Mathematische Epidemie-Modelle

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1 Mathematische Epidemie-Modelle Niklas Kolbe Seminararbeit im Rahmen des Hauptseminares Mathematische Biologie im Wintersemester 211/212 bei Prof. Dr. M. Lukacova an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

2 Inhaltsverzeichnis 1 Einführung Fragestellungen Einflussfaktoren von Epidemien Notationen Das SI-Modell Annahmen Modell Beispiel Das SIS-Modell Annahmen Modell Übergang zu relativen Werten Der SIS-Grenzwert Beispiele Das SIR-Modell Annahmen Modell Der krankheitsfreie Zustand Die Größe der Epidemie Beispiel McKendricks zweite SIR-Schwelle Anhang 14 2

3 1 Einführung Den Verlauf von ansteckenden Krankheiten mathematisch zu beschreiben, wurde bereits im 18. Jahrhundert von Leonhard Euler und Daniel Bernoulli versucht. Wir untersuchen im Folgenden drei Modelle von William O. Kermack und Anderson Gray McKendrick aus dem frühen 2. Jahrhundert. [1, 3, 5] 1.1 Fragestellungen Zunächst müssen wir klären, welche Fragen uns ein Epidemie-Modell beantworten soll. Dabei soll es sich notwendigerweise um die Fragen handeln, die bezogen auf eine mögliche Epidemie die höchste Relevanz besitzen. Betrachten wir also eine ansteckende Krankheit innerhalb einer festen Population, so stellen sich im Wesentlichen die folgenden Fragen: 1. Kommt es zu einer Epidemie? 2. Wie viele Individuen (Menschen oder Tiere) werden erkranken? 3. Wird die Krankheit fest in der Bevölkerung verbleiben? In diesem Fall spricht man von einer Endemie. 4. Kann Einfluss auf die Verbreitung der Krankheit ausgeübt werden? Würden zum Beispiel Impfungen helfen? 1.2 Einflussfaktoren von Epidemien Weiterhin müssen wir untersuchen, welche Faktoren einen Einfluss auf den Verlauf einer möglichen Epidemie nehmen. Dazu zählen insbesondere: 1. Die Populationsdynamik der betrachteten Bevölkerung. 2. Die Struktur der Population. Das beinhaltet beispielsweise die Altersstruktur und die Geschlechterverteilung. 3. Letztendlich spielen die Krankheitscharakteristiken eine große Rolle. Dazu zählen der Infektionsweg der Krankheit, der Krankheitsverlauf und die Art des Überträgers (makroparasitsch bei Wurmerkrankungen, mikroparasitisch bei einer Infektion über Viren oder Bakterien). 1.3 Notationen Wir setzen Ñ(τ) := {Beobachtete Individuen zur Zeit τ}, N(τ) := #Ñ(τ), S(τ) := {Anfällige Individuen zur Zeit τ}, S(τ) := # S(τ), Ĩ(τ) := {Ansteckende Individuen zur Zeit τ}, I(τ) := #Ĩ(τ). 3

4 2 Das SI-Modell 2.1 Annahmen Bei dem einfachsten von uns im Folgenden untersuchtem Modell gehen wir von folgendem aus: 1. Die Population, mit der wir uns beschäftigen, ist geschlossen. Das heißt S(τ) + I(τ) = N(τ) = N, (1) wobei N konstant ist. 2. Anfällige werden ansteckend und genesen niemals. Im Schema: S I. 2.2 Modell Mit einer Infektionsrate f(s, I) und einer Infektionsstärke λ(i) modelliert man S τ = f(s, I), I τ = f(s, I). (2) Es stellt sich nun die Frage nach einer sinnvollen Wahl der Funktion f. In der Realität bedingt eine Vergrößerung der Anzahl der Infizierten eine Vergrößerung der Infektionsrate. Ebenso wirkt sich eine Erweiterung der Anzahl Anfälliger positiv auf die Infektionsrate aus. Sinnvoll ist also die Anforderung: S I konstant f, I S konstant f. (3) Die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein gesundes Individuum innerhalb einer kurzen Zeitspanne ansteckt und selber ansteckend wird, soll sich wie folgt durch die Infektionsstärke beschreiben lassen: P(x S(τ) x Ĩ(τ + δ)) = λ(i)δ + O(δ2 ), δ. (4) Lemma. Für die Wahl f(s, I) = λ(i)s ist (4) erfüllt. Beweis. Da x S(τ), ist 1 S(τ) N. Bei der Betrachtung der Wahrscheinlichkeit entspricht die Anzahl der Möglichen derjenigen, die im Zeitpunkt τ anfällig sind und die Anzahl der Günstigen der Anzahl derer, die zwischen τ und τ + δ ansteckend werden. Mit Hilfe der Taylorentwicklung ergibt sich: = P(x S(τ) x Ĩ(τ + δ)) I(τ + δ) I(τ) S(τ) = I(τ) + δi (τ) + O(δ 2 ) I(τ) S(τ) = δi (τ) S(τ) + O(δ2 ) = δλ(i)s(τ) + O(δ 2 ), δ. S(τ) 4

5 Eine einfache Wahl, die (3) und (4) erfüllt, ist also f(s, I) = λ(i)s = βis. Dabei bezeichne β > die Ansteckungs-Kontakt-Rate. Die Entwicklung der Anzahl der Anfälligen lässt sich aus (2) durch (1) umformulieren auf I = βi(n I). τ An dieser Differentialgleichung lässt sich das logistische Wachstum der Anzahl der Ansteckenden erkennen. 2.3 Beispiel Ein Einwohner eines mittelalterlichen Dorfes mit N = 1 Einwohnern wird mit einer zu dieser Zeit unheilbaren, aber nicht unmittelbar tödlichen Grippe infiziert. Die Ansteckungswahrscheinlichkeit beträgt 15%. Ein Einwohner des Dorfes hat am Tag durchschnittlich mit 1 anderen Bewohnern des Dorfes Kontakt. Die Ansteckungs-Kontakt-Rate berechnet sich durch β =, 15 1 N =, Verlauf der Krankheit I S Population Tage Abbildung 1: Verlauf der Grippe in dem betrachteten Dorf nach dem SI-Modell 5

6 3 Das SIS-Modell Wir betrachten nun ein Modell, in dem kranke Individuen wieder gesund werden können. 3.1 Annahmen 1. Wie im SI-Modell beschäftigen wir uns mit einer geschlossenen Population (1). 2. Ansteckende können genesen und somit wieder zu Anfälligen werden. Schematisch: S I S. Diese Annahmen sind beispielsweise bei bakteriellen Erkrankungen wie Tuberkulose oder Meningitis sinnvoll. 3.2 Modell Zusätzlich zu der Infektionsrate aus dem SI-Modell wird nun eine Genesungsfunktion g(i) verwendet. Im Modell gilt S τ = f(s, I) + g(i), I τ = f(s, I) g(i). Im Folgenden verwenden wir für f und g einfache lineare Funktionen der Form: g(i) = γi, f(s, I) = βis. Die Konstante γ > bezeichnet dabei die Genesungsrate. Analog zum ersten Lemma lässt sich folgern, dass in diesem Modell gilt. P(x Ĩ(τ) x S(τ + δ)) = γi + O(δ 2 ), δ Satz. Sei x Ĩ(τ ). Die Zufallsvariable Z := inf{τ > x / Ĩ(τ + τ)} ist EX P(γ) verteilt. Beweis. Sei p(τ) = P(Z τ). Aus x Î(τ ) folgt I(τ ) 1. Es gilt p(τ) = Î(τ + τ). I(τ ) Dabei ist Î eine Funktion mit Î(τ ) = I(τ ), die sich wie I ohne die Zugänge durch f(s, I) verhält, also Î(τ) = τ γî(τ). Damit gilt insbesondere p (τ) = γp(τ) und p() = 1. Das Anfangswertproblem besitzt die eindeutige Lösung p(τ) = exp( γτ). Die Zufallsvariable Z entspricht der Restzeit, die ein beliebiges ansteckendes Individuum ansteckend bleibt. Aus dem Satz folgt, dass E(Z) = 1 γ. 6

7 3.3 Übergang zu relativen Werten Definition. Wir definieren Ableiten ergibt: u t = βis + γi Nγ u := S N, v := I, t := γτ. N Mit einer ähnlichen Rechnung erhalten wir = (u βi γ v) = (βn γ U 1)v := (R u 1)v. v t = (R u 1)v. Die Zahl R = βn γ wird als Basisreproduktionsrate bezeichnet. Diese lässt sich interpretieren als die Infektionsrate eines zusätzlichen Ansteckenden in einer Population mit N anfälligen Individuen (βn) multipliziert mit der erwarteten Dauer der Ansteckungsgefahr ( 1 γ ); also insgesamt als die erwartete Anzahl von Ansteckungen in einer Population mit N Anfälligen durch einen zusätzlichen Infizierten. 3.4 Der SIS-Grenzwert Satz. Ist R < 1, so stirbt die Krankheit aus, ist jedoch R > 1 so verbleibt sie in der Bevölkerung. Beweis. Es gilt stets u = 1 v also v = (R (1 v) 1)v = (R 1)v R v 2. Dabei handelt es sich um eine Bernoulli-Differentialgleichung, die wir mit Substitution lösen können. Wir substituieren also z = 1 v, dz dv = 1 v dz = dv 2 v 2 und erhalten die lineare Differentialgleichung z = (R 1)z + R. (X) Diese lässt sich explizit lösen. Dafür betrachten wir den homogenen Teil z H = (R 1)z H mit der Lösung z H (t) = Ce (R 1)t und eine Lösung z i (t) = R R 1 der inhomogenen Gleichung (X). Die allgemeine Lösung lässt sich aus diesen zusammen setzen. Es gilt z(t) = z i (t) + ĉz H (t) = R R 1 + C exp((1 R )t). Die von den Anfangswerten abhängige Konstante C spielt bei der Grenzwertbetrachtung von v(t) = 1 z(t) keine Rolle. Für R < 1 ist das Argument der Exponentialfunktion für positive t größer als Null. Somit folgt lim v(t) =, t 7

8 die Krankheit stirbt also aus. Im Fall R > 1 folgt jedoch lim v(t) = R 1 = 1 R t 1 R. Die Krankheit verbleibt also in der Population. 3.5 Beispiele Wir betrachten den Verlauf von zwei Krankheiten im SIS Modell einmal im Fall R < 1 und ein anderes Mal mit R > 1. Dabei nehmen wir an, dass zur Zeit t = im ersten Fall bereits 8% der Bevölkerung und im zweiten Fall 1% der Bevölkerung erkrankt ist. Die Abbildungen 2 und 3 zeigen den jeweiligen Krankheitsverlauf. 1.9 Verlauf der Krankheit u v.8.7 Anteil der Population t Abbildung 2: Verlauf einer Krankheit mit R =, 8 im SIS-Modell 1.9 Verlauf der Krankheit u v.8.7 Anteil der Population t Abbildung 3: Verlauf einer Krankheit mit R = 1, 6 im SIS-Modell 8

9 4 Das SIR-Modell 4.1 Annahmen 1. Wieder gehen wir von einer geschlossenen Bevölkerung aus. 2. In diesem Modell werden Infektionsträger nach ihrer Ansteckungsdauer aus dem System entfernt, das heißt, sie können nicht erneut erkranken. In der Realität ist das der Fall, wenn ein Individuum nach der Erkrankung Immunität gegen die entsprechende Krankheit erlangt, von der restlichen Population isoliert wird, oder an der Krankheit verstirbt. Die Modellannahmen sind beispielsweise bei Kinderkrankheiten wie Masern sinnvoll. Die natürliche Zahl R bezeichne im Folgenden die Menge der aus dem System Entfernten. Schematisch lässt sich der Verlauf wie folgt darstellen: 4.2 Modell S I R. Wir verwenden wieder die Infektionsrate f(s, I) = βis und die Funktion g(i) = γi, die in diesem Fall nicht unbedingt die Genesungs- sondern abhängig vom Modellfall auch die Isolations- oder die Sterberate beschreiben kann. Die Modellgleichungen lauten S τ = βis, I τ Verwenden wir die Parametrisierung = βis γi, R τ = γi. u = S N, v = I N, w = R N, t = γτ, so ergeben sich die Differentialgleichungen Die Zahl u t = R uv, (5) v t = (R u 1)v, (6) w = v. t (7) R = βn γ bezeichnet dabei wie im SIS-Modell die Basisreproduktionsrate. Da stets w = 1 (u + v) gilt, und (5), (6) von w unabhängig sind, lassen sich u und v isoliert auf dem Dreieck = {(u, v) u, v, u + v 1} in der (u, v)-ebene betrachten. Zur Analyse des Systems wird der Begriff des stationären Zustands eingeführt. 9

10 Definition. Wir betrachten das System y (t) = f(t, y). 1. Ein y s mit f(t, y s ) = für alle t heißt stationärer Zustand des Systems. 2. Eine Kurve, auf der jeder Punkt ein stationärer Zustand ist, heißt Null- Isokline. Somit lassen sich Aussagen über stationäre Zustände unserer Differentialgleichungen machen. Proposition. 1. Die Gerade v= ist Null-Isokline von (5), (6). 2. Ist R > 1, so ist R u 1 = Null-Isokline von (6). 1.9 Phasendiagramm bei R <1 u+v=1 Null Isokline von (u.,v. ) v u Abbildung 4: Phasendiagramm von (5),(6) in der (u, v)-ebene bei R < Phasendiagramm bei R >1 u+v=1 Null Isokline von v..7.6 v u Abbildung 5: Phasendiagramm von (5),(6) in der (u, v)-ebene bei R > Der krankheitsfreie Zustand Um den krankheitsfreien Fall in unserem System genauer zu untersuchen, müssen wir den Begriff der Stabilität definieren. 1

11 Exkurs: Stabilität autonomer Differentialgleichungen In einem autonomen System von gewöhnlichen Differentialgleichungen y (t) = f(y), f : R R d betrachten wir die Entwicklung eines Approximations- beziehungsweise Messfehlers an der Stelle t analog zu [4][Seite 579]. Für eine approximierte Auswertung von y an der Stelle t gelte Für die Ableitung gilt dann y (t ) = y + δ = (y + δ)(t ). (y + δ) = f(y + δ) f(y) + f y (y )δ. Definieren wir J = f y (y ), so lässt sich schreiben δ = Jδ. Wir zerlegen d δ = η i v i, wobei η i R und v i Eigenvektoren zu Eigenwerten λ i von J sind. Nun gilt für die Entwicklung der Koffizienten also i=1 η i = λ i η i, i = 1,..., d, η i (t) = c i exp(λ i t). Je nachdem, ob der Realteil der Eigenwerte positiv oder negativ ist, wird der Fehler also verstärkt oder vermindert. Wir gelangen somit zu der folgenden Definition. Definition. Sei y s ein stationärer Zustand und f y (y s ) =: A. (i) Der Zustand y s heißt stabil, wenn für alle λ spec(a) gilt, dass Re(λ). (ii) Der Zustand y s heißt asymptotisch stabil, wenn für alle λ spec(a) gilt, dass Re(λ) <. (iii) Gilt weder (i) noch (ii), so heißt y s instabil. Eine Stabilitätsanalyse des Systems (5), (6) liefert uns das folgende Ergebnis: Satz (McKendricks erste SIR-Schwelle). Im System (5),(6) ist der krankheitsfreie Zustand (u, v) = (1, ) stabil, wenn R 1 ist, andernfalls ist der Zustand instabil. Beweis. Die Matrix D(u, v ) (1,) = besitzt die Eigenwerte und R 1. ( R v R u R v R u 1) (1,) = ( R ) R 1 Interpretation : Ist R > 1 kann es zu einer Epidemie kommen. 11

12 4.4 Die Größe der Epidemie Wir bezeichnen nun mit T die Lösung des Anfangwertproblems (5), (6), (7) mit den Anfangswerten (u, v, w)(t ) = (1,, ) und wollen das Verhalten von w für t überprüfen. Satz. Die Kurve T konvergiert für t gegen (1 w 1,, w 1 ) für ein w 1 mit Beweis. Wir betrachten 1 w 1 = exp( R w 1 ). (8) w u = 1 R u. Mit Trennung der Variablen folgt für alle (u,, w) auf der Kurve T : w 1 dx = 1 R u 1 1 y dy, w = log(u) R, u = exp( R w). Zu zeigen bleibt die Konvergenz. Die Funktionen u und w sind beschränkt durch u, w 1. Aus (5) und (7) folgt weiterhin monotones Verhalten. Also konvergieren u und w gegen Grenzwerte u 1 und w 1 für t. Daraus folgt wiederum, w (t) t und somit aus (7) auch v(t) t. Insgesamt konvergiert also (u, v, w)(t) gegen (1 w 1,, w 1 ) für t Gleichung (8) 1 w exp( R w), R <1 exp( R w), R > w Abbildung 6: Illustration von (8); Ist R > 1, so gibt es eine positive Lösung. Hinsichtlich des SIR-Modells gilt also: Ist R > 1 und eine Epidemie tritt ein, so werden Nw 1 Individuen infiziert. Dabei ist w 1 die positive Lösung von (8). 12

13 1.9.8 Verlauf der Krankheit u v w.7 Anteil der Population t Abbildung 7: Verlauf der H1N1-Epidemie 1957 in England 4.5 Beispiel Bei der H1N1 Epidemie in England wurde 1957 eine Basisreproduktionsrate von R = 1, 6 festgestellt [2]. Geht man davon aus, dass in t = bereits 1% der Bevölkerung infiziert war, liefert das SIR-Modell den Krankheitsverlauf auf Abbildung McKendricks zweite SIR-Schwelle Abschließend versuchen wir den oben betrachteten Grenzwert, die positive Lösung von (8), zu approximieren. Dazu nehmen wir an, dass R > 1 gilt und R w(t) für alle t klein bleibt. Lemma. Für die positiv Lösung von (8) gilt w 1 2(R 1). R 2 Beweis. Verwenden wir die Taylorentwicklung im Punkt, also so lässt sich (8) umformulieren zu exp(r w) 1 R w + R2 w 2, 2 1 w 1 = 1 R w 1 + R2 w Dieser Ausdruck liefert nach elementarem Umformen die Behauptung. 13

14 5 Anhang Beigefügt ist der Matlab-Quelltext, mit dem sämtliche Abbildungen dieser Arbeit erzeugt wurden. 1 % Matlab Quellcode zur Erstellung der Abbildungen in der Arbeit 2 % "Mathematische Epidemie Modelle" 3 % von Niklas Kolbe 4 % 5 % Es wird die Matlab Funktion ode45 benutzt, um die entsprechenden 6 % Differentialgleichungen mit den in den Beispielen beschriebenden 7 % Parametern numerisch zu loesen. 8 9 % Plot fuer das SI Modell Beispiel 1 figure(); 11 [t,y]=ode45(@(t,y).15*y*(1 y),[ 8.5],1); 12 plot(t,y,t,1 y); 13 title('verlauf der Krankheit'); 14 xlabel('tage'); 15 ylabel('population'); 16 legend('i','s'); % Plots fuer die SIS Modell Beispiele 19 figure(); 2 r =.8; % r entspricht jeweils R 21 [t,y]=ode45(@(t,y)[ 1*(r*y(1) 1)*y(2); (r*y(1) 1)*y(2)],[... 12],[.92;.8]); 22 plot(t,y); 23 title('verlauf der Krankheit'); 24 xlabel('t'); 25 ylabel('anteil der Population'); 26 legend('u','v'); figure(); 29 r = 1.6; 3 [t,y]=ode45(@(t,y)[ 1*(r*y(1) 1)*y(2); (r*y(1) 1)*y(2)],[... 35],[.99;.1]); 31 plot(t,y); 32 title('verlauf der Krankheit'); 33 xlabel('t'); 34 ylabel('anteil der Population'); 35 legend('u','v'); % Plot fuer das SIR Modell Beispiel 38 figure(); 39 r = 1.6; 4 [t,y]=ode45(@(t,y)[ 1*r*y(1)*y(2); (r*y(1) 1)*y(2);y(2)],[... 25],[.99;.1;]); 41 plot(t,y); 42 title('verlauf der Krankheit'); 43 xlabel('t'); 44 ylabel('anteil der Population'); 45 legend('u','v','w'); % Phasendiagramme fuer das SIR Modell 48 figure(); 49 r =.6; 5 g=:.1:1; 51 plot(g,1 g,'black');hold on; 52 title('phasendiagramm bei R <1') 53 xlabel('u'); 14

15 54 ylabel('v'); 55 plot(g,,'r'); % Null Isokline 56 legend('u+v=1','null Isokline von (uˆ.,vˆ.)'); 57 for s =.1:.1:1 % Berechnung der Phasen fuer verschiedene u,v 58 [t,y]=ode45(@(t,y)[ 1*r*y(1)*y(2); (r*y(1) 1)*y(2)],[ 25],[1 s; s]); 59 plot(y(:,1),y(:,2),'blue');hold on; 6 end figure(); 63 r = 1.6; 64 g=:.1:1; 65 plot(g,1 g,'black',1/r,:.1:(1 1/r),'g',g,,'r');hold on; %... Null Isokline 66 title('phasendiagramm bei R >1') 67 xlabel('u'); 68 ylabel('v'); 69 legend('u+v=1','null Isokline von vˆ.'); 7 for s =.1:.1:1 % Berechnung der Phasen fuer verschiedene u,v 71 [t,y]=ode45(@(t,y)[ 1*r*y(1)*y(2); (r*y(1) 1)*y(2)],[ 25],[1 s; s]); 72 plot(y(:,1),y(:,2),'blue');hold on; 73 end % Darstellung der Funktionen aus Gleichung (8) 76 figure() 77 g=:.1:1; 78 plot(g,1 g,'r');hold on; 79 plot(g,exp( g.*.8),'g');hold on; 8 plot(g,exp( g.*2.6),'b');hold on; 81 xlabel('w'); 82 title('gleichung (8)'); 83 legend('1 w','exp( R w), R <1','exp( R w), R >1'); 15

16 Literatur [1] Britton, N. F. Essential Mathematical Biology. Springer, 24. [2] Haas, W. Influenza. Urban & Fischer Verlag München, 29. [3] Kermack, W. O., and McKendrick, A. G. A contribution to the mathematical theory of epidemics. Proceedings of The Royal Society of London. Series A, Containing Papers of A Mathematical and Physical Character ( ) 115 (1927), [4] Martin Hanke-Bourgeous. Grundlagen der Numerischen Mathematik und des Wissenschaftlichen Rechnens, vol. 3. VIEWEG + TEUBNER, 29. [5] Murray, J. Mathematical Biology I, An Introduction. Springer,