et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010; 304: Korrespondenz PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Frauenklinik und Poliklinik der TU München Vanadin.Seifert-Klauss@ lrz.tu-muenchen.de Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt