Die Entwicklung eines Arzneimittels

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Gisela Biermann
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1 Die Entwicklung eines Arzneimittels Georg Roessling, PhD Sr VP PDA Europe BioTOP, Berlin, 30. März, 2006 About PDA PDA is a not-for-profit global scientific association Individual member-based organization Over 10,000 individual members representing: Health Authorities Academia Pharmaceutical/Biopharmaceutical Industry: Manufacturing Development Quality Assurance Quality Control Regulatory Affairs Industry Enablers SM Connecting People, Science and Regulation

2 PDA Mission To develop scientifically sound, practical technical information and resources to advance science and regulation for the pharmaceutical and biopharmaceutical industry through the expertise of our global membership SM Connecting People, Science and Regulation PDA Activities Programs and Meetings Training and education Publication: Scientific Journals, Technical Reports, Guideline comments SM Connecting People, Science and Regulation

3 PDA Programs and Meetings in 2006 Focused Scientific Meetings in US, Europe and Asia Visual Inspection Aseptic Processing Pre-filled Syringes Microbiology Many others, to include PDA/USP India Regulatory-Neutral forums for exchange of views and information Joint US PDA/FDA in Washington, DC PDA/EMEA in London Asia-Pacific Congress (Tokyo) Other focused meetings with Regulators Q7A Training, Viral Safety, etc SM Connecting People, Science and Regulation European events. Disposable Technology, Basel, May 18 Process understanding The Future of Valid., Barcelona, May Moist Heat (TR1), Status, UK (June 8), Italy June 27) Aseptic Processing, Prague June Vis. Inspection conf. and training, Berlin, Sept Cold Chain Management, Berlin Oct 5-6 PDA/EMEA, Joint Conf. London, Oct Quality Systems-cont. Improvement ; Milan, Nov.7-8 Process Validation of Biologicals, Berlin, Dec. 4-5 SM Connecting People, Science and Regulation

4 Arzneimittelentwicklung Vorbemerkungen Entwicklungsphasen CMC Anforderungen Phase 1 Allgemeine Vorbemerkungen Arzneimittelentwicklung * ist teuer 0,8-1,2 Mrd US$ dauert lange 8 12 Jahre ist risikoreich nur 1 von Kandidaten erreicht den Markt, fünf erreichen Phase 1 1,5 erreichen Phase 3 1 wird zugelassen

5 Allgemeine Vorbemerkungen Ist behördenreguliert, d.h. Aspekte zu: Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität unterliegen Regelwerken. Regelwerke umfassen alle Aspekte der Arzneimittelentwicklung: Vom Managementkonzept bis zur Dokumentation. Besondere Bedeutung: GxPs GLP: Vorklinik GMP, GCP: Klinische Entwicklung Allgemeine Vorbemerkungen GMP Zentraler Gedanke: Alle Aspekte der Herstellung and Anwendung des Arzneimittels sind unter Kontrolle, keine Überraschungen. Alles hat einen definierten Status, der nachvollziehbar dokumentiert ist.

6 Allgemeine Vorbemerkungen Behördenanforderungen in Triade nur z.t. harmonisiert, d.h. Anpassung für EU, USA, Japan erforderlich ICH ( International Conference on Harmonisation): Regulators und Industrie aus Triade Ländern versuchen allgemein gültige Standards für Safety, Qualität und Wirksamkeit festzulegen (seit 1990) Arzneimittel-Weltmarktumsatz: 600 Mrd.US$, 15%Biologicals - Deutschland: ca. 3,8% ( Quelle: VFA) Prozess der Arzneimittelentwicklung Forschung (2 Jahre) Vorklinik (3-5 Jahre) Klinische Prüfungen (4-8 Jahre) Einreichung und Zulassung (1-4 Jahre) Post Approval Phase

7 Entwicklungsphasen Forschung: - Targetidentifizierung - Targetvalidierung - Targetoptimierung - Entwicklungskandidatenauswahl CMC ( Chemie, Pharmazie, Analytik) Chemie: Wirkstoffsynthese, Verunreinigungsprofil ( ICH Q 7A Guide) Pharmazie: Präformulierung Physicochem. Charakterisierung, Stabilitätsbewertung, Prüfpräparate für Tierversuche (GLP) Analytik: Methoden (Identität, Quantifizierung) für Wirkstoff und Verunreinigungen

8 Vorklinische Entwicklung Pharmacology/Safety/Pharmacodynamic Toxicology ICH M3(M): Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals ICH S7A : Safety Pharmacology Studies CMC zu Phase 1 Pharmazie: Prüfpräparat für Phase 1 (GMP), Formulierungsentwicklung,1. Stabilitätsbewertung ( 3-6 Monatsdaten) Analytik: Methoden zur Produktcharakterisierung, Stabilitätsuntersuchungen

9 Klinische Phase 1 Ziel: - Verträglichkeit, - Pharmakokinetik des Wirkstoffes im Menschen. Probandenzahl: Dauer der Studie: 1 Jahr CMC zu Phase 2 Pharmazie: - Formulierungsentwicklung, Art und Menge an Wirk- und Hilfsstoffen festlegen. Rationale angeben. - Stabilitätsbewertung( Mind. 6 Monate) - Prüfpräparate, Dosisvarianten Analytik: - Mehr Methoden, höherer Grad an Validierung, Stabilitätsind.- Methoden, Stabilitätsaussagen.

10 Klinische Phase 2 Ziele: - Wirksamkeit im Patienten (Vergleich mit Placebo) - Dosisermittlung, therapeutische Breite * Patientenzahl: , an mehreren Kliniken Dauer: 1-3 Jahre, abhängig von Indikation CMC zu Phase 3 Pharmazie: Formulierungsfestlegung, - Prozessentwicklung, - Behältnis/ Verpackungsauswahl - Prüfpräparate Analytik: - Validierte Methoden, Spezifikationen Wirkstoff und Produkt, weitgehende Stabilitätsaussagen Chemie: - Festlegung der Synthese

11 Klinische Phase 3 Ziele: - Nachweis der Wirksamkeit - Erkennen von selteneren Nebenwirkungen - Nutzen-Risiko Bewertung - Einsatz wie in Marktpraxis Patienten: bis 3000, multizentrische Studie Dauer: 1-4 Jahre Einreichung und Zulassung Dokumente zu - Qualität ( Chemie, Pharmazie, Analytik) - Unbedenklichkeit ( Tox, Klinik) - Wirksamkeit (Klinik) - Umfang: 200 Aktenordner (1 CD) - Behörden: EMEA, FDA, MHW - Dauer bis Zulassung: 1-4 Jahre

12 Markteinführung/Phase 4 Pharmacovigilance Fortgesetzte Beobachtung und Bewertung von Wirksamkeit und Nebenwirkungen (PSURs) Grund: Grosse, polymorbide Population kann in klinische Prüfungen nicht erfasst werden Erkannte Risiken führen zur Rücknahme: z.b. LipoBay, Tysabri, CMC Voraussetzungen für Phase 1 Grundlagen: EU Annex 13 Manufacture of investigational medicinal products (Juli 2003/ Oktober 2005) FDA INDs- Approaches to complying with cgmp during phase 1 ( Januar 2006)

13 Inhalt dieser Guidelines Gilt für drug and biological products Legt u.a. fest: Qualitäts Management Personal Umfeld, Geräte Documentation - Specificationen für Wirkstoff, Produkt, Verpackung - Herstellvorschrift ( as comprehensive as possible given the current state of knowledge) Inhalt Guidelines Zu Dokumentation: - Product Specification File ( muss fortlaufend an Entwicklungsfortschritt angepasst werden) - Herstellvorschrift - Verpackungsinstruktionen - Batch records Herstellung (Kritische Parameter ermitteln, kein validierter Prozess) Umfasst alle Schritte von Einwaage bis labelling Quality Control, retain samples Produktfreigabe durch QP

14 Inhalt Guidelines Transport Complaints Recalls und Returns Vernichtung nicht verwendeter Präparate Zentrale Botschaft Aufwand kann an den Entwicklungsfortschritt angepasst werden! Sowenig GMP wie möglich, aber soviel wie nötig Wichtig: Nachvollziehbare Dokumentation!! Wie und warum wurde etwas gemacht, was sind die genauen Randbedingungen gewesen! Keine Orientierung an Anforderungen für Marktprodukte

15 Websites für Guidelines FDA: Guidance for Industry INDs - approaches to complying with cgmp during Phase EMEA Guidance: ICH ( International Conference on Harmonisation) (CTD) Kontakt Georg Roessling [email protected] Tel.: Web:

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